Дозировка
Препарат осельтамивир принимается внутрь, независимо от приема пищи или во время еды. Лечение Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 суток с момента развития симптомов заболевания. Взрослые и подростки в возрасте > 12 лет Рекомендуемая суточная доза составляет 150 мг. Препарат назначают в дозе 75 мг (одна капсула 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 2 раза в сутки внутрь в течение 5 дней. Дети с массой тела более 40 кг ил и в возрасте > 8 лет Дети, которые умеют проглатывать капсулы, также могут получать лечение, принимая по 75 мг (одна капсула 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 2 раза в сутки в течение 5 дней. Дети в возрасте > 3 лет Рекомендованный режим дозирования осельтамивира капсулы 30 и 45 мг (см. инструкцию) Профилактика Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 суток после контакта с больными. Взрослые и подростки в возрасте >12 лет По 75 мг (одна капсула 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 1 раз в сутки внутрь в течение не менее 10 дней после контакта с больным. Во время сезонной эпидемии гриппа - по 75 мг 1 раз в сутки в течение 6 недель. Профилактическое действие продолжается столько, сколько длится прием препарата. Дети с массой тела более 40 кг или в возрасте > 8 лет Дети, которые могут проглатывать капсулы, также могут получать профилактическую терапию, принимая по 75 мг (одна капсула 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 1 раз в сутки в течение 10 дней. Дети в возрасте > 3 лет Рекомендованный режим дозирования осельтамивира капсулы 30 и 45 мг.(см. инструкцию) Дозирование в особых случаях Пациенты с нарушением функции почек: Лечение Больным с клиренсом креатинина более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У больных с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу осельтамивира следует уменьшить до 30 мг два раза в сутки в течение 5 дней. У больных с клиренсом креатинина от 10 до 30 мл/мин дозу осельтамивира следует уменьшить до 30 мг один раз в сутки в течение 5 дней. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, осельтамивир в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа, если симптомы гриппа появились в течение 48 ч между сеансами диализа. Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне осельтамивир следует принимать по 30 мг после каждого сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, осельтамивир следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 5 дней. Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (с клиренсом креатинина <10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют. Профилактика Больным с клиренсом креатинина более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У больных с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу осельтамивира следует уменьшить до 30 мг один раз в сутки. У больных с клиренсом креатинина от 10 до 30 мл/мин рекомендуется уменьшить дозу осельтамивира до 30 мг через день. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, осельтамивир в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа. Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне осельтамивир следует принимать по 30 мг после каждого последующего нечетного сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, осельтамивир следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 7 дней. Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют. Пациенты с нарушением функции печени Коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Безопасность и фармакокинетика осельтамивира у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась. Больные пожилого и старческого возраста Коррекции дозы для профилактики или лечения гриппа не требуется. Больные с ослабленным иммунитетом (после трансплантации) Для сезонной профилактики гриппа у больных с ослабленным иммунитетом в возрасте >3 лет - в течение 12 недель, коррекции дозы не требуется.
Передозировка
В большинстве случаев передозировка в ходе клинических исследований и при постмаркетинговом применении осельтамивира не сопровождалась какими-либо нежелательными явлениями. В остальных случаях симптомы передозировки соответствовали нежелательным явлениям, представленным в разделе «Побочное действие».
Лекарственная форма
твердые желатиновые капсулы № «2», корпус голубого цвета, крышечка голубого цвета.
Содержимое капсул - белый или белый с желтоватым оттенком порошок
Состав
Действующее вещество:
Осельтамивира фосфата: 59,10 мг, что соответствует содержанию Осельтамивира:45,00 мг
Вспомогательные вещества:
Кремния диоксид коллоидный (аэросил) -9,00 мг; коповидон -5,40 мг; крахмал прежелатинизированный -98,40 мг; кроскармеллоза натрия -2,760 мг; натрия стеарилфумарат -1,380 мг; тальк -3,960 мг.:
корпус капсулы: вода очищенная - 14-15 мг, натрия лаурилсульфат - 0,08 мг, титана диоксид - 0,97524 мг, краситель бриллиантовый голубой - 0,2626 мг, желатин - до 100 мг; крышечка капсулы: вода очищенная - 14-15 мг, натрия лаурилсульфат - 0,08 мг, титана диоксид - 0,97524 мг, краситель бриллиантовый голубой - 0,2626 мг, желатин - до 100 мг.
Фармакологическое действие
Противовирусный препарат, осельтамивира фосфат является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат, ОК) - эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В - фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновение в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме. Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Исследования клинических изолятов вируса гриппа показали, что концентрация ОК, необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50 % (IC50), составляет 0,1-1,3 нМ для вируса гриппа А и 2,6 нМ для вируса гриппа В. Согласно данным опубликованных исследований медиана значение IC50 для вируса гриппа В несколько выше и составляет 8,5 нМ.
Резистентность
Клинические исследования
Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или резистентностью к препарату изучался в клинических исследованиях. У всех пациентов-носителей ОК-резистентного вируса носительство имело временный характер, не влияло на элиминацию вируса и не вызывало ухудшения клинического состояния.
При приеме осельтамивира с целью постконтактной профилактики (7 дней), профилактики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) у лиц с нормальной функцией иммунной системы случаев резистентности к препарату не отмечено. В 12-недельном исследовании по сезонной профилактике у лиц с ослабленным иммунитетом случаев возникновения резистентности также не наблюдалось.
Данные отдельных клинических случаев и наблюдательных исследований У пациентов, не получавших осельтамивир, обнаружены возникающие в природных условиях мутации вирусов гриппа А и В, которые обладали сниженной чувствительностью к осельтамивиру. В 2008 году мутация по типу замены H275Y, приводящая к резистентности, была обнаружена более чем у 99 % штаммов вируса 2008 H1N1, циркулирующих в Европе. Вирус гриппа 2009 H1N1 («свиной грипп») в большинстве случаев был чувствителен к осельтамивиру. Устойчивые к осельтамивиру штаммы обнаружены у лиц с нормальной функцией иммунной системы и лиц с ослабленным иммунитетом,\0009принимавших\0009осельтамивир. Степень снижения чувствительности к осельтамивиру и частота встречаемости подобных вирусов может отличаться в зависимости от сезона и региона. Устойчивость к осельтамивиру обнаружена у пациентов с пандемическим гриппом H1N1, получавших препарат как для лечения, так и для профилактики.
Частота встречаемости резистентности может быть выше у более молодых пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа и вирусы гриппа от пациентов, получавших терапию осельтамивиром, несут мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации, приводящие к устойчивости, часто являются специфическими для подтипа нейраминидазы.
При принятии решения о применении осельтамивира следует учитывать сезонную чувствительность вируса гриппа к препарату (последнюю информацию можно найти на сайте ВОЗ).
Доклинические данные
Доклинические данные, полученные на основании стандартных исследований по изучению фармакологической безопасности, генотоксичности и хронической токсичности, не выявили особой опасности для человека.
Канцерогенность: результаты 3 исследований по выявлению канцерогенного потенциала (2-летних исследований на крысах и мышах для осельтамивира и одного 6-месячного исследования на трансгенных мышах Tg:AC для активного метаболита) были отрицательными.
Мутагенность: стандартные генотоксические тесты для осельтамивира и активного метаболита были отрицательными.
Влияние на фертильность: осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сут не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс.
Тератогенность: в исследованиях по изучению тератогенности осельтамивира в дозе до 1500 мг/кг/сут (на крысах) и до 500 мг/кг/сут (на кроликах) влияния на эмбриональное развитие не обнаружено. В исследованиях по изучению антенатального и постнатального периодов развития у крыс при введении осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сут наблюдалось увеличение периода родов: предел безопасности между экспозицией для человека и максимальной не оказывающей эффекта дозой у крыс (500 мг/кг/сут) для осельтамивира выше в 480 раз, а для его активного метаболита - в 44 раза. Экспозиция у плода составляла 15-20 % от таковой у матери.
Прочее: осельтамивир и активный метаболит проникают в молоко лактирующих крыс. Согласно ограниченным данным осельтамивир и его активный метаболит проникают в грудное молоко человека. По результатам экстраполяции данных, полученных в исследованиях у животных, их количество в грудном молоке может составлять 0,01 мг/сут и 0,3 мг/сут, соответственно.
Примерно у 50 % протестированных морских свинок при введении максимальных доз активной субстанции осельтамивира наблюдалась сенсибилизация кожи в виде эритемы. Также выявлено обратимое раздражение глаз у кроликов.
В то время как очень высокие пероральные однократные дозы (657 мг/кг и выше) осельтамивира фосфата не оказывали влияния на взрослых крыс, данные дозы оказывали токсическое действие на незрелых 7-дневных детенышей крыс, в т.ч. приводили к гибели животных. Нежелательных эффектов не наблюдалось при хроническом введении в дозе 500 мг/кг/сут с 7 по 21 день постнатального периода.
Фармакокинетика
Абсорбция
Осельтамивира фосфат легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и в высокой степени превращается в активный метаболит под действием печеночных и кишечных эстераз. Концентрация активного метаболита в плазме определяется в пределах 30 мин, время достижения максимальной концентрации 2-3 ч, и более чем в 20 раз превышают концентрацию пролекарства. Не менее 75 % принятой внутрь дозы попадает в системный кроваток в виде активного метаболита, менее 5 % - в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.
Распределение
Объем распределения (Vss) активного метаболита - 23 л.
По данным исследований, проведенных на животных, после приема внутрь осельтамивира фосфата его активный метаболит обнаруживался во всех основных очагах инфекции (легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочки полости носа, среднем ухе и трахее) в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект.
Связь активного метаболита с белками плазмы - 3 %. Связь пролекарства с белками плазмы 42 %, что недостаточно, чтобы служить причиной существенных лекарственных взаимодействий.
Метаболизм
Осельтамивира фосфат в высокой степени превращается в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени. Ни осельтамивира фосфат, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.
Выведение
Выводится (>90 %) в виде активного метаболита преимущественно почками. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится почками (>99 %) путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. Через кишечник выводится менее 20 % приятного препарата. Период полувыведения активного метаболита 6-10 ч. Фармакокинетика в особых группах пациентов Больные с поражением почек
При применение осельтамивира (100 мг два раза в сутки в течение 5 дней) у больных с различной степенью поражения почек площадь под кривой «концентрация активного метаболита в плазме - время» (AUC осельтамивира карбоксилата) обратно пропорциональна снижению функции почек.
Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина <10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.
Больные с поражением печени
Полученные in vitro и в исследованиях на животных данные об отсутствии значительного повышения AUC осельтамивира фосфата при нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести были подтверждены и в клинических исследованиях. Безопасность и фармакокинетика осельтамивира фосфата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.
Больные пожилого и старческого возраста
У больных пожилого и старческого возраста (65-78 лет) экспозиция метаболита в равновесном состоянии на 25-35 % выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз осельтамивира. Период полувыведения препарата у больных пожилого и старческого возраста существенно не отличался от такового у более молодых пациентов. С учетом данных по экспозиции препарата и его переносимости больными пожилого и старческого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется.
Дети
У детей младшего возраста выведение пролекарства и активного метаболита происходит быстрее, чем у взрослых, что приводит к более низким AUC по отношение к конкретной дозе. Прием препарата в дозе 2 мг/кг обеспечивает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.
Побочные действия
В исследованиях по лечению гриппа у взрослых/пациентов подросткового возраста самыми частыми нежелательными реакциями (HP) были тошнота, рвота и головная боль. Большинство HP возникали в первый или второй день лечения и проходили самостоятельно в течение 1-2 дней. В исследованиях по профилактике гриппа у взрослых и подростков самыми частыми HP были тошнота, рвота, головная боль и боль. У детей наиболее часто встречалась рвота. Описанные HP в большинстве случаев не требовали отмены препарата.
Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков
В таблице 1 представлены HP, возникавшие наиболее часто (>1 %) при приеме рекомендованной дозы осельтамивира в исследованиях по профилактике и лечению гриппа у взрослых и подростков (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз в сутки до 6 недель для профилактики), и частота которых как минимум на 1 % выше по сравнению с плацебо. В исследования по лечению гриппа вошли взрослые/подростки без сопутствующей патологии и больные группы риска, т.е. пациенты с высоким риском развития осложнений гриппа (пациенты пожилого и старческого возраста, пациенты с хроническими заболеваниями сердца или органов дыхания). В целом профиль безопасности у пациентов группы риска соответствовал таковому у взрослых/пациентов подросткового возраста без сопутствующей патологии.
В исследованиях по профилактике гриппа профиль безопасности у пациентов, получавших рекомендованную дозу препарата (75 мг 1 раз в сутки до 6 недель), не отличался от такового в исследованиях по лечению гриппа, несмотря на более длительный прием препарата. (см. инструкцию)
Далее представлены нежелательные явления, которые возникали с частотой >1 % у взрослых и подростков, получавших осельтамивир в качестве терапии и профилактики гриппозной инфекции. Данные нежелательные явления либо более часто наблюдались у пациентов, получавших плацебо, либо различия в частоте между группами осельтамивира и плацебо составили менее 1 %.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (осельтамивир против плацебо): лечение - диарея (6 % против 7 %), боль в животе (включая боль в верхней части живота, 2 % против 3 %);
профилактика - диарея (3 % против 4 %), боль в верхней части живота (2 % против 2 %), диспепсия (1 % против 1 %).
Инфекции и инвазии (осельтамивир против плацебо):
лечение - бронхит (3 % против 4 %), синусит (1 % против 1 %), простой герпес (1 % против 1 %);
профилактика - назофарингит (4 % против 4 %), инфекции верхних дыхательных путей (3 % против 3 %), гриппозная инфекция (2 % против 3 %).
Общие расстройства (осельтамивир против плацебо): лечение - головокружение (включая вертиго, 2 % против 3 %);
профилактика - усталость (7 % против 7 %), пирексия (2 % против 2 %), гриппоподобное заболевание (1 % против 2 %), головокружение (1 % против 1 %), боль в конечности (1 % против 1 %).
Нарушения со стороны нервной системы (осельтамивир против плацебо): лечение - бессонница (1 % против 1 %); профилактика - бессонница (1 % против 1 %).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (осельтамивир против плацебо):
лечение - кашель (2 % против 2 %), заложенность носа (1 % против 1 %);
профилактика - заложенность носа (7 % против 7 %), ангина (5 % против 5 %), кашель (5 % против 6 %), ринорея (1 % против 1 %).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани (осельтамивир против плацебо):
профилактика - боль в спине (2 % против 3 %), артралгия (1 % против 2 %), миалгия (1 % против 1 %).
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы (осельтамивир против плацебо):
профилактика - дисменорея (3 % против 3 %).
Лечение и профилактика гриппозной инфекции лиц пожилого и старческого возраста
Профиль безопасности у 942 пациентов пожилого и старческого возраста, получавших осельтамивир или плацебо, клинически не отличался от такового у лиц более молодого возраста (до 65 лет).
Профилактика гриппозной инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом
В 12-недельном исследовании по профилактике гриппа с участием 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (включая 18 детей в возрасте от 1 до 12 лет), у пациентов, принимавших осельтамивир (п = 238), профиль безопасности соответствовал описанному ранее в исследованиях по профилактике гриппа.
Лечение и профилактика гриппозной инфекции у детей без сопутствующих заболеваний в возрасте 1-12 лет и пациентов с бронхиальной астмой
В исследованиях по лечению естественной гриппозной инфекции у детей в возрасте от 1 года до 12 лет HP при применении осельтамивира (п = 858), отмеченной с частотой >1 % и как минимум на 1% чаще по сравнению с плацебо (п = 622), была рвота. У детей, получавших рекомендованную дозу препарата 1 раз в сутки в качестве постконтактной профилактики в домашних условиях, наиболее часто встречалась рвота (8 % в группе осельтамивира против 2 % в группе, не получавшей профилактическое лечение). Осельтамивир хорошо переносился, зарегистрированные нежелательные явления соответствовали описанным ранее при проведении лечения гриппа у детей. Далее представлены нежелательные явления, отмеченные у детей с частотой >1 % в исследованиях по лечению гриппа (п = 858) или с частотой >5 % в исследованиях по профилактике гриппа (п = 148). Данные нежелательные явления более часто наблюдались в группе плацебо/отсутствие профилактики, различия между группами осельтамивира и плацебо/отсутствие профилактики составили менее 1 % (см.инструкцию)
Постмаркетинговое наблюдение
Далее представлены нежелательные явления при применении осельтамивира, которые наблюдались в период постмаркетингового наблюдения. Частота данных нежелательных явлений и/или причинно-следственная связь с применением препарата не может быть установлена, так как не известен истинный размер популяции в виду добровольного характера сообщений.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: реакции гиперчувствительности -дерматит, кожная сыпь, экзема, крапивница, мультиформная экссудативная эритема,
синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, аллергия, анафилактические и анафилактоидные реакции, отек Квинке. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, увеличение активности «печеночных» ферментов у пациентов с гриппоподобными симптомами, получавших осельтамивир; фульминантный гепатит (в том числе с фатальным исходом), печеночная недостаточность, желтуха.
Нарушения со стороны нервно-психической сферы
Гриппозная инфекция может ассоциироваться с различными неврологическими симптомами и изменениями поведения, включая такие симптомы, как галлюцинации, бред и анормальное поведение. В некоторых случаях они могут привести к смертельному исходу. Такие явления могут возникать как на фоне развития энцефалопатии или энцефалита, так и без проявления данных заболеваний.
У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших осельтамивир с целью лечения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирий (включая такие симптомы, как нарушение сознания, дезориентация во времени и пространстве, анормальное поведение, бред, галлюцинации, возбуждение, тревога, ночные кошмары). Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни действиями. Роль осельтамивира в развитии этих явлений неизвестна. Подобные психоневрологические нарушения так же отмечены у пациентов с гриппом, не получавших осельтамивир.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные кровотечения после приема осельтамивира (в частности, нельзя исключить связь между явлениями геморрагического колита и приемом осельтамивира, поскольку указанные явления исчезали как после выздоровления пациента от гриппа, так и после отмены препарата).
Нарушения со стороны органа зрения: нарушение зрения.
Нарушения со стороны сердца: аритмия.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Нарушения психики
У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших осельтамивир с целью лечения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирий-подобные
психоневрологические нарушения. Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни действиями. Роль осельтамивира в развитии этих явлений неизвестна. Подобные психоневрологические нарушения так же отмечены у пациентов с гриппом, не получавших осельтамивир. Риск развития психоневрологических нарушений у пациентов, получающих осельтамивир, не превышает таковой у пациентов с гриппом, не получающих противовирусные препараты.
Рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием и поведением пациентов, особенно детей и подростков, с целью выявления признаков анормального поведения и оценки риска продолжения приема препарата при развитии данных явлений.
Данных по эффективности осельтамивира при любых заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа А и В, нет.
Осельтамивир не является заменой вакцинации.
Профилактический прием препарата возможен по эпидемиологическим показаниям. Рекомендации по коррекции дозы у больных с поражением почек представлены в подразделе «Дозирование в особых случаях» (также см. «Фармакокинетика в особых группах пациентов»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились. Исходя из профиля безопасности, влияние осельтамивира на данные виды деятельности маловероятно.
Показания
Лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 3 лет.
Профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в больших коллективах, у ослабленных больных).
Профилактика гриппа у детей старше 3 лет.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к осельтамивира фосфату или любому компоненту препарата, терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина <10 мл/мин), тяжелая печеночная недостаточность, детский возраст до 3 лет.
С осторожностью
Беременность, период грудного вскармливания.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Однако результаты постмаркетинговых и наблюдательных исследований продемонстрировали пользу предлагаемого стандартного режима дозирования для данной популяции пациентов. Результаты фармакокинетического анализа показали более низкую экспозицию активного метаболита (приблизительно на 30 % в течение всех триместров беременности) у беременных женщин по сравнению с не беременными. Тем не менее, значение расчетной экспозиции остается выше ингибирующих концентраций (значение IC95) и терапевтических значений для многих штаммов вируса гриппа. Изменение режима дозирования у беременных женщин при проведении терапии или профилактики не рекомендуется. Не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния препарата на беременность, эмбрио-фетальное или постнатальное развитие (см. «Доклинические данные»). При назначении осельтамивира беременным женщинам следует учитывать как данные по безопасности, так и течение беременности и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа.
Во время доклинических исследований осельтамивир и активный метаболит проникали в молоко лактирующих крыс. Данные по экскреции осельтамивира с грудным молоком у человека и применению осельтамивира кормящими женщинами ограничены. Осельтамивир и его активный метаболит в небольших количествах проникают в грудное молоко (см. «Доклинические данные»), создавая субтерапевтические концентрации в крови грудного ребенка. При назначении осельтамивира кормящим женщинам следует также учитывать сопутствующее заболевание и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа.
При беременности и в период грудного вскармливания осельтамивир применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.
Лекарственное взаимодействие
Клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны по данным фармакологических и фармакокинетических исследований. Осельтамивира фосфат в
высокой степени превращается в активный метаболит под действием эстераз, в основном расположенных в печени. Лекарственные взаимодействия, обусловленные конкуренцией за связывание с активными центрами эстераз, в литературных источниках широко не представлены. Низкая степень связывания осельтамивира и активного метаболита с белками плазмы не дают оснований предполагать наличие взаимодействий, связанных с вытеснением лекарственных средств из связи с белками.
Исследования in vitro показывают, что ни осельтамивира фосфат, ни его активный метаболит не являются предпочтительным субстратом для полифункциональных оксидаз системы цитохрома Р450 или для глюкуронилтрансфераз. Оснований для взаимодействия с пероральными контрацептивами нет.
Циметидин, неспецифический ингибитор изофермента системы цитохрома Р450 и конкурирующий в процессе канальцевой секреции с препаратами щелочного типа и катионами, не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита.
Маловероятны клинически значимые межлекарственные взаимодействия, связанные с конкуренцией за канальцевую секрецию, принимая во внимание резерв безопасности для большинства подобных препаратов, пути выведения активного метаболита осельтамивира (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция), а также выводящую способность каждого из путей.
Пробенецид приводит к увеличению AUC активного метаболита осельтамивира примерно в 2 раза (за счет снижения активной канальцевой секреции в почках). Однако коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом не требуется, учитывая резерв безопасности активного метаболита.
Одновременный прием с амоксициллином не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его компонентов, демонстрируя слабую конкуренцию за выведение путем анионной канальцевой секреции.
Одновременный прием с парацетамолом не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита или парацетамола.
Фармакокинетических взаимодействий между осельтамивиром, его основным метаболитом не обнаружено при одновременном приеме с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином или антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат), варфарином, римантадином или амантадином. При использовании осальтемивира с часто применяемыми препаратами, такими как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл, каптоприл), тиазидные диуретики (бендрофлуметиазид), антибиотики (пенициллин, цефалоспорины, азитромицин, эритромицин и доксициклин), блокаторы Нг-гистаминовых рецепторов (ранитидин, циметидин), бета-адреноблокаторы (пропранолол), ксантины (теофиллин), симпатомиметики (псевдоэфедрин), опиаты\0009(кодеин),\0009глюкокортикостероиды,
ингаляционные бронхолитики и ненаркотические анальгетики (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и парацетамол), изменений характера или частоты нежелательных явлений не наблюдалось.
Применять осельтамивир в комбинации с препаратами, имеющими узкую широту терапевтического действия (например, хлорпропамид, метотрексат, бутадион), необходимо с осторожностью.
(4698)
Дозування
Препарат осельтамівір приймається внутрішньо, незалежно від прийому їжі або під час їди. Лікування Прийом препарату необхідно починати не пізніше 2 діб з моменту розвитку симптомів захворювання. Дорослі і підлітки у віці > 12 років Рекомендована добова доза становить 150 мг. Препарат призначають у дозі 75 мг (одна капсула 75 мг або одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 2 рази на добу перорально протягом 5 днів. Діти з масою тіла більше 40 кг мул і у віці > 8 років Діти, які вміють ковтати капсули, також можуть отримувати лече��ие, приймаючи по 75 мг (одна капсула 75 мг або одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 2 рази на добу протягом 5 днів. Діти у віці > 3 років Рекомендований режим дозування осельтамівіру капсул 30 та 45 мг (див. інструкцію) Профілактика Прийом препарату необхідно починати не пізніше 2 діб після контакту з хворими. Дорослі і підлітки у віці >12 років По 75 мг (одна капсула 75 мг або одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 1 раз на добу перорально протягом не менше 10 днів після контакту з хворим. Під час сезонної епідемії грипу - по 75 мг 1 раз на сутк�� протягом 6 тижнів. Профілактична дія триває стільки, скільки триває прийом препарату. Діти з масою тіла більше 40 кг або віком > 8 років Діти, які можуть ковтати капсули, також можуть отримувати профілактичну терапію, приймаючи по 75 мг (одна капсула 75 мг або одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг) 1 раз на добу протягом 10 днів. Діти у віці > 3 років Рекомендований режим дозування осельтамівіру капсули 30 і 45 мг.(див. інструкцію) Дозування в особливих випадках Пацієнти з порушенням функції нирок: Лікування Хворим з кліренсом креатиніну понад 60 мл/хв коригування дози не потрібно. У хворих з кліренсом креатиніну від 30 до 60 мл/хв дозу осельтамівіру слід зменшити до 30 мг два рази на добу протягом 5 днів. У хворих з кліренсом креатиніну від 10 до 30 мл/хв дозу осельтамівіру слід зменшити до 30 мг один раз на добу протягом 5 днів. Пацієнтам, які знаходяться на постійному гемодіалізі, осельтамівір у початковій дозі 30 мг можна прийняти до початку діалізу, якщо симптоми грипу з'явилися протягом 48 год між сеансами діалізу. Для підтримки плазмової кінцінтрации на терапевтичному рівні осельтамівір слід приймати по 30 мг після кожного сеансу діалізу. Пацієнтам, які перебувають на перитонеальному діалізі, осельтамівір слід приймати у початковій дозі 30 мг до початку проведення діалізу, потім по 30 мг кожні 5 днів. Фармакокінетика осельтамівіру у пацієнтів з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності (з кліренсом креатиніну <10 мл/хв), не перебувають на діалізі, не вивчалася. У зв'язку з цим рекомендації щодо дозування у цієї групи пацієнтів відсутні. Профілактикатика Хворим з кліренсом креатиніну понад 60 мл/хв коригування дози не потрібно. У хворих з кліренсом креатиніну від 30 до 60 мл/хв дозу осельтамівіру слід зменшити до 30 мг один раз на добу. У хворих з кліренсом креатиніну від 10 до 30 мл/хв рекомендовано зменшити дозу до осельтамівіру 30 мг через день. Пацієнтам, які знаходяться на постійному гемодіалізі, осельтамівір у початковій дозі 30 мг можна прийняти до початку діалізу. Для підтримки плазмової концентрації на терапевтичному рівні осельтамівір слід приймати по 30 мг після кож��го подальшого непарного сеансу діалізу. Пацієнтам, які перебувають на перитонеальному діалізі, осельтамівір слід приймати у початковій дозі 30 мг до початку проведення діалізу, потім по 30 мг кожні 7 днів. Фармакокінетика осельтамівіру у пацієнтів з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності (з кліренсом креатиніну менше 10 мл/хв), не перебувають на діалізі, не вивчалася. У зв'язку з цим рекомендації щодо дозування у цієї групи пацієнтів відсутні. Пацієнти з порушенням функції печінки корекція дози при лікуванні і профілактиці грипу у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого і середнього ступеня тяжкості не потрібна. Безпека і фармакокінетика осельтамівіру у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки не вивчалась. Хворі літнього і старечого віку Корекції дози для профілактики чи лікування грипу не потрібно. Хворі з ослабленим імунітетом (після трансплантації) Для сезонної профілактики грипу у хворих з ослабленим імунітетом у віці >3 років - протягом 12 тижнів, корекції дози не потрібно.Передозування
В ��ольшинстве випадків передозування у ході клінічних досліджень і при постмаркетинговому застосуванні осельтамівіру не супроводжувалася якимись небажаними явищами. В інших випадках симптоми передозування відповідали небажаних явищ, представлених у розділі «Побічна дія».
Лікарська форма
тверді желатинові капсули № «2», корпус блакитного кольору, кришечка-блакитного кольору.
Вміст капсул - білий або білий з жовтуватим відтінком порошокСклад
Діюча речовина:
Осельтамиви��а фосфату: 59,10 мг, що відповідає вмісту Осельтамівіру:45,00 мг
Допоміжні речовини:
Кремнію діоксид колоїдний (аеросил) -9,00 мг; коповідон -5,40 мг; крохмаль прежелатинізований -98,40 мг; кроскармелоза натрію -2,760 мг; натрію стеарилфумарат -1,380 мг; тальк -3,960 мг.:
корпус капсули: вода очищена - 14-15 мг, натрію лаурилсульфат - 0,08 мг, титану діоксид - 0,97524 мг, барвник брильянтовий голубий - 0,2626 мг, желатин - до 100 мг; кришечка капсули: вода очищена - 14-15 мг, натрію лаурилсульфат - 0,08 мг, титану діоксид - 0,97524 мг, барвник діамантовий блакитний - 0,2626 мг, желатин - до 100 мг.Фармакологічна дія
Противірусний препарат, осельтамівіру фосфат є проліками, його активний метаболіт (осельтамівіру карбоксилат, ОК) - ефективний і селективний інгібітор нейрамінідази вірусів грипу типу А та В - фермент, що каталізує процес вивільнення новоутворених вірусних частинок з інфікованих клітин, їх проникнення в клітини епітелію дихальних шляхів та подальшого поширення вірусу в організмі. Гальмує ріст вірусу грипу in vitro і подавши��яет реплікацію вірусу і його патогенність in vivo, зменшує виділення вірусів грипу А та В з організму. Дослідження клінічних ізолятів вірусу грипу показали, що концентрація ОК, необхідна для інгібування нейрамінідази на 50 % (IC50), становить 0,1-1,3 нМ для вірусу грипу А і 2,6 нМ для вірусу грипу Ст. Згідно з даними опублікованих досліджень медіана значення ІС50 для вірусу грипу В дещо вища і складає 8,5 нМ.
Резистентність
Клінічні дослідження
Ризик появи вірусів грипу зі зниженою чутливість до дрібма або резистентністю до препарату вивчався в клінічних дослідженнях. У всіх пацієнтів-носіїв ОК-резистентного вірусу носійство мало тимчасовий характер, не впливало на елімінацію вірусу і не викликало погіршення клінічного стану.
При прийомі осельтамівіру з метою постконтактної профілактики (7 днів), профілактики контактуючих у сім'ї (10 днів) і сезонної профілактики (42 дні) в осіб з нормальною функцією імунної системи випадків резистентності до препарату не відзначено. У 12-тижневому дослідженні сезонної профіліку у осіб з ослабленим імунітетом випадків виникнення резистентності також не спостерігалося.
Дані окремих клінічних випадків та наглядових досліджень У пацієнтів, які не отримували озельтамівір, виявлені виникають в природних умовах мутації вірусів грипу А і В, які мали зниженою чутливістю до осельтамивиру. У 2008 році мутація за типом заміни H275Y, що призводить до резистентності, була виявлена більш ніж у 99 % штамів вірусу 2008 H1N1, циркулюючих в Європі. Вірус грипу 2009 H1N1 («свинячий грип») в більшості сл��чаїв був чутливий до осельтамивиру. Стійкі до осельтамивиру штами виявлені в осіб з нормальною функцією імунної системи та осіб з ослабленим імунітетом,\0009принимавших\0009осельтамивир. Ступінь зниження чутливості до осельтамивиру і частота зустрічальності таких вірусів може різнитись в залежності від сезону та регіону. Стійкість до осельтамивиру виявлена у пацієнтів з пандемічним грипом H1N1, які отримували препарат як для лікування, так і для профілактики.
Частота виникнення резистентності може бути вищою �� більш молодих пацієнтів та пацієнтів з ослабленим імунітетом. Стійкі до осельтамивиру лабораторні штами вірусів грипу віруси грипу від пацієнтів, які отримували терапію озельтамівіром, несуть мутації нейрамінідази N1 і N2. Мутації, що призводять до стійкості, часто є специфічними для підтипи нейрамінідази.
При прийнятті рішення про застосування осельтамівіру слід враховувати сезонну чутливість вірусу грипу до препарату (останню інформацію можна знайти на сайті ВООЗ).
Доклінічні дані
Доклинические дані, отримані на підставі стандартних досліджень з вивчення фармакологічної безпеки, генотоксичности і хронічної токсичності, не виявили особливої небезпеки для людини.
Канцерогенність: результати 3 досліджень по виявленню канцерогенного потенціалу (2-річних досліджень на щурах і мишах для осельтамівіру та одного 6-місячного дослідження на трансгенних мишах Tg:AC для активного метаболіту) були негативними.
Мутагенність: стандартні генотоксические тести для осельтамівіру та активного метаб��літа були негативними.
Вплив на фертильність: осельтамівір в дозі 1500 мг/кг/добу не впливав на репродуктивну функцію самців і самок щурів.
Тератогенність: у дослідженнях з вивчення тератогенності осельтамівіру в дозі до 1500 мг/кг/добу (на щурах) та до 500 мг/кг/добу (на кроликах) впливу на ембріональний розвиток не виявлено. У дослідженнях з вивчення антенатального та постнатального періодів розвитку у щурів при введенні осельтамівіру в дозі 1500 мг/кг/добу спостерігалося збільшення періоду пологів: межа безпеки між експо��ицией для людини і максимальною не надає ефекту у щурів дозою (500 мг/кг/добу) для осельтамівіру вище в 480 разів, а для його активного метаболіту - в 44 рази. Експозиція у плода становила 15-20 % від такої у матері.
Інше: озельтамівір та активний метаболіт проникають у молоко лактуючих щурів. Згідно з обмеженими даними озельтамівір та його активний метаболіт проникають у грудне молоко людини. За результатами екстраполяції даних, отриманих у дослідженнях у тварин, їх кількість у грудному молоці може становити 0,01 мг/добу і 0,3 мг/добу, відповідно.
Приблизно у 50 % протестованих морських свинок при введенні максимальних доз активної субстанції осельтамівіру спостерігалася сенсибілізація шкіри у вигляді еритеми. Також виявлено оборотне подразнення очей у кроликів.
У той час як дуже високі пероральні однократні дози (657 мг/кг і вище) осельтамівіру фосфату не чинили впливу на дорослих щурів, дані дози надавали токсичну дію на незрілих 7-денних дитинчат щурів, у т. ч. призводили до загибелі тварин. Небажаних ефектів не спостерігалося при хронічному введенні в дозі 500 мг/кг/добу з 7 по 21 день постнатального періоду.Фармакокінетика
Абсорбція
Осельтамівіру фосфат легко всмоктується в шлунково-кишковому тракті і значною мірою перетворюється на активний метаболіт під дією печінкових і кишкових естераз. Концентрація активного метаболіту в плазмі визначаються в межах 30 хв, час досягнення максимальної концентрації 2-3 год, і більш ніж в 20 разів перевищують концентрацію проліки. Не менше 75 % прийнятої внутрішньо дози потрапляє в системний ліжечок у вигляді активного ��етаболита, менше 5 % - у вигляді вихідного препарату. Плазмові концентрації як проліки, так і активного метаболіту пропорційні дозі і не залежать від прийому їжі.
Розподіл
Об'єм розподілу (Vss) активного метаболіту - 23 л.
За даними досліджень, проведених на тваринах, після прийому всередину осельтамівіру фосфату його активний метаболіт виявлявся у всіх основних осередках інфекції (легенях, промивних водах бронхів, слизовій оболонці порожнини носа, в середньому вусі і трахеї) в концентраціях, що забезпечують противовирусный ефект.
Зв'язок активного метаболіту з білками плазми - 3 %. Зв'язок проліки з білками плазми 42 %, що недостатньо, аби бути причиною істотних лікарських взаємодій.
Метаболізм
Осельтамівіру фосфат значною мірою перетворюється на активний метаболіт під дією естераз, що знаходяться переважно в печінці. Ні осельтамівіру фосфат, ні активний метаболіт не є субстратами або інгібіторами ізоферментів системи цитохрому Р450.
Виведення
Виводиться (>90 %) у вигляді актив��ого метаболіту переважно нирками. Активний метаболіт не піддається подальшій трансформації і виводиться нирками (>99 %) шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. Нирковий кліренс (18,8 л/год) перевищує швидкість клубочкової фільтрації (7,5 л/год), що вказує на те, що препарат виводиться ще й шляхом канальцевої секреції. Через кишечник виводиться менше 20 % приємного препарату. Період напіввиведення активного метаболіту 6-10 ч. Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів Хворі з ураженням нирок
При застосування осельтами��іра (100 мг два рази на добу протягом 5 днів) у хворих з різним ступенем ураження нирок площа під кривою «концентрація активного метаболіту в плазмі - час» (AUC осельтамівіру карбоксилата) обернено пропорційна зниженню функції нирок.
Фармакокінетика осельтамівіру у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (з кліренсом креатиніну <10 мл/хв), не перебувають на діалізі, не вивчалася. У зв'язку з цим рекомендації щодо дозування у цієї групи пацієнтів відсутні.
Хворі з ураженням печінки
Отримані in vitro і в дослідах на тваринах дані про відсутність значного підвищення AUC осельтамівіру фосфату при порушенні функції печінки легкого і середнього ступеня тяжкості були підтверджені і в клінічних дослідженнях. Безпека і фармакокінетика осельтамівіру фосфату у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки не вивчалась.
Хворі літнього і старечого віку
У хворих похилого і старечого віку (65-78 років) експозиція метаболіту в рівноважному стані на 25-35 % вища, ніж у більш молодих пацієнтів ��ри призначенні аналогічних доз осельтамівіру. Період напіввиведення препарату у хворих похилого та старечого віку суттєво не відрізнявся від такого у молодших пацієнтів. З урахуванням даних по експозиції препарату та його переносимості хворими літнього і старечого віку корекції дози при лікуванні і профілактиці грипу не потрібно.
Діти
У дітей молодшого віку виведення проліки і активного метаболіту відбувається швидше, ніж у дорослих, що приводить до більш низьким AUC по відношення до конкретної дозі. Пр��єм препарату в дозі 2 мг/кг забезпечує таку ж AUC осельтамівіру карбоксилата, яка досягається у дорослих після одноразового прийому капсули 75 мг препарату (що еквівалентно приблизно 1 мг/кг). Фармакокінетика осельтамівіру у дітей старше 12 років таке ж, як у дорослих.Побічні дії
У дослідженнях з лікування грипу у дорослих/пацієнтів підліткового віку найчастішими небажаними реакціями (HP) були нудота, блювання і головний біль. Більшість HP виникали в перший або другий день лікування та проходили самостійно теченя 1-2 днів. У дослідженнях щодо профілактики грипу у дорослих та підлітків найчастішими HP були нудота, блювання, головний біль та біль. У дітей найбільш часто зустрічалася блювання. Описані HP в більшості випадків не вимагали відміни препарату.
Лікування та профілактика грипу у дорослих та підлітків
У таблиці 1 представлені HP, що виникали найбільш часто (>1 %) при прийомі рекомендованої дози осельтамівіру в дослідженнях з профілактики та лікування грипу у дорослих та підлітків (75 мг 2 рази на добу протягом 5 днів для лікування і 75 мг 1 раз на добу до 6 тижнів для профілактики), і частота яких як мінімум на 1 % вище порівняно з плацебо. У дослідження щодо лікування грипу увійшли дорослі/підлітки без супутньої патології та хворі групи ризику, тобто пацієнти з високим ризиком розвитку ускладнень грипу (пацієнти похилого віку, пацієнти з хронічними захворюваннями серця або органів дихання). В цілому профіль безпеки у пацієнтів групи ризику відповідав такому у дорослих/пацієнтів підліткового віку без супутньої патології.
У дослідженнях щодо профілактики грипу профіль безпеки у пацієнтів, які отримували рекомендовану дозу препарату (75 мг 1 раз на добу до 6 тижнів), не відрізнявся від такого у дослідженнях з лікування грипу, незважаючи на більш тривалий прийом препарату. (див. інструкцію)
Далі представлені небажані явища, що виникали з частотою >1 % у дорослих та підлітків, які отримували озельтамівір в якості терапії і профілактики грипозної інфекції. Дані небажані явища або більш часто спостерігалися у пацієнтів, які отримували плацебо, або відмінності в частоті між групами осельтамівіру та плацебо склали менше 1 %.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту (осельтамівір проти плацебо): лікування - діарея (6 % проти 7 %), біль у животі (включаючи біль у верхній частині живота, 2 % проти 3 %);
профілактика - діарея (3 % проти 4 %), біль у верхній частині живота (2 % проти 2 %), диспепсія (1 % проти 1 %).
Інфекції та інвазії (осельтамівір проти плацебо):
лікування - бронхіт (3 % проти 4 %), синусит (1 % проти 1 %), простий герпес (1 % проти 1 %);
профілактика - н��зофарингит (4 % проти 4 %), інфекції верхніх дихальних шляхів (3 % проти 3 %), грипозна інфекція (2 % проти 3 %).
Загальні розлади (осельтамівір проти плацебо): лікування - запаморочення (включаючи вертиго, 2 % проти 3 %);
профілактика - втома (7 % проти 7 %), пірексія (2 % проти 2 %), грипоподібний захворювання (1 % проти 2 %), запаморочення (1 % проти 1 %), біль у кінцівці (1 % проти 1 %).
Порушення з боку нервової системи (осельтамівір проти плацебо): лікування - безсоння (1 % проти 1 %); профілактика - безсоння (1 % проти 1 %).
/> Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння (осельтамівір проти плацебо):
лікування - кашель (2 % проти 2 %), закладеність носа (1 % проти 1 %);
профілактика - закладеність носа (7 % проти 7 %), ангіна (5 % проти 5 %), кашель (5 % проти 6 %), ринорея (1 % проти 1 %).
Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини (осельтамівір проти плацебо):
профілактика - біль у спині (2 % проти 3 %), артралгія (1 % проти 2 %), міалгія (1 % проти 1 %).
Порушення з боку статевих органів та молочної залози (осельтамівір проти плацебо):
профілактика - дисменорея (3 % проти 3 %).
Лікування і профілактика грипозної інфекції осіб похилого та старечого віку
Профіль безпеки у 942 пацієнтів похилого і старечого віку, які отримували озельтамівір або плацебо, клінічно не відрізнявся від такого у осіб більш молодого віку (до 65 років).
Профілактика грипозної інфекції у пацієнтів з ослабленим імунітетом
У 12-тижневому дослідженні профілактики грипу з участю 475 пацієнтів з ослабленим иммунитетом (включаючи 18 дітей у віці від 1 до 12 років), у пацієнтів, що приймали осельтамівір (п = 238), профіль безпеки відповідав описаному раніше в дослідженнях по профілактиці грипу.
Лікування і профілактика грипозної інфекції у дітей без супутніх захворювань віком 1-12 років і пацієнтів з бронхіальною астмою
У дослідженнях з лікування природної грипозної інфекції у дітей у віці від 1 року до 12 років HP при застосуванні осельтамівіру (п = 858), зазначеній з частотою >1 % і як мінімум на 1% частіше в порівнянні з плацубо (п = 622), була блювота. У дітей, які отримували рекомендовану дозу препарату 1 раз на добу як постконтактної профілактики у домашніх умовах, найбільш часто зустрічалася блювання (8 % у групі осельтамівіру проти 2 % у групі, яка не отримувала профілактичне лікування). Осельтамівір добре переносився, зареєстровані небажані явища відповідали описаним раніше при проведенні лікування грипу у дітей. Далі представлені небажані явища, зазначені у дітей з частотою >1 % в дослідженнях з лікування грипу (п = 858) або з частот��ї >5 % в дослідженнях по профілактиці грипу (п = 148). Дані небажані явища частіше спостерігались у групі плацебо/відсутність профілактики, відмінності між групами осельтамівіру та плацебо/відсутність профілактики склали менше 1 % (див. інструкцію)
Постмаркетинговое спостереження
Далі представлені небажані явища при застосуванні осельтамівіру, які спостерігалися в період постмаркетингового спостереження. Частота цих небажаних явищ та/або причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням препарату не може быть встановлена, так як не відомий справжній розмір популяції виду добровільного характеру повідомлень.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: реакції гіперчутливості -дерматит, шкірний висип, екзема, кропив'янка, мультиформна ексудативна еритема,
синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, алергія, анафілактичні та анафілактоїдні реакції, набряк Квінке. Порушення з боку печінки та жовчних шляхів: гепатит, збільшення активності «печінкових» ферментів у пацієнтів з гриппоподо��ими симптомами, які отримували озельтамівір; фульмінантний гепатит (у тому числі з фатальним кінцем), печінкова недостатність, жовтяниця.
Порушення з боку нервово-психічної сфери
Грипозна інфекція може асоціюватися з різними неврологічними симптомами та зміни поведінки, включаючи такі симптоми, як галюцинації, марення та анормальне поведінку. В деяких випадках вони можуть привести до смертельного результату. Такі явища можуть виникати як на тлі розвитку енцефалопатії або енцефаліту, так і без проявления даних захворювань.
У пацієнтів (в основному у дітей та підлітків, які приймали осельтамівір з метою лікування грипу, були зареєстровані судоми і делірій (включаючи такі симптоми, як порушення свідомості, дезорієнтація у часі і просторі, анормальне поведінку, марення, галюцинації, збудження, тривога, нічні кошмари). Ці випадки рідко супроводжуються небезпечними для життя діями. Роль осельтамівіру у розвитку цих явищ невідома. Подібні психоневрологічні порушення так само відзначені у пацієнтів з грипом, не приїавших осельтамівір.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові кровотечі після прийому осельтамівіру (зокрема, не можна виключити зв'язок між явищами геморагічного коліту і прийомом осельтамівіру, оскільки зазначені явища зникали після одужання пацієнта від грипу, так і після відміни препарату).
Порушення з боку органа зору: порушення зору.
Порушення з боку серця: аритмія.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Порушення психіки
У ��ациентов (в основному у дітей та підлітків, які приймали осельтамівір з метою лікування грипу, були зареєстровані судоми і делірій-подібні
психоневрологічні порушення. Ці випадки рідко супроводжуються небезпечними для життя діями. Роль осельтамівіру у розвитку цих явищ невідома. Подібні психоневрологічні порушення так само відзначені у пацієнтів з грипом, не отримували озельтамівір. Ризик розвитку психоневрологічних порушень у пацієнтів, які отримували озельтамівір, не перевищує такий у пацієнтів з грипом, не получающих противірусні препарати.
Рекомендується ретельне спостереження за станом і поведінкою пацієнтів, особливо дітей та підлітків, з метою виявлення ознак анормального поведінки і оцінки ризику продовження прийому препарату при розвитку даних явищ.
Даних щодо ефективності осельтамівіру при будь-яких захворюваннях, спричинених іншими збудниками, крім вірусів грипу А і В, немає.
Озельтамівір не є заміною вакцинації.
Профілактичний прийом препарату можливий за епідеміологічними показаниям. Рекомендації щодо корекції дози у хворих з ураженням нирок представлені в підрозділі «Дозування в особливих випадках» (див. також «Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів»).
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
Дослідження з вивчення впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій, не проводилися. Виходячи ��з профілю безпеки, вплив осельтамівіру на дані види діяльності малоймовірно.Свідчення
Лікування грипу у дорослих та дітей віком старше 3 років.
Профілактика грипу у дорослих та підлітків віком старше 12 років, які перебувають в групах підвищеного ризику інфікування вірусом (у великих колективах, у ослаблених хворих).
Профілактика грипу у дітей старше 3 років.Протипоказання
Підвищена чутливість до осельтамівіру фосфату або до будь-якого компонента препарату, термінальна стадія ниркової недолі��чности (кліренс креатиніну <10 мл/хв), тяжка печінкова недостатність, дитячий вік до 3 років.
З обережністю
Вагітність, період грудного вигодовування.
Застосування при вагітності і в період грудного вигодовування
Контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилося. Однак результати постмаркетингових і спостережних досліджень продемонстрували користь пропонованого стандартного режиму дозування для цієї популяції пацієнтів. Результати фармакокінетичного аналізу поки��алі нижчу експозицію активного метаболіту приблизно на 30 % протягом всіх триместрів вагітності) у вагітних жінок порівняно з вагітними. Тим не менше, значення розрахункової експозиції залишається вище інгібуючих концентрацій (значення IC95) і терапевтичних значень для багатьох штамів вірусу грипу. Зміна режиму дозування у вагітних жінок при проведенні терапії чи профілактики не рекомендується. Не виявлено прямого або опосередкованого несприятливого впливу препарату на вагітність, ембріо-фетальное або постнатальний розвиток (див. «Доклінічні дані»). При призначенні осельтамівіру вагітним жінкам слід враховувати як дані з безпеки, так і протягом вагітності і патогенність циркулюючого штаму вірусу грипу.
Під час доклінічних досліджень озельтамівір та активний метаболіт проникали в молоко лактуючих щурів. Дані щодо екскреції осельтамівіру з грудним молоком у людини і застосування осельтамівіру годуючим жінкам обмежені. Озельтамівір та його активний метаболіт у невеликих кількостях пронікают в грудне молоко (див. «Доклінічні дані»), створюючи субтерапевтические концентрації в крові немовляти. При призначенні осельтамівіру годуючим жінкам слід також враховувати супутнє захворювання і патогенність циркулюючого штаму вірусу грипу.
При вагітності і в період грудного вигодовування осельтамівір застосовують тільки у випадку, якщо передбачувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода і дитини.Лікарська взаємодія
Клінічно значущі лікарські взаимодействия малоймовірні за даними фармакологічних і фармакокінетичних досліджень. Осельтамівіру фосфат у
високою мірою перетворюється на активний метаболіт під дією естераз, в основному розташованих в печінці. Лікарські взаємодії, обумовлені конкуренцією за зв'язування з активними центрами естераз, в літературних джерелах широко не представлені. Низька ступінь зв'язування осельтамівіру та активного метаболіту з білками не дають підстав припускати наявність взаємодій, пов'язаних з витісненням лекарс��ських засобів зі зв'язку з білками.
Дослідження in vitro показують, що ні осельтамівіру фосфат, ні активний метаболіт не є кращим субстратом для поліфункціональних оксидаз системи цитохрому Р450 або для глюкуронилтрансфераз. Підстав для взаємодії з пероральними контрацептивами немає.
Циметидин, неспецифічний інгібітор ізоферменту системи цитохрому Р450 і конкуруючий у процесі канальцевої секреції з препаратами лужного типу і катіонами, не впливає на плазмові концентрації осельтамівіру та його активного метаболіту.
Малоймовірні клінічно значущі межлекарственные взаємодії, пов'язані з конкуренцією за канальцеву секрецію, беручи до уваги резерв безпеки для більшості подібних препаратів, шляхи виведення активного метаболіту осельтамівіру (клубочкова фільтрація та анионная канальцева секреція), а також виводить здатність кожного з шляхів.
Пробенецид призводить до збільшення AUC активного метаболіту осельтамівіру приблизно в 2 рази (за рахунок зниження активної канальцевої секреції в нирках). Однак корекція дози при одночасному застосуванні з пробенецидом не потрібна, враховуючи резерв безпеки активного метаболіту.
Одночасний прийом з амоксициліном не впливає на плазмові концентрації осельтамівіру та його компонентів, демонструючи слабку конкуренцію за виведення шляхом аніонної канальцевої секреції.
Одночасний прийом із парацетамолом не впливає на плазмові концентрації осельтамівіру та його активного метаболіту або парацетамолу.
Фармакокінетичні взаємодії між озельтамівіром, його основним метаболітом не виявлено при одночасному застосуванні з парацетамолом, ацетилсаліциловою кислотою, циметидином або антацидними засобами (магнію і алюмінію гідроксид, кальцію карбонат), варфарином, римантадином або амантадином. При використанні осальтемивира з часто застосовуваними препаратами, такими як інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (еналаприл, каптоприл), тіазидні діуретики (бендрофлуметиазид), антибіотики (пеніцилін, цефалоспорини, азитроміцин, еритроміцин і доксициклін), блокатори Нг-гістамінових реце��торів (ранітидин, циметидин), бета-адреноблокатори (пропранолол), ксантины (теофілін), симпатоміметики (псевдоефедрин), опіати\0009(кодеїн),\0009глюкокортикостероиды,
інгаляційні бронхолітики та ненаркотичні анальгетики (ацетилсаліцилова кислота, ібупрофен і парацетамол), змін характеру або частоти небажаних явищ не спостерігалося.
Застосовувати озельтамівір в комбінації з препаратами, що мають вузьку широту терапевтичної дії (наприклад, хлорпропамід, метотрексат, бутадіон), необхідно з обережністю.
