Дозировка
Таблетки следует принимать внутрь, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетику препарата. Период полувыведения миртазапина составляет 20-40 часов и поэтому препарат пригоден для приема один раз в сутки. Предпочтительнее принимать суточную дозу препарата за один прием, перед ночным сном. Миртазапин можно также назначать для приема два раза в сутки, поделив суточную дозу пополам (утром и на ночь). Лечение препаратом Миртазапин Канон следует по возможности продолжать в течение 4-6 месяцев до полного исчезновения симптомов. После этого лечение можно постепенно отменять. Препарат начинает оказывать свое действие через 1-2 недели лечения. Лечение адекватной дозой должно привести к положительному ответу через 2-4 недели. При недостаточном ответе на лечение дозу можно увеличить до максимальной дозы (45 мг). В случае отсутствия ответа на лечение еще через 2-4 недели лечение следует прекратить. Взрослые Рекомендуемая начальная суточная доза составляет 15 мг/сут или 30 мг/сут, которую постепенно увеличивают при необходимости до 45 мг/сут. Пожилые Рекомендованная доза та же, что и для взрослых. У пожилых пациентов, чтобы добиться удовлетворительного и безопасного ответа на лечение, увеличение дозы следует производить под непосредственным наблюдением врача. Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью клиренс миртазапина может быть снижен. Это следует учитывать при назначении препарата этой категории пациентов.
Лекарственная форма
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой фиолетового цвета. На поперечном разрезе – почти белого цвета.
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
активное вещество: миртазапин 30 мг, в виде миртазапина гемигидрата 31 мг;
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 80 мг, кроскармеллоза натрия 13 мг, маннитол 66 мг, магния стеарат 2 мг, повидон 14 мг, целлюлоза микрокристаллическая 75 мг;
состав пленочной оболочки: Опадрай II фиолетовый 8 мг, в том числе: поливиниловый спирт 3,2 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) 1,616 мг, тальк 1,184 мг, титана диоксид 1,2 мг, краситель индигокармин 0,48 мг, краситель пунцовый [Понсо 4R] 0,32 мг.
Фармакологическое действие
Миртазапин является антидепрессантом тетрациклической структуры с преимущественно седативным действием. Препарат наиболее эффективен при депрессивных состояниях с наличием в клинической картине таких симптомов, как неспособность испытывать удовольствие и радость, потеря интереса (ангедония), психомоторная заторможенность, нарушения сна (особенно в виде ранних пробуждений) и потеря веса, а также других симптомов: суицидальные мысли и суточные колебания настроения.
Антидепрессивный эффект препарата обычно наступает через 1-2 недели лечения.
Фармакодинамика
Миртазапин является антагонистом пресинаптических альфа2-адренорецепторов в центральной нервной системе и усиливает центральную норадренергическую и серотонинергическую передачу нервных импульсов. При этом усиление серотонинергической передачи реализуется только через 5-HT1-рецепторы, поскольку миртазапин блокирует 5-HT2- и 5-HT3-рецепторы. Считается, что оба энантиомера миртазапина обладают антидепрессивной активностью, S(+)-энантиомер – блокируя альфа2- и 5-HT2-рецепторы, а R(-)-энантиомер – блокируя 5-НТ3-рецепторы.
Седативные свойства миртазапина обусловлены его антагонистической активностью по отношению к H1-гистаминовым рецепторам.
Миртазапин обычно хорошо переносится. Практически не обладает
м-холиноблокирующей активностью и в терапевтических дозах оказывает ограниченное воздействие на сердечно-сосудистую систему (например, ортостатическая гипотензия).
Фармакокинетика
Всасывание
После перорального приема препарата миртазапин быстро всасывается (биодоступность около 50 %), достигая максимальной концентрации в плазме крови приблизительно через 2 часа.
Распределение
Около 85 % миртазапина связывается с белками плазмы. Стабильная концентрация вещества достигается через 3-4 дня и в дальнейшем она не меняется. В рекомендуемом диапазоне доз фармакокинетические показатели миртазапина имеют линейную зависимость от введенной дозы препарата.
Метаболизм
Миртазапин активно метаболизируется. Основными путями его метаболизма в организме являются деметилирование и окисление с последующей конъюгацией. Цитохром Р450-зависимые изоферменты CYP2D6 и CYP1A2 участвуют в образовании
8-гидроксиметаболита миртазапина, в то время как изофермент CYP3A4, предположительно, определяет образование N-деметилированных и N-окисленных метаболитов. Деметилмиртазапин фармакологически активен и, по-видимому, фармакокинетически подобен исходному соединению.
Выведение
Миртазапин выводится почками и через кишечник в течение нескольких дней. Средний период полувыведения составляет от 20 до 40 часов (редко до 65 часов). Более короткий период полувыведения наблюдается у молодых людей.
Клиренс миртазапина снижается при почечной или печеночной недостаточности.
Побочные действия
У пациентов с депрессией наблюдается ряд симптомов, обусловленных заболеванием, поэтому иногда бывает трудно различить симптомы, связанные с заболеванием, и симптомы, вызванные применением препарата.
При применении препарата возможно возникновение побочных эффектов.
Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов
очень часто 1/10 назначений (>10%)
часто 1/100 до < 1/10 назначений (>1% и <10%)
нечасто 1/1000 до <1/100 назначений (>0.1% и <1%)
редко 1/10000 до <1/1000 назначений (>0.01% и <0.1%)
очень редко <1/10000 назначений (<0.01%)
частота не известна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Частота не установлена: угнетение кроветворения (гранулоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия и тромбоцитопения), эозинофилия.
Нарушения со стороны эндокринной системы
Частота не известна: нарушение секреции антидиуретического гормона.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто: повышение аппетита и увеличение массы тела.
Частота не известна: гипонатриемия.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: сонливость (может привести к нарушению концентрации внимания) чаще встречается в первые недели лечения (снижение дозы обычно не приводит к снижению седативного эффекта, но может снизить эффективность антидепрессанта), седация, головная боль.
Часто: летаргия, головокружение, тремор.
Нечасто: парестезии, синдром беспокойных ног, обморок.
Редко: миоклонус.
Частота не известна: судороги, серотониновый синдром, парестезии слизистой оболочки полости рта, расстройство артикуляции.
Нарушения психики
Часто: необычные сны, спутанность сознания, тревога*, бессонница*.
Нечасто: ночные кошмары, мания, ажитация, галлюцинации, психомоторное возбужде-ние (включая акатизию, гиперкинезию).
Редко: агрессивность.
Частота не известна: суицидальные мысли, суицидальное поведение.
Нарушения со стороны сосудов
Часто: ортостатическая гипотензия.
Нечасто: снижение артериального давления.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: сухость во рту.
Часто: тошнота, рвота, диарея.
Нечасто: гипестезия слизистой оболочки полости рта.
Частота не известна: отек слизистой оболочки полости рта, повышенное слюноотделение.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Редко: повышение активности «печеночных» ферментов.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: кожная сыпь.
Частота не известна: синдром Стивенса-Джонсона, буллезный дерматит, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто: боль в спине, артралгия, миалгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: местный отек.
Нечасто: утомляемость.
Частота не известна: генерализованный или локальный отек.
* Обычно при лечении антидепрессантами тревога и бессонница (которые могут быть симптомами депрессии) могут развиться или ухудшиться. При лечении миртазапином о развитии или ухудшении тревоги сообщалось очень редко.
При оценке данных, полученных в ходе клинических исследований, наблюдалось временное повышение уровня трансаминаз и гамма-глутамилтранспептидазы (однако не сообщалось о каких-либо побочных реакциях, связанных с приемом миртазапина, которые возникали с большей частотой, чем при применении плацебо).
Кроме того могут наблюдаться следующие побочные реакции: синдром «отмены», крапивница, жажда.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение течения заболевания. У молодых людей (младше 24 лет) с депрессией и другими психическими нарушениями, антидепрессанты, по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения, поэтому при назначении препарата Миртазапин Канон таким пациентам следует соотнести риск суицида и пользу от применения препарата. В краткосрочных исследованиях у людей старше 24 лет риск суицида не повышался, а у пациентов старше 65 лет – несколько снижался.
Любое депрессивное расстройство само по себе увеличивает риск суицида, поэтому во время лечения за пациентом должно быть установлено наблюдение с целью выявления нарушений или изменений поведения, а также суицидальных наклонностей. С учетом возможности суицида, особенно в начале лечения, следует назначать пациенту наименьшее количество таблеток препарата с целью снижения риска передозировки.
Угнетение функций костного мозга. Угнетение функций костного мозга, обычно проявляющееся в виде гранулоцитопении или агранулоцитоза, редко наблюдается при применении миртазапина, появляется большей частью после 4-6 недель лечения и обратимо после прекращения лечения. Врачу следует внимательно отнестись (и проинформировать пациента) к таким симптомам, как повышение температуры тела, боли в горле, стоматит и другим признакам гриппоподобного синдрома. При появлении таких симптомов необходимо прекратить лечение и сделать анализ крови.
Желтуха. При появлении признаков желтухи лечение препаратом Миртазапин Канон следует прервать.
Состояния, требующие наблюдения врача. Следует назначать препарат с осторожностью, а также осуществлять регулярное и тщательное наблюдение за пациентами при следующих состояниях:
- Эпилепсия и органические поражения головного мозга. Хотя клинический опыт показывает, что эпилептические приступы возникают редко как при лечении миртазапином, так и при лечении другими антидепрессантами, препарат Миртазапин Канон следует применять с осторожностью у пациентов с эпилептическими приступами в анамнезе.
- Печеночная недостаточность. При пероральном приеме миртазапина в дозе 15 мг клиренс миртазапина уменьшался приблизительно на 35 % у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Средняя концентрация миртазапина в плазме крови увеличивалась приблизительно на 55 %.
- Почечная недостаточность. При пероральном приеме миртазапина в дозе 15 мг у пациентов с почечной недостаточностью средней (клиренс креатинина 10-40 мл/мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) клиренс миртазапина уменьшался приблизительно на 30 % и 50 %, соответственно, по сравнению со здоровыми пациентами. Средняя концентрация миртазапина в плазме крови увеличивалась на 55 % и 115 %, соответственно. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 40-80 мл/мин) значительных отличий по сравнению с контрольной группой не наблюдалось.
- Заболевания сердца, такие как нарушение проводимости, стенокардия и недавно перенесенный инфаркт миокарда. В данных случаях необходимы обычные меры предосторожности при назначении препарата Миртазапин Канон и сопутствующей терапии.
- Снижение артериального давления.
- Сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом антидепрессанты могут влиять на уровень глюкозы крови. Может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или дозы пероральных гипогликемических препаратов. Рекомендуется тщательное наблюдение.
Как и при применении других антидепрессантов, при применении препарата Миртазапин Канон могут иметь место следующие состояния:
- Ухудшение психотических симптомов может происходить при применении антидепрессантов для лечения пациентов с шизофренией или другими психическими нарушениями. Могут усилиться параноидные идеи.
- Депрессивная фаза биполярного аффективного расстройства на фоне лечения может трансформироваться в маниакальную фазу.
- Несмотря на то, что антидепрессанты не вызывают привыкания, исходя из пострегистрационного опыта, оказалось, что резкая отмена терапии после продолжительного применения может стать причиной симптомов «отмены». Большинство симптомов «отмены» являются слабыми и самоограничивающимися. Наиболее часто сообщалось о следующих симптомах «отмены»: головокружение, тошнота, головная боль и недомогания, ажитация, тревога. Хотя о данных симптомах сообщалось, как о симптомах «отмены», следует понимать, что эти симптомы могут быть связаны с основным заболеванием. Рекомендуется прекращать лечение препаратом Миртазапин Канон постепенно.
- Препарат Миртазапин Канон следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением мочеиспускания, в т.ч. при гипертрофии предстательной железы, а также пациентам с острой закрытоугольной глаукомой и повышенным внутриглазным давлением (однако маловероятно негативное влияние препарата в связи с тем, что антихолинергическая активность миртазапина очень слабо выражена).
- Акатизия/психомоторное возбуждение. Применение антидепрессантов связано с развитием акатизии, которая характеризуется субъективно неприятным или тревожным возбуждением с повышенной двигательной активностью. Наиболее вероятно появление таких симптомов в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы в данном случае может оказать негативное влияние на состояние здоровья пациента.
- Гипонатриемия. При применении миртазапина описаны крайне редкие случаи гипонатриемии. Пациентам из группы риска (пожилым или пациентам, принимающим препараты, которые могут вызывать гипонатриемию) препарат Миртазапин Канон следует назначать с осторожностью.
- Серотониновый синдром. При одновременном применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и других серотонинергических препаратов может возникнуть серотониновый синдром. Симптомами серотонинового синдрома могут быть: лихорадка, ригидность, миоклонус, расстройство вегетативной нервной системы с возможными быстрыми колебаниями жизненно важных показателей функционального состояния организма, изменение психического состояния, включая спутанность сознания, раздражительность и сильное возбуждение, прогрессирующее расстройство сознания и кому. Следует соблюдать осторожность и осуществлять тщательный клинический контроль при одновременном приеме этих препаратов с миртазапином. При появлении подобных симптомов следует прекратить лечение препаратом Миртазапин Канон и начать симптоматическое лечение. Исходя из пострегистрационного опыта, оказалось, что серотониновый синдром возникает очень редко у пациентов, которые получают монотерапию миртазапином.
- Применение у пожилых пациентов. Пациенты пожилого возраста обычно более чувствительны, особенно в отношении побочных эффектов. В клинических исследованиях не отмечалось, что у пациентов пожилого возраста побочные эффекты бывают чаще, чем в других возрастных группах, но они могут быть более выражены, однако данные до сих пор ограничены.
- Пациентам рекомендуют избегать применения алкоголя при лечении препаратом Миртазапин Канон.
- Следует соблюдать осторожность, назначая бензодиазепины одновременно с миртазапином.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Во время лечения препаратом Миртазапин Канон следует избегать выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих высокой скорости психомоторных реакций, таких как управление автотранспорта или другими механизмами.
Передозировка
Исследования токсичности свидетельствуют об отсутствии клинически значимого кардиотоксического действия при передозировке препаратом.
Симптомы: Угнетение центральной нервной системы, сопровождающееся дезориентацией и продолжительным седативным эффектом, галлюцинации, тахикардия, умеренное увеличение или снижение артериального давления. Существует вероятность более тяжелых нарушений физиологических функций организма, которые могут привести к фатальному исходу при дозах, намного превышающих терапевтическую дозу, в особенности при смешанных передозировках.
Лечение: В случае передозировки должна проводиться симптоматическая терапия, направленная на поддержание жизненно важных функций организма. Рекомендуется прием активированного угля, промывание желудка.
Показания
Депрессивные состояния (в том числе ангедония, психомоторная заторможенность, бессонница, раннее пробуждение, снижение массы тела, потеря интереса к жизни, суицидальные мысли и лабильность настроения).
Противопоказания
повышенная чувствительность к миртазапину или к другим компонентам препарата;
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
одновременный прием с ингибиторами моноаминооксидазы (МАО).
С осторожностью
Коррекция режима дозирования и регулярный врачебный контроль необходимы для следующих категорий пациентов:
у пациентов с эпилепсией и органическими поражениями головного мозга (на фоне терапии препаратом в редких случаях возможно развитие судорожных состояний);
у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью;
у пациентов с заболеваниями сердца (нарушение проводимости, стенокардия или недавно перенесенный инфаркт миокарда);
у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями (в том числе ишемическими атаками в анамнезе);
у пациентов с артериальной гипотензией и состояниями, предрасполагающими к гипотонии (в том числе дегидратация и гиповолемия);
у пациентов, злоупотребляющих лекарственными средствами, с лекарственной зависимостью, маниями, гипоманиями.
Как и другие антидепрессанты, миртазапин следует с осторожностью применять в следующих случаях:
нарушения мочеиспускания, в том числе при гиперплазии предстательной железы;
острая закрытоугольная глаукома и повышенное внутриглазное давление;
сахарный диабет;
гипонатриемия.
Беременность и период грудного вскармливания
Безопасность применения миртазапина во время беременности не установлена, поэтому препарат Миртазапин Канон следует назначать во время беременности только в тех случаях, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода, лечение следует проводить под контролем врача. Использование ингибиторов обратного захвата серотонина при беременности, особенно на поздних стадиях, может увеличивать риск развития персистирующей легочной гипертензии новорожденных.
Неизвестно, выделяется ли миртазапин с грудным молоком, поэтому применение препарата Миртазапин Канон в период грудного вскармливания не рекомендуется.
Лекарственное взаимодействие
Фармакокинетическое взаимодействие
Миртазапин интенсивно метаболизируется с участием изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, и в меньшей степени с участием изофермента CYP1A2. Изучение взаимодействия миртазапина с пароксетином у здоровых добровольцев показало, что пароксетин, являющийся ингибитором изофермента CYP2D6, не оказывает влияния на фармакокинетику миртазапина при равновесном состоянии. Применение миртазапина в сочетании с мощным ингибитором изофермента CYP3A4, кетоконазолом, повышало максимальные уровни концентрации в плазме и площадь под кривой «концентрация-время» миртазапина приблизительно на 40 % и 50 %, соответственно. Следует проявлять осторожность при применении миртазапина в сочетании с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые лекарственные средства, эритромицин или нефазодон.
Карбамазепин и фенитоин, индукторы изофермента CYP3A4, увеличивали клиренс миртазапина приблизительно в два раза, что приводило к 45-60 % снижению концентраций миртазапина в плазме. При добавлении карбамазепина или другого индуктора печеночного метаболизма (например, рифампицина) к терапии миртазапином дозу миртазапина возможно следует увеличить. При прекращении лечения таким лекарственным препаратом может возникнуть необходимость снижения дозы миртазапина.
При применении препарата в сочетании с циметидином биодоступность миртазапина может увеличиваться более чем на 50 %. Дозу миртазапина возможно следует уменьшить в начале лечения в сочетании с циметидином или увеличить при прекращении лечения циметидином.
В исследованиях in vivo миртазапин не оказывал влияния на фармакокинетику рисперидона или пароксетина (субстрат изофермента CYP2D6), карбамазепина и фенитоина (субстрат изофермента CYP3A4), амитриптилина и циметидина.
При совместном применении миртазапина в сочетании с литием не наблюдалось каких-либо выраженных клинических эффектов, а также изменений фармакокинетики обоих препаратов.
Фармакодинамическое взаимодействие
Миртазапин не следует применять в сочетании с ингибиторами моноаминооксидазы (МАО) или в течение двух недель после прекращения лечения ингибиторами МАО. Лечение ингибиторами МАО следует начинать не ранее чем через 2 недели после прекращения лечения миртазапином.
Миртазапин может усиливать седативные свойства бензодиазепинов и других седативных средств (в частности большинство антипсихотических средств, антагонистов Н1-гистаминовых рецепторов, опиоидов).
Миртазапин может усиливать угнетающее действие алкоголя на ЦНС, поэтому пациенты должны быть предупреждены о необходимости избегать употребления спиртных напитков.
Одновременный прием с другими серотонинергическими лекарственными средствами (например, L-триптофаном, триптаном, трамадолом, линезолидом, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, венлафаксином, препаратами лития,
препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)) может привести к развитию серотонинового синдрома (см. раздел «Особые указания»).
Миртазапин в дозе 30 мг один раз в сутки вызывал небольшое, но статистически значимое повышение МНО (Международное Нормализованное Отношение) у пациентов, получавших лечение варфарином. Нельзя исключать более выраженный эффект при более высокой дозе миртазапина. Рекомендуется контролировать МНО в случае лечения варфарином в сочетании с миртазапином.
(2985)
Дозування
Таблетки слід приймати внутрішньо, не розжовуючи, запиваючи невеликою кількістю води. Прийом їжі не впливає на фармакокінетику препарату. Період напіввиведення миртазапина становить 20-40 годин і тому препарат придатний для прийому один раз на добу. Краще приймати добову дозу препарату за один прийом, перед нічним сном. Міртазапін також можна призначати для прийому два рази на добу, розділивши добову дозу навпіл (вранці і на ніч). Лікування препаратом Міртазапін Канон слід по можливості продовжувати протягом 4-6 місяців до повного зникнення симптомів. Після цього лікування можна поступово скасовувати. Препарат починає чинити свою дію через 1-2 тижні лікування. Лікування адекватною дозою має призвести до позитивної відповіді через 2-4 тижні. При недостатній відповіді на лікування дозу можна збільшити до максимальної дози (45 мг). У разі відсутності відповіді на лікування ще через 2-4 тижні лікування слід припинити. Дорослі Рекомендована початкова добова доза становить 15 мг/добу або 30 мг/добу, яку поступово збільшують при необмати до 45 мг/добу. Літні Рекомендована доза та ж, що і для дорослих. У літніх пацієнтів, щоб домогтися задовільного та безпечного відповіді на лікування, збільшення дози слід проводити під безпосереднім наглядом лікаря. Пацієнти з нирковою та печінковою недостатністю У пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю кліренс миртазапина може бути знижений. Це слід враховувати при призначенні препарату цій категорії пацієнтів.
Лікарська форма
Круглі, двоопуклі таблетки, вкриті пле��очної оболонкою фіолетового кольору. На поперечному розрізі – майже білого кольору.Склад
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить:
активна речовина: міртазапін 30 мг, у вигляді миртазапина гемігідрату 31 мг;
допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний 80 мг, натрію кроскармелоза 13 мг, манітол 66 мг, магнію стеарат 2 мг, 14 мг повідон, целюлоза мікрокристалічна 75 мг;
склад плівкової оболонки: Опадрай II фіолетовий 8 мг, у тому числі: полівініловий спирт 3,2 мг, макрогол (поліетиленгліколь) 1,616 мг, тальк 1,184 мг, тита��а діоксид 1,2 мг, барвник індигокармін 0,48 мг, барвник пунцовий [Понсо 4R] 0,32 мг.Фармакологічна дія
Міртазапін є антидепресантом тетрациклической структури з переважно седативну дію. Препарат найбільш ефективний при депресивних станах з наявністю в клінічній картині таких симптомів, як нездатність відчувати задоволення і радість, втрата інтересу (ангедония), психомоторна загальмованість, порушення сну (особливо у вигляді ранніх пробуджень) і втрата ваги, а також інших симптомів: суицидальнті думки і добові коливання настрою.
Антидепресивний ефект препарату зазвичай настає через 1-2 тижні лікування.
Фармакодинаміка
Міртазапін є антагоністом пресинаптичних альфа2-адренорецепторів у центральній нервовій системі і посилює центральну норадренергічну та серотонінергічну передачу нервових імпульсів. При цьому посилення серотонінергічний передачі реалізується тільки через 5-HT1-рецептори, оскільки міртазапін блокує 5-HT2 - та 5-HT3-рецептори. Вважається, що обидва енантіомер міртазапіна володіють антидепресивний активністю, S(+)-енантіомер – блокуючи альфа2 - та 5-HT2-рецептори, а R(-)-енантіомер – блокуючи 5-НТ3-рецептори.
Седативні властивості миртазапина обумовлені його антагоністичною активністю по відношенню до H1-гістамінових рецепторів.
Міртазапін зазвичай добре переноситься. Практично не має
м-холиноблокирующей активністю і в терапевтичних дозах чинить обмежений вплив на серцево-судинну систему (наприклад, ортостатична гіпотензія).Фармакокінетика
Всмоктування
Після перорального прийому препарату міртазапін швидко всмоктується (біодоступність близько 50 %), досягаючи максимальної концентрації в плазмі крові приблизно через 2 години.
Розподіл
Близько 85 % миртазапина зв'язується з білками плазми. Стабільна концентрація речовини досягається через 3-4 дня і в подальшому вона не змінюється. У рекомендованому діапазоні доз фармакокінетичні показники миртазапина мають лінійну залежність від введеної дози препарату.
Метаболізм
Міртазапін активно метаболізує��я. Основними шляхами його метаболізму в організмі є деметилювання і окислення з наступною конъюгацией. Цитохром Р450-залежні ізоферменти CYP2D6 та CYP1A2 беруть участь в утворенні
8-гидроксиметаболита миртазапина, в той час як ізофермент CYP3A4, імовірно, визначає утворення N-деметилированных і N-окислених метаболітів. Деметилмиртазапин фармакологічно активний і, мабуть, фармакокінетично подібний вихідного з'єднання.
Виведення
Міртазапін виводиться нирками і через кишечник протягом нескольких днів. Середній період напіввиведення становить від 20 до 40 годин (рідко до 65 годин). Більш короткий період напіввиведення спостерігається у молодих людей.
Кліренс миртазапина знижується при нирковій або печінковій недостатності.Побічні дії
У пацієнтів з депресією спостерігається ряд симптомів, зумовлених захворюванням, тому іноді буває важко розрізнити симптоми, пов'язані із захворюванням, і симптоми, спричинені застосуванням препарату.
При застосуванні препарату можливе виникнення побічних ефектів.
Классификация ВООЗ частоти розвитку побічних ефектів
дуже часто 1/10 призначень (>10%)
часто 1/100 до < 1/10 призначень (>1% та <10%)
нечасто 1/1000 до <1/100 призначень (>0.1% та <1%)
рідко 1/10000 до <1/1000 призначень (>0.01% та <0.1%)
дуже рідко <1/10000 призначень (<0.01%)
частота не відома - за наявними даними встановити частоту виникнення не представляється можливим
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Частота не встановлена: пригнічення кровотворення (гранулоцитопенія, агранулоцит��з, апластична анемія і тромбоцитопенія), еозинофілія.
Порушення з боку ендокринної системи
Частота невідома: порушення секреції антидіуретичного гормону.
Порушення з боку обміну речовин і харчування
Дуже часто: підвищення апетиту і збільшення маси тіла.
Частота не відома: гіпонатріємія.
Порушення з боку нервової системи
Дуже часто: сонливість (може призвести до порушення концентрації уваги) частіше зустрічається у перші тижні лікування (зменшення дози зазвичай не щепленийдить до зменшення седативного ефекту, але може знизити ефективність антидепресанту), седація, головний біль.
Часто: млявість, запаморочення, тремор.
Нечасто: парестезії, синдром неспокійних ніг, непритомність.
Рідко: міоклонус.
Частота не відома: судоми, серотоніновий синдром, парестезії слизової оболонки порожнини рота, розлад артикуляції.
Порушення психіки
Часті: незвичайні сни, сплутаність свідомості, тривога*, безсоння*.
Нечасто: нічні кошмари, манія, ажитація, галюцинації, психом��торное порушення (включаючи акатизию, гиперкинезию).
Рідко: агресивність.
Частота не відома: суїцидальні думки, суїцидальна поведінка.
Порушення з боку судин
Часто: ортостатична гіпотензія.
Нечасто: зниження артеріального тиску.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто: сухість у роті.
Часто: нудота, блювання, діарея.
Нечасто: гіпестезія слизової оболонки порожнини рота.
Частота не відома: набряк слизової оболонки порожнини рота, пов��відкинуте слиновиділення.
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів
Рідко: підвищення активності «печінкових» ферментів.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин
Часто: шкірний висип.
Частота не відома: синдром Стівенса-Джонсона, бульозний дерматит, багатоформна еритема, токсичний епідермальний некроліз.
Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини
Часто: біль у спині, артралгія, міалгія.
Загальні розлади та порушення у місці введення
Част��: місцевий набряк.
Нечасто: стомлюваність.
Частота не відома: генералізований або локальний набряк.
* Зазвичай при лікуванні антидепресантами тривога і безсоння (які можуть бути симптомами депресії) можуть розвинутися або погіршитися. При лікуванні миртазапином про розвиток або погіршення тривоги повідомлялося дуже рідко.
При оцінці даних, отриманих в ході клінічних досліджень, спостерігалось тимчасове підвищення рівня трансаміназ і гамма-глутамілтранспептидази (проте не повідомлялося про будь-які побічні реакція��, пов'язаних з прийомом миртазапина, які виникали з більшою частотою, ніж при застосуванні плацебо).
Крім того можуть спостерігатися наступні побічні реакції: синдром «відміни», кропив'янка, спрага.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Суїцид/суїцидальні думки або клінічне погіршення перебігу захворювання. У молодих людей (віком до 24 років) з депресією і іншими психічними порушеннями, антидепресанти, порівняно з плацебо, підвищують ризик виникнення суїцидальних думок і суїцидальної поведінки, тому при назначенні препарату Міртазапін Канон таким пацієнтам слід співвіднести ризик суїциду і користь від застосування препарату. В короткострокових дослідженнях у людей старше 24 років ризик суїциду не підвищувався, а у пацієнтів старше 65 років – дещо знижувався.
Будь-депресивний розлад саме по собі збільшує ризик суїциду, тому під час лікування за пацієнтом повинно бути встановлено спостереження з метою виявлення порушень або змін поведінки, а також суїцидальних нахилів. З урахуванням можливості суїциду, особливо на початку лікування, слід призначати пацієнту найменшу кількість таблеток препарату з метою зниження ризику передозування.
Пригнічення функцій кісткового мозку. Пригнічення функцій кісткового мозку, що зазвичай проявляється у вигляді гранулоцитопенії або агранулоцитозу, рідко спостерігається при застосуванні миртазапина, з'являється здебільшого після 4-6 тижнів лікування та оборотно після припинення лікування. Лікарю слід уважно поставитися (і проінформувати пацієнта) до таких симптомів як підвищення температури тіла, біль у горлі, стоматит та іншим ознаки�� грипоподібного синдрому. При появі таких симптомів необхідно припинити лікування та зробити аналіз крові.
Жовтяниця. При появі ознак жовтяниці лікування препаратом Міртазапін Канон слід перервати.
Стани, що вимагають спостереження лікаря. Слід призначати препарат з обережністю, а також здійснювати регулярне та ретельне спостереження за пацієнтами при наступних станах:
- Епілепсія та органічні ураження головного мозку. Хоча клінічний досвід показує, що епілептичні напади виникають ре��ко при лікуванні миртазапином, так і при лікуванні іншими антидепресантами, препарат Міртазапін Канон слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з епілептичними нападами в анамнезі.
- Печінкова недостатність. При пероральному прийомі миртазапина в дозі 15 мг кліренс миртазапина зменшувався приблизно на 35 % у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Середня концентрація миртазапина в плазмі крові збільшувалася приблизно на 55 %.
- Ниркова недостатність. При пероральному прийомі миртазапина в дозі 15 мг у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього (кліренс креатиніну 10-40 мл/хв) або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв) кліренс миртазапина зменшувався приблизно на 30 % та 50 % відповідно порівняно зі здоровими пацієнтами. Середня концентрація миртазапина в плазмі крові збільшувалася на 55 % та 115 % відповідно. У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 40-80 мл/хв) значних відмінностей ппорівняно з контрольною групою не спостерігалося.
- Захворювання серця, такі як порушення провідності, стенокардія та нещодавно перенесений інфаркт міокарда. У даних випадках необхідні звичайні заходи обережності при призначенні препарату Міртазапін Канон і супутньої терапії.
- Зниження артеріального тиску.
- Цукровий діабет. У пацієнтів з цукровим діабетом антидепресанти можуть впливати на рівень глюкози крові. Може знадобитися корекція дози інсуліну та/або дози пероральних гіпоглікемічних препа��olan. Рекомендується ретельне спостереження.
Як і при застосуванні інших антидепресантів, при застосуванні препарату Міртазапін Канон можуть мати місце наступні стани:
- Погіршення психотичних симптомів може відбуватися при застосуванні антидепресантів для лікування пацієнтів з шизофренією або іншими психічними порушеннями. Можуть посилитися параноїдні ідеї.
- Депресивна фаза біполярного афективного розладу на фоні лікування може трансформуватися в маніакальну фазу.
- Незважаючи на те, що антидепрессанты не викликають звикання, виходячи з пострегистрационного досвіду, виявилося, що різка відміна терапії після тривалого застосування може стати причиною симптомів «відміни». Більшість симптомів «відміни» є слабкими і самоограничивающимися. Найбільш часто повідомлялося про такі симптоми «скасування»: запаморочення, нудота, головний біль і нездужання, ажитація, тривога. Хоча про даних симптомах повідомлялося, як про симптоми «скасування», слід розуміти, що ці симптоми можуть бути пов'язані з основним захворюванням. Рекомендуется припиняти лікування препаратом Міртазапін Канон поступово.
- Препарат Міртазапін Канон слід з обережністю призначати пацієнтам із порушенням сечовипускання, у т. ч. при гіпертрофії передміхурової залози, а також пацієнтам з гострою закритокутовою глаукомою та підвищеним внутрішньоочним тиском (проте малоймовірно негативний вплив препарату у зв'язку з тим, що антихолинергическая активність миртазапина дуже слабо виражена).
- Акатизія/психомоторне збудження. Застосування антидепресантів пов'язане з розвиненийием акатизії, що характеризується суб'єктивно неприємним або тривожним збудженням з підвищеною руховою активністю. Найбільш імовірна поява таких симптомів протягом перших декількох тижнів лікування. Збільшення дози в цьому випадку може справити негативний вплив на стан здоров'я пацієнта.
- Гіпонатріємія. При застосуванні миртазапина описані вкрай поодинокі випадки гіпонатріємії. Пацієнтам із групи ризику (літнім або пацієнтам, що приймають препарати, які можуть викликати гіпонатріємію) препарат Миртазапин Канон слід призначати з обережністю.
- Серотоніновий синдром. При одночасному застосуванні селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та інших серотонінергічних препаратів може виникнути серотоніновий синдром. Симптомами серотонінового синдрому можуть бути: пропасниця, ригідність, міоклонус, розлад вегетативної нервової системи з можливими швидкими коливаннями життєво важливих показників функціонального стану організму, зміни психічного стану, включаючи сплутаність свідомості, раздражительность і сильне збудження, прогресуючий розлад свідомості і кому. Слід дотримуватися обережності і здійснювати ретельний клінічний контроль при одночасному прийомі цих препаратів з миртазапином. При появі подібних симптомів слід припинити лікування препаратом Міртазапін Канон і почати симптоматичне лікування. Виходячи з пострегистрационного досвіду, виявилося, що серотоніновий синдром виникає дуже рідко у пацієнтів, які отримують монотерапію миртазапином.
- Застосування у літніх пацієнтів. Пацієнтів й індустріалькопіюв. похилого віку зазвичай більш чутливі, особливо в відношенні побічних ефектів. У клінічних дослідженнях не зазначалося, що у пацієнтів літнього віку побічні ефекти бувають частіше, ніж в інших вікових групах, але вони можуть бути більш виражені, однак дані досі обмежені.
- Пацієнтам рекомендують уникати вживання алкоголю при лікуванні препаратом Міртазапін Канон.
- Слід дотримуватися обережності, призначаючи бензодіазепіни одночасно з миртазапином.
Вплив на здатність до керування ��ранспортными засобами і механізмами
Під час лікування препаратом Міртазапін Канон слід уникати виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують високої швидкості психомоторних реакцій-таких як керування автотранспортом або іншими механізмами.
Передозування
Дослідження токсичності свідчать про відсутність клінічно значимого кардіотоксичної дії при передозуванні препаратом.
Симптоми: Пригнічення центральної нервової системи, що супроводжується дезорієнтацією і продо��жительным седативним ефектом, галюцинації, тахікардія, помірне збільшення або зниження артеріального тиску. Існує ймовірність більш важких порушень фізіологічних функцій організму, які можуть призвести до фатальних наслідків при дозах, які набагато перевищують терапевтичну дозу, особливо при змішаних передозуваннях.
Лікування: У разі передозування повинна проводитися симптоматична терапія, спрямована на підтримку життєво важливих функцій організму. Рекомендується прийом активованого вугілля, промивуня шлунка.Свідчення
Депресивні стани (у тому числі ангедония, психомоторна загальмованість, безсоння, раннє пробудження, зниження маси тіла, втрата інтересу до життя, суїцидальні думки і лабільність настрою).Протипоказання
підвищена чутливість до миртазапину або до інших компонентів препарату;
вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені);
одночасний прийом з інгібіторами моноамінооксидази (МАО).
З обережністю
Корекція режиму дозування і регулярний лікарський контроль необхідні для таких категорій пацієнтів:
у пацієнтів з епілепсією та органічними ураженнями головного мозку (на тлі терапії препаратом у поодиноких випадках можливий розвиток судомних станів);
у пацієнтів з печінковою або нирковою недостатністю;
у пацієнтів із захворюваннями серця (порушення провідності, стенокардія або нещодавно перенесений інфаркт міокарда);
у пацієнтів з цереброваскулярними захворюваннями (у тому числі ішемічними атаками в анамнезі);
у пацієнтів з ��ртериальной гіпотензією і станами, що призводять до гіпотонії (у тому числі дегідратація та гіповолемія);
у пацієнтів, які зловживають лікарськими засобами, з лікарською залежністю, маніями, гипоманиями.
Як і інші антидепресанти, міртазапін слід з обережністю застосовувати в наступних випадках:
порушення сечовипускання, у тому числі при гіперплазії передміхурової залози;
гостра закритокутова глаукома і підвищений внутрішньоочний тиск;
цукровий діабет;
гипонатрием��я.
Вагітність і період грудного вигодовування
Безпека застосування миртазапина під час вагітності не встановлена, тому препарат Міртазапін Канон слід призначати під час вагітності тільки у тих випадках, коли користь для матері перевищує потенційний ризик для плода, лікування слід проводити під контролем лікаря. Використання інгібіторів зворотного захоплення серотоніну при вагітності, особливо на пізніх стадіях, може збільшувати ризик розвитку персистуючої легеневої гіпертензії новонароджених.
> Невідомо, чи виділяється міртазапін з грудним молоком, тому застосування препарату Міртазапін Канон в період грудного вигодовування не рекомендується.Лікарська взаємодія
Фармакокінетична взаємодія
Міртазапін інтенсивно метаболізується за участю ізоферментів CYP2D6 і CYP3A4, і меншою мірою з участю ізоферменту CYP1A2. Вивчення взаємодії миртазапина з пароксетином у здорових добровольців показало, що пароксетин, який є інгібітором ізоферменту CYP2D6, не чинить впливу на фармакокінетику світтазапина при рівноважному стані. Застосування миртазапина в поєднанні з потужним інгібітором ізоферменту CYP3A4 кетоконазолом, підвищувало максимальні рівні концентрації в плазмі і площа під кривою «концентрація-час» миртазапина приблизно на 40 % і 50 %, відповідно. Слід проявляти обережність при застосуванні миртазапина в поєднанні з потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4, такими як інгібітори ВІЛ-протеази, азольні протигрибкові лікарські засоби, еритроміцин або нефазодон.
Карбамазепін та фенітоїн, індуктори ізоферменту CYP3A4, збільшували кліренс миртазапина приблизно в два рази, що призводило до 45-60 % зниження концентрацій миртазапина в плазмі. Додавання карбамазепіну або іншого індуктора печінкового метаболізму (наприклад, рифампіцину) до терапії миртазапином дозу миртазапина можливо слід збільшити. При припиненні лікування таким препаратом може виникнути необхідність зниження дози миртазапина.
При застосуванні препарату в поєднанні з циметидином біодоступність миртазапина може збільшуватися більш годїм на 50 %. Дозу миртазапина можливо слід зменшити на початку лікування у поєднанні з циметидином або збільшити при припиненні лікування циметидином.
У дослідженнях in vivo міртазапін не впливав на фармакокінетику рисперидону або пароксетину (субстрат ізоферменту CYP2D6), карбамазепіну і фенітоїну (субстрат ізоферменту CYP3A4), амітриптиліну та циметидину.
При спільному застосуванні миртазапина у поєднанні з літієм не спостерігалося яких-небудь виражених клінічних ефектів, а також змін фармакокінетики обох препаратост.
Фармакодинамічна взаємодія
Міртазапін не слід застосовувати в комбінації з інгібіторами моноамінооксидази (МАО) або протягом двох тижнів після припинення лікування інгібіторами МАО. Лікування інгібіторами МАО слід починати не раніше ніж через 2 тижні після припинення лікування миртазапином.
Міртазапін може потенціювати седативні властивості бензодіазепінів та інших седативних засобів (зокрема більшість антипсихотичних засобів, антагоністів Н1-гістамінових рецепторів, опіоїдів).
Міртазапін може посилювати депресивну дію алкоголю на ЦНС, тому пацієнти повинні бути попереджені про необхідність уникати вживання спиртних напоїв.
Одночасний прийом з іншими серотонінергічними лікарськими засобами (наприклад, L-триптофаном, триптаном, трамадолом, лінезолідом, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, венлафаксином, препаратами літію,
препаратами звіробою продірявленого (Hypericum perforatum) може призвести до розвитку серотонінового синдрому (див. розділ «Особливі вказівки»).
> Міртазапін у дозі 30 мг один раз на добу викликав невелике, але статистично значуще підвищення МНВ (Міжнародне Нормалізоване Відношення) у пацієнтів, які отримували лікування варфарином. Не можна виключати більш виражений ефект при більш високій дозі миртазапина. Рекомендується контролювати МНО у разі лікування варфарином у поєднанні з миртазапином.
