Дозировка
Рекомендуется соблюдать следующий режим дозирования В/в инфузия В начале терапии в течение 2 ч вводится по 1 мг нимодипина в час (5 мл инфузионного раствора Нимотоп®), приблизительно 15 мкг/кг/ч. При хорошей переносимости (прежде всего при отсутствии заметного снижения АД), через 2 ч дозу увеличивают до 2 мг нимодипина в час (приблизительно 30 мкг/кг/ч). Начальная доза для пациентов с массой тела менее 70 кг или лабильным АД должна составлять 0.5 мг нимодипина в час. Инфузионный раствор применяется для непрерывного в/в вливания через центральный катетер с использованием инфузионного насоса и трехканального запорного крана одновременно с одним из следующих растворов: 5% декстроза, 0.9% натрия хлорид, раствор Рингера, раствор Рингера с магнием, раствор декстрана 40 или 6% гидроксиэтилированного крахмала в соотношении примерно 1:4 (Нимотоп®/другой раствор). В качестве сопутствующей инфузии также может использоваться маннитол, человеческий альбумин или кровь. Раствор Нимотоп® нельзя добавлять в инфузионный сосуд или смешивать с другими препаратами. Рекомендуется продолжать введение нимодипина в ходе анестезии, хирургических вмешательств и ангиографии. Для соединения полиэтиленовой трубки (по которой поступает раствор Нимотоп®), канала поступления сопутствующего раствора и центрального катетера необходимо использовать трехканальный запорный кран. Профилактическое использование. В/в терапию нимодипином следует начинать не позднее, чем через 4 дня после кровоизлияния, и продолжать в течение всего периода максимального риска развития вазоспазма, то есть до 10-14 дней после субарахноидального кровоизлияния. После окончания инфузионной терапии в течение следующих 7 дней рекомендуется пероральный прием таблетированной формы нимодипина в дозе 60 мг 6 раз/ с интервалом 4 ч. Терапевтическое применение. Если уже имеют место ишемические неврологические нарушения, обусловленные вазоспазмом вследствие субарахноидального кровоизлияния, инфузионную терапию следует начинать как можно раньше и проводить в течение не менее 5, но не более 14 дней. После окончания инфузионной терапии в течение следующих 7 дней рекомендуется пероральный прием таблетироваиной формы нимодипина в дозе 60 мг 6 раз/ (каждые 4 ч). Если в ходе терапевтического или профилактического использования раствора Нимотоп® производится хирургическое лечение кровоизлияния, в/в терапию нимодипином необходимо продолжать как минимум в течение 5 дней после оперативного вмешательства. Введение в цистерны головного мозга В ходе хирургического вмешательства свежеприготовленный раствор нимодипина (1 мл инфузионного раствора Нимотопа и 19 мл раствора Рингера), подогретый до средней температуры тела, можно вводить в цистерны головного мозга. Раствор необходимо использовать сразу после приготовления. Если у пациента появляются неблагоприятные реакции на применение препарата, следует либо снизить дозу, либо прекратить терапию нимодипином.
Передозировка
выраженное снижение АД, тахикардия или брадикардия, рвота, боли в эпигастральной области, симптомы нарушения деятельности ЦНС.
Лекарственная форма
Раствор для инфузий слегка желтоватого цвета, прозрачный
Состав
нимодипин200 мкг
Вспомогательные вещества: этанол 96%, макрогол 400, натрия цитрат, лимонная кислота безводная, вода д/и.
Фармакологическое действие
Блокатор кальциевых каналов. Нимодипин обладает высокоселективным спазмолитическим действием в отношении сосудов головного мозга. Нимодипин предотвращает или устраняет сужение сосудов, спровоцированное различными вазоактивными веществами (например, серотонином, простагландинами).
У пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения нимодипин расширяет мозговые сосуды и способствует улучшению мозгового кровотока. Увеличение перфузии, как правило, более выражено в областях мозга, которые получали недостаточное кровоснабжение, чем в неповрежденных тканях. Нимодипин значительно снижает частоту ишемических повреждений головного мозга и уровень смертности у пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием.
Нимодипин, действуя на связанные с кальциевыми каналами рецепторы кровеносных сосудов головного мозга, оказывает защитное действие на нервные клетки, стабилизирует их функцию, улучшает кровоснабжение головного мозга, улучшает переносимость ишемии нервными клетками, при этом не развивается "синдром обкрадывания". Нимодипин оказывает благоприятное воздействие при расстройствах памяти и концентрации внимания у пациентов с нарушением мозговых функций. При этом улучшаются личностные, поведенческие реакции и результаты психометрических функциональных тестов.
Фармакокинетика
Всасывание
При продолжительной инфузии со скоростью 0.03 мг/кг/ч средняя стабильная концентрация нифедипина в плазме крови составляет 17.6-26.6 нг/мл. После в/в болюсной инфузий отмечается двухфазное снижение концентрации нимодипина в плазме крови через 5-10 мин и примерно через 60 мин.
После приема внутрь нимодипин практически полностью всасывается. Нимодипин и первичные метаболиты обнаруживаются в плазме крови уже через 10-15 мин после приема таблетки. После многократного приема внутрь (30 мг 3) Cmax у пожилых пациентов достигалась через 0.6-1.6 ч и составляла 7.3-43.2 нг/мл. У молодых пациентов после приема однократных доз 30 мг и 60 мг Cmax составляет 16±8 нг/мл и 31±12 нг/мл соответственно. Увеличение Cmax и AUC имеет дозозависимый характер.
В связи с интенсивным метаболизмом при "первом прохождении" через печень (85-95%) абсолютная биодоступность нимодипина составляет 5-15%.
Распределение
Объем распределения при в/в введении составляет 0.9-1.6 л/кг веса, общий клиренс - 0.6-1.9 л/ч/кг.
Нимодипин интенсивно связывается с белками плазмы крови (97-99%), проникает через плацентарный барьер. Концентрации нимодипина и его метаболитов в грудном молоке существенно превышают концентрацию в плазме крови. После приема внутрь и в/в введения концентрация нимодипина в спинномозговой жидкости составляет около 0.5% от концентрации в плазме крови.
Метаболизм и выведение
Нимодипин метаболизируется в основном дегидрогенизацией дигидропиридинового кольца и окислительным расщеплением эфиров. Три основных метаболита, обнаруживающиеся в плазме крови, не обладают клинически значимой активностью
Влияние нимодипина на активность печеночных ферментов не изучалось. Метаболиты на 50% выводятся почками и на 30% с желчью.
При приеме внутрь T1/2 нимодипина (начальная фаза) составляет от 1.1 до 1.7 ч, окончательная фаза T1/2 - 5-10 ч.
Побочные действия
Со стороны сердечно-сосудистой системы: значительное снижение АД, особенно при повышенных исходных значениях, приливы крови к лицу, брадикардия, тахикардия, чувство жара в голове, повышенная потливость, развитие или усугубление имевшейся сердечной недостаточности и ишемии миокарда, периферические отеки.
Со стороны пищеварительной системы: диспептические расстройства, тошнота, диарея, запор, метеоризм, сухость во рту, изменение аппетита, повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ и ГГТ; редко - илеус.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, слабость, тремор, обморочные состояния, гиперкинезы.
Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения.
Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек с повышением концентрации мочевины и/или креатинина в плазме крови.
Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд.
Местные реакции: флебит (при введении инфузионного раствора Нимотоп® в периферические вены без сопутствующего раствора).
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Назначение нимодипина пациентам пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями, почечной недостаточностью тяжелой степени (клубочковая фильтрация менее 20 мл/мин) и тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями должно быть тщательно обосновано. Во время терапии и после ее окончания такие пациенты нуждаются в регулярном врачебном наблюдении.
У пациентов с нарушениями функции печени из-за снижения интенсивности первичного метаболизма и замедления метаболической инактивации биодоступность нимодипина может повышаться. Вследствие этого основное и побочное действие, в частности, его гипотензивный эффект, могут усиливаться. В таких случаях дозу препарата следует снизить в зависимости от степени снижения АД, а при необходимости прием нимодипина следует прекратить.
При лечении следует учитывать, что раствор для в/в инфузий содержит 23.7 об.% этанола (200 мг этанола на 1 мл раствора) и 17% полиэтиленгликоля 400.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Из-за возможного развития головокружения и снижения АД применение нимодипина может нарушать способность к управлению транспортными средствами и механизмами. При применении инфузионного раствора Нимотоп® этот фактор обычно не имеет значения.
Показания
— профилактика и лечение ишемических неврологических расстройств, вызванных спазмом сосудов головного мозга на фоне субарахноидального кровоизлияния вследствие разрыва аневризмы.
Противопоказания
Таблетки и раствор для инфузий
— возраст до 18 лет;
— повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
Таблетки
— тяжелые нарушения функций печени (например, цирроз печени);
— одновременное назначение с рифампицином или противоэпилептическими препаратами (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин);
— беременность;
— период лактации
С осторожностью следует назначать препарат при артериальной гипотензии (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.).
С осторожностью следует назначать препарат в форме таблеток пациентам пожилого возраста с сочетанной патологией с тяжелыми нарушениями функции почек (гломерулярная фильтрация менее 20 мл/мин). Пациенты пожилого возраста с тяжелой сердечной недостаточностью, получающие препарат внутрь для лечения нарушений функций головного мозга, нуждаются в регулярном обследовании.
С осторожностью следует назначать препарат в форме раствора для инфузий при выраженной брадикардии, ишемии миокарда
Лекарственное взаимодействие
Нимодипин метаболизируется с участием изофермента CYP3А4, поэтому препараты, индуцирующие или ингибирующие активность ферментов печени, могут оказывать влияние на концентрацию нимодипина в плазме.
Исходя из опыта применения других блокаторов медленных кальциевых каналов, можно ожидать, что рифампицин, являющийся индуктором активности печеночных ферментов, способен ускорять метаболизм нимодипина. При одновременном применении рифампиципа и нимодипина эффективность последнего может быть снижена.
Противоэпилептические препараты, индуцирующие изофермент CYP3А4 (фенобарбитал, фепитоин и карбамазепин) значимо снижают биодоступность нимодипина, поэтому их совместное применение противопоказано.
Препараты, индуцирующие активности изофермента CYP3А4, могут повышать концентрацию нимодипина в плазме: макролиды, например, эритромицин (структурно родственный азитромицин не обладает такими свойствами), ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир), азоловые противогрибковые препараты
(3004)
Дозування
Рекомендується дотримуватися наступний режим дозування В/в інфузія На початку терапії протягом 2 год вводиться по 1 мг німодипіну в годину (5 мл інфузійного розчину Нимотоп®), приблизно 15 мкг/кг/год. При гарній переносимості (перш за все при відсутності помітного зниження АТ), через 2 год дозу збільшують до 2 мг німодипіну в годину (приблизно 30 мкг/кг/год). Початкова доза для пацієнтів з масою тіла менше 70 кг або лабильным АТ повинна складати 0.5 мг німодипіну в годину. Інфузійний розчин застосовується для безперервної в/в вливання чере�� центральний катетер з використанням інфузійного насоса і трьохканального запірного крана одночасно з одним з наступних розчинів: 5% декстроза, 0.9% натрію хлорид, розчин Рінгера, розчин Рінгера з магнієм, розчин декстрану 40 або 6% гидроксиэтилированного крохмалю в співвідношенні приблизно 1:4 (Нимотоп®/інший розчин). В якості супутньої інфузії також може використовуватися манітол, людський альбумін або кров. Розчин Нимотоп® не можна додавати в інфузійний посудину або змішувати з іншими препаратами. Рекомендується продовжувалать введення німодипіну в ході анестезії, хірургічних втручань та ангіографії. Для з'єднання поліетиленової трубки (по якій надходить розчин Нимотоп®), каналу надходження супутнього розчину і центрального катетера необхідно використовувати трьохканальний запірний кран. Профілактичне використання. В/в терапію німодипіном слід починати не пізніше, ніж через 4 дні після крововиливу, і продовжувати протягом всього періоду максимального ризику розвитку вазоспазму, тобто до 10-14 днів після субарахноїдального кровоизлияня. Після закінчення інфузійної терапії протягом наступних 7 днів рекомендується пероральний прийом таблетованої форми німодипіну в дозі 60 мг 6 разів/ з інтервалом 4 ч. Терапевтичне застосування. Якщо вже мають місце ішемічні неврологічні порушення, спричинені вазоспазмом внаслідок субарахноїдального крововиливу, інфузійну терапію слід починати якомога раніше і проводити протягом не менше 5, але не більше 14 днів. Після закінчення інфузійної терапії протягом наступних 7 днів рекомендується пероральний прийом таблетироваиной форми німодипіну в дозі 60 мг 6 разів/ (кожні 4 год). Якщо в процесі терапевтичного або профілактичного застосування розчину Нимотоп® проводиться хірургічне лікування крововиливу, в/в терапію німодипіном необхідно продовжувати як мінімум протягом 5 днів після оперативного втручання. Введення в цистерни головного мозку В ході хірургічного втручання свіжоприготований розчин німодипіну (1 мл інфузійного розчину Нимотопа і 19 мл розчину Рінгера), підігрітий до середньої температури тіла, можна вводити в цистерн�� головного мозку. Розчин необхідно використати одразу після приготування. Якщо у пацієнта з'являються несприятливі реакції на застосування препарату, слід або знизити дозу або припинити терапію німодипіном.Передозування
виражене зниження артеріального тиску, тахікардія або брадикардія, блювання, болі в епігастральній ділянці, симптоми порушення діяльності ЦНС.
Лікарська форма
Розчин для інфузій злегка жовтуватого кольору, прозорийСклад
нимодипин200 мкг
Допоміжні речовини: етанол 96%, макрогол 400, натрію цит��ат, лимонна кислота безводна, вода д/в.Фармакологічна дія
Блокатор кальцієвих каналів. Німодипін має високоселективним спазмолітичну дію відносно судин головного мозку. Німодипін запобігає або усуває звуження судин, спровоковане різними вазоактивними речовинами (наприклад, серотоніном, простагландинами).
У пацієнтів з гострими порушеннями мозкового кровообігу німодипін розширює мозкові судини і сприяє поліпшенню мозкового кровотоку. Збільшення перфузії, як правил��, більш виражене в областях мозку, які отримували недостатнє кровопостачання, ніж у непошкоджених тканинах. Німодипін значно знижує частоту ішемічних ушкоджень головного мозку і рівень смертності у пацієнтів з субарахноїдальним крововиливом.
Німодипін, діючи на пов'язані з кальцієвими каналами рецептори кровоносних судин головного мозку, чинить захисну дію на нервові клітини, стабілізує їх функцію, покращує кровопостачання головного мозку, покращує переносимість ішемії нервовими клітинами, при ��тому не розвивається "синдром обкрадання". Німодипін надає сприятливу дію при розладах пам'яті і концентрації уваги у пацієнтів з порушенням мозкових функцій. При цьому поліпшуються особистісні, поведінкові реакції та результати психометричних функціональних тестів.Фармакокінетика
Всмоктування
При тривалій інфузії зі швидкістю 0.03 мг/кг/год середня стабільна концентрація ніфедипіну в плазмі крові складає 17.6-26.6 нг/мл, Після в/в болюсної інфузії відмічається двофазне зниження концентрації німодипіну в плазмі крові через 5-10 хв і приблизно через 60 хв.
Після прийому всередину німодипін практично повністю всмоктується. Німодипін та первинні метаболіти виявляються в плазмі крові вже через 10-15 хв після прийому таблетки. Після багаторазового прийому всередину (30 мг 3) Cmax у пацієнтів літнього віку досягалася через 0.6-1.6 год і становила 7.3-43.2 нг/мл У молодих пацієнтів після прийому одноразових доз 30 мг і 60 мг Cmax становить 16±8 нг/мл і 31±12 нг/мл відповідно. Збільшення Cmax і AUC має дозозалежний характер.
У зв'язку з інтенсивним мет��болизмом при "першому проходженні" через печінку (85-95%) абсолютна біодоступність німодипіну становить 5-15%.
Розподіл
Об'єм розподілу при в/у введенні складає 0.9-1.6 л/кг ваги, загальний кліренс - 0.6-1.9 л/год/кг
Німодипін інтенсивно зв'язується з білками плазми крові (97-99%), проникає через плацентарний бар'єр. Концентрації німодипіну та його метаболітів у грудному молоці значно перевищує концентрацію в плазмі крові. Після прийому всередину і в/в введення концентрація німодипіну в спинномозковій рідині становитьет близько 0.5% від концентрації в плазмі крові.
Метаболізм і виведення
Німодипін метаболізується в основному дегидрогенизацией дигидропиридинового кільця і окислювальним розщеплення ефірів. Три основних метаболіти, що виявляються в плазмі крові, не мають клінічно значущою активністю
Вплив німодипіну на активність печінкових ферментів не вивчався. Метаболіти на 50% виводяться нирками і на 30% з жовчю.
При прийомі всередину T1/2 німодипіну (початкова фаза) становить від 1.1 до 1.7 ч, остаточна фаза T1/2 - 5-10 ч.Побічні дії
З боку серцево-судинної системи: значне зниження артеріального тиску, особливо при підвищених вихідних значеннях, припливи крові до обличчя, брадикардія, тахікардія, відчуття жару в голові, підвищена пітливість, розвиток або посилення наявної серцевої недостатності та ішемії міокарда, периферичні набряки.
З боку травної системи: диспептичні розлади, нудота, діарея, запор, метеоризм, сухість у роті, зміна апетиту, підвищення активності печінкових трансаміназ, ЛФ і ГГТ; рідко - ілеус.
З боку нервової системи: запаморочення, головний біль, слабкість, тремор, непритомні стани, гіперкінези.
З боку системи кровотворення: тромбоцитопенія.
З боку сечовидільної системи: порушення функції нирок з підвищенням концентрації сечовини і/або креатиніну в плазмі крові.
Алергічні реакції: рідко - шкірний висип, свербіж.
Місцеві реакції: флебіт (при введення інфузійного розчину Нимотоп® в периферичні вени без супутнього розчину).Особливості продажу
рецептурніОсоби�� умови
Призначення німодипіну пацієнтам літнього віку з супутніми захворюваннями, нирковою недостатністю тяжкого ступеня (клубочкова фільтрація менше 20 мл/хв) та тяжкими серцево-судинними захворюваннями має бути ретельно обґрунтована. Під час терапії та після її закінчення такі пацієнти потребують регулярного лікарського нагляду.
У пацієнтів з порушеннями функції печінки через зниження інтенсивності первинного метаболізму і уповільнення метаболічної інактивації біодоступність німодипіну може підвищуватися. Внаслідок цього основна і побічна дія, зокрема, його гіпотензивний ефект, можуть посилюватися. У таких випадках дозу препарату слід знизити в залежності від ступеня зниження АТ, а при необхідності прийом німодипіну слід припинити.
При лікуванні слід враховувати, що розчин для в/в інфузій містить 23.7 об.% етанолу (200 мг етанолу на 1 мл розчину) і 17% поліетиленгліколю 400.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
З-за можливого розвитку запаморочення та зниження артеріального тиску п��именение німодипіну може порушувати здатність до керування транспортними засобами і механізмами. При застосуванні інфузійного розчину Нимотоп® цей фактор зазвичай не має значення.Свідчення
— профілактика та лікування ішемічних неврологічних розладів, зумовлених спазмом судин головного мозку на тлі субарахноїдального крововиливу внаслідок розриву аневризми.Протипоказання
Таблетки розчин для інфузій
— вік до 18 років;
— підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.
r /> Таблетки
— тяжкі порушення функцій печінки (наприклад, цироз печінки);
— одночасне призначення з рифампіцином або протиепілептичними препаратами (фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін);
— вагітність;
— період лактації
З обережністю слід призначати препарат при артеріальній гіпотензії (систолічний АТ менше 100 мм рт.ст.).
З обережністю слід призначати препарат у формі таблеток пацієнтам похилого віку з поєднаною патологією з тяжкими порушеннями функції нирок (глом��рулярная фільтрація менше 20 мл/хв). Пацієнти похилого віку з тяжкою серцевою недостатністю, які одержують препарат всередину для лікування порушень функцій головного мозку, потребують регулярного обстеження.
З обережністю слід призначати препарат у формі розчину для інфузій при вираженій брадикардії, ішемії міокардаЛікарська взаємодія
Німодипін метаболізується за участю ізоферменту СУР3А4, тому препарати, що індукують або інгібують активність ферментів печінки, можуть впливати на кінці��трацию німодипіну в плазмі.
Виходячи з досвіду застосування інших блокаторів повільних кальцієвих каналів, можна очікувати, що рифампіцин, є індуктором активності печінкових ферментів, здатний прискорювати метаболізм німодипіну. При одночасному застосуванні рифампиципа і німодипіну ефективність останнього може бути знижена.
Протиепілептичні препарати, що індукують ізофермент СУР3А4 (фенобарбітал, фепитоин і карбамазепін) значимо знижують біодоступність німодипіну, тому їх сумісне застосування противопоказано.
Препарати, що індукують активності ізоферменту СУР3А4, можуть підвищувати концентрації німодипіну в плазмі: макроліди, наприклад, еритроміцин (структурно споріднений азитроміцин не володіє такими властивостями), інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, ритонавір), азолові протигрибкові препарати
