Дозировка
Метотрексат в таблетках применяют внутрь. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии. Трофобластические опухоли: -15-30 мг внутрь, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз. -по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг. Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии): -по 3,3 мг/м2 в комбинации с преднизолоном до достижения ремиссии, затем по 15 мг/м2 2 раза в неделю или 2,5 мг/кг каждые 14 дней. Неходжкинские лимфомы(в составе комплексной терапии): -по 15-20 мг/м2 за 1 прием 2 раза в неделю; -по 7,5 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней Ревматоидный артрит: начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 часов. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна. При ювенильном хроническом артрите для детей эффективными являются дозы 10-30 мг/м2/нед (0,3-1 мг/кг). Псориаз: терапия метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Грибовидный микоз: - по 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.
Передозировка
При случайной передозировке метотрексата рекомендуется использовать специфический антидот - кальция фолинат. Введение кальция фолината следует начать по возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных Канальцах проводят гидратацию организма и ощелачивание мочи.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до темно-розового цвета, круглые двояковыпуклые. На изломе таблетки желтого цвета с возможными вкраплениями оранжевого или белого цвета.
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:
активное вещество: метотрексат 2,5 мг
вспомогательные вещества:
ядро - лактоза (сахар молочный) - 51,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 55,0 мг, кальция стеарат -1,0 мг, кросповидон(коллидон CL, CL-M) - 1,0 мг, повидон (коллидон 30) - 7,0 мг, тальк - 2,5 мг;
оболочка - Опадрай II (серия 85) (спирт поливиниловый, частично гидролизованный - 1,76 мг, тальк - 0,8 мг, титана диоксид -0,7668 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 3350) - 0,4940 мг, лецитин (соевый) -0,14 мг, алюминиевый лак на основе кармуазина - 0,0204 мг, алюминиевый лак на основе понсо - 0,0164 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина - 0,0024 мг).
Фармакологическое действие
Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов-аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).
Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.
Фармакокинетика
Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность - 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м2 (полагают, вследствие насыщения).
У детей абсорбция колеблется от 23 до 95%.
Время достижения максимальной концентрации (Сmах) - 1-2 ч. Пища замедляет всасывание и снижает Сmах. Связь с белками плазмы - около 50%.
При приеме в терапевтических дозах практически не проникает через ГЭБ. Проникает в грудное молоко.
После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть - в печени с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина.
Период полувыведения в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе - 3-10 ч. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.
Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой Секреции, с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.
Побочные действия
Со стороны системы кроветворения: панцитопения, лейкопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), тромбоцитопения, анемия, агранулоцитоз, эозинофилия.
Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, глоссит, фарингит, редко - энтерит, диарея, эрозивно-язвенные поражения и кровотечения из желудочно-кишечного тракта, в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) - нарушение функции печени, повышение активности “печеночных” трансаминаз, перипортальный фиброз и цирроз печени, некроз печени, жировая дистрофия печени, панкреатит.
Со стороны нервной системы: энцефалопатия (у больных, которые получали лучевую терапию на область черепа), повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, афазия, парез, гемипарез, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздраженность, судороги и кома.
Со стороны мочевыделительной системы: цистит, нефропатия, нарушение функции почек (повышение уровня креатинина, гематурия), дизурия.
Со стороны репродуктивной системы: нарушение процесса оогенеза, сперматогенеза, снижение либидо/импотенция, изменение фертильности, тератогенные эффекты.
Со стороны дыхательной системы: хронический интерстициальный пневмонит, острый отек легких, легочный фиброз, пневмонит, альвеолит, бронхиальная астма, плевральный выпот.
Со стороны кожи и кожных придатков: кожная эритема и/или сыпь, кожный зуд, крапивница, телеангиоэктазии, фурункулез, депигментация или гиперпигментация, угри, шелушение кожи, фолликулит, алопеция (редко), повышенная фоточувствительность, обострение радиационного дерматита.
Со стороны органов чувств:\0009конъюктивит, избыточное слезотечение, катаракта,
светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах), нарушение зрения.
Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Прочие: иммуносупрессия (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям), недомогание, остеопороз, гиперурикемия, геморрагический синдром, васкулит, артралгия/миалгия, перикардиальный выпот.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Метотрексат является цитотоксическим препаратом, поэтому необходимо соблюдать осторожность в обращении с ним.
Для профилактики токсичности в процессе лечения Метотрексатом необходим периодический анализ крови (1 раз в неделю), определение содержания лейкоцитов и тромбоцитов, проведение печеночных и почечных функциональных тестов.
При развитии диареи и язвенного стоматита терапию Метотрексатом необходимо прервать, в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита и к гибели больного вследствие прободения кишечника.
У больных с нарушенной функцией печени период выведения Метотрексата увеличен, поэтому, у таких больных терапию следует проводить с особой осторожностью, с применением сниженных доз.
Нарушение функции почек зависит от дозы. Риск нарушения повышен у больных с пониженной почечной функцией или с обезвоживанием, а также у больных, принимающих другие нефротоксические препараты.
Особое внимание следует уделять проявлениям токсического действия метотрексата на печень, которые не всегда находят отражение в результатах функциональных проб. Лечение не следует начинать или оно должно быть прекращено при обнаружении любых функциональных расстройств или отклонений при биопсийном исследовании печеночной ткани, которые присутствуют или развиваются в течение терапии. Эти нарушения проходят на протяжении двух недель, после чего возможно возобновление терапии по усмотрению лечащего врача.
В настоящее время отсутствуют рекомендации относительно сроков проведения биопсии печени у больных ревматоидным артритом: или в зависимости от кумулятивной дозы метотрексата, или длительности терапии.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции. Некоторые побочные действия препарата могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Показания
Метотрексат в таблетках применяется при использовании низких доз для лечения трофобластических опухолей, острого лимфобластного лейкоза и неходжкинских лимфом и далеко зашедших стадий грибовидного микоза, тяжелых форм псориаза, а также при ревматоидном артрите, когда неэффективны другие методы терапий.
Противопоказания
Применение метотрексата противопоказано при беременности и в период кормления грудью, при выраженных изменениях функции почек и печени, при гематологических расстройствах, в том числе гипоплазии костного мозга, лейкопении, тромбоцитопении, анемии, при острой стадии инфекционных заболеваний, синдроме иммунодефицита, при повышенной чувствительности к метотрексату или другим составным частям таблетки, детям до 3-х лет.
С осторожностью: при асците, выпоте в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.
Лекарственное взаимодействие
Одновременное применение высоких доз Метотрексата с различными нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту и другие салицилаты, азапропазон, диклофенак, индометацин и кетопрофен токсичность метотрексата может усиливаться, и в ряде случаев возможно тяжелое токсическое действие, иногда даже с летальным исходом. При соблюдении специальных мер предосторожности и проведения соответствующего мониторинга применение метотрексата в низких дозах (7,5-15 мг в неделю), в частности при лечении ревматоидного артрита, в комбинации с НПВП не противопоказано.
Метотрексат повышает антикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокуагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.
Одновременное использование сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, фенитоина, фенилбутазона, аминобензойной кислоты, пробенецида, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (холестирамин) усиливает токсичность метотрексата.
Метотрексат повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических лекарственных средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических ЛС может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол).
Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.
Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин повышают риск развития гепатотоксичности. Поливитаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту или ее производные могут снизить эффективность терапии метотрексатом.
Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).
Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь.
Гематотоксические ЛС повышают риск развития гематотоксичности метотрексата. L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата.
Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.
Назначение амиодарона пациентам, получающим терапию метотрексатом по поводу псориаза, может вызывать изъязвление кожи.
Метотрексат снижает клиренс теофилина.
У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.
Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной массы и метотрексата.
Сочетание с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.
Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.
(5287)
Дозування
Метотрексат застосовують всередину в таблетках. Дози та тривалість лікування встановлюють індивідуально, залежно від схеми хіміотерапії. Трофобластические пухлини: -15-30 мг перорально щоденно протягом 5 днів з інтервалом в одну або більше тижнів (в залежності від ознак токсичності). Курси лікування звичайно повторюють від 3 до 5 разів. -по 50 мг 1 раз на 5 днів з інтервалом не менше 1 місяця. На курс лікування потрібно 300-400 мг. Гострий лімфобластний лейкоз (у складі комплексної терапії): -по 3,3 мг/м2 в комбінації з преднізолоном до досягнення реміс��іі, потім по 15 мг/м2 2 рази в тиждень або 2,5 мг/кг кожні 14 днів. Неходжкінські лімфоми(у складі комплексної терапії): -по 15-20 мг/м2 за 1 прийом 2 рази на тиждень; -по 7,5 мг/м2 щодня протягом 5 днів Ревматоїдний артрит: рекомендована початкова доза зазвичай становить 7,5 мг один раз на тиждень, яка приймається одномоментно або розділяється на три прийоми з інтервалом у 12 годин. Для досягнення оптимального ефекту тижнева доза може бути підвищена, при цьому вона не повинна перевищувати 20 мг. Коли досягається оптимальний клінічний ефект, слід починати зниженняе дози до досягнення найнижчої ефективної дози. Оптимальна тривалість терапії не відома. При ювенільному хронічному артриті для дітей ефективними є дози 10-30 мг/м2/тиждень (0,3-1 мг/кг). Псоріаз: терапія метотрексатом проводиться в дозах від 10 до 25 мг на тиждень. Дозу зазвичай нарощують поступово, при досягненні оптимального клінічного ефекту починають зниження дози до досягнення найнижчої ефективної дози. Грибоподібний мікоз: - по 25 мг 2 рази в тиждень. Зниження дози або відміна введення препарату визначається реакцією болпокрівельного і гематологічними показниками.Передозування
При випадковому передозуванні метотрексату рекомендується використовувати специфічний антидот - кальцію фолінат. Введення кальцію фолінату слід почати по можливості негайно, бажано протягом першої години, в дозі, що дорівнює або перевищує дозу метотрексату; наступні дози вводять по мірі необхідності в залежності від концентрації метотрексату в сироватці крові. Для попередження преципітації метотрексату та/або його метаболітів у ниркових Канальцях проводять гідратацію организма і олужнення сечі.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою від рожевого до темно-рожевого кольору, круглі двоопуклі. На зламі таблетки жовтого кольору з можливими вкрапленнями оранжевого або білого кольору.Склад
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить:
активна речовина: метотрексат 2,5 мг
допоміжні речовини:
ядро - лактоза (цукор молочний) - 51,0 мг, целюлоза мікрокристалічна - 55,0 мг, кальцію стеарат -1,0 мг, кросповідон(колідон CL, CL-M) - 1,0 мг, повідон (колідон 30) - 7,0 мг, тальк - 2,5 мг;
оболонка - Опадрай II (серія 85) (спирт полівініловий, частково гідролізований - 1,76 мг, тальк - 0,8 мг, титану діоксид -0,7668 мг, макрогол (поліетиленгліколь 3350) - 0,4940 мг, лецитин (соєвий) -0,14 мг, алюмінієвий лак на основі кармуазина - 0,0204 мг, алюмінієвий лак на основі понсо - 0,0164 мг, алюмінієвий лак на основі індигокарміну - 0,0024 мг).Фармакологічна дія
Протипухлинну, цитостатичну засіб групи антиметаболітів-аналогів фолієвої кислоти. Інгібує дигидрофолатредуктазу, бере участь у відновленні ді��идрофолиевой кислоти в тетрагідрофолієву кислоту (переносник вуглецевих фрагментів, необхідних для синтезу пуринових нуклеотидів та їх похідних).
Гальмує синтез, репарацію ДНК і клітинний мітоз (у S-фазі). Особливо чутливі до дії метотрексату тканини з високою проліферацією клітин: пухлинна тканина, кістковий мозок, клітини епітелію слизових оболонок, ембріональні клітини. Поряд із протипухлинною має імуносупресивний дією.Фармакокінетика
Всмоктування при пероральному прийомі залежить від дози: при прийомі 30 мг/м2 всмоктується добре, середня біодоступність - 50%. Всмоктування знижується при прийомі в дозах, що перевищують 80 мг/м2 (вважають, внаслідок насичення).
У дітей абсорбція коливається від 23 до 95%.
Час досягнення максимальної концентрації (Смах) - 1-2 ч. Їжа уповільнює всмоктування та знижує Смах. Зв'язок з білками плазми - приблизно 50%.
При прийомі у терапевтичних дозах практично не проникає через ГЕБ. Проникає в грудне молоко.
Після перорального введення метаболізується частково кишковою флорою, основна частина - в печінці з утворенням фармакологічно активної полиглютаминовой форми, інгібуючої дигидрофолатредуктазу і синтез тимидина.
Період напіввиведення в початковій фазі становить 2-4 год, а в кінцевій фазі - 3-10 ч. При хронічній нирковій недостатності обидві фази виведення препарату можуть бути значно пролонговані.
Виводиться переважно нирками у незміненому вигляді шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої Секреції, з жовчю виводиться до 10% (з подальшою реабсорбцією у кишечнику). Виведення препарату у хворих з порушенням ��ункции нирок, вираженим асцитом або транссудатом значно уповільнено. При повторних введеннях накопичується в тканинах у вигляді метаболітів.Побічні дії
З боку системи кровотворення: панцитопенія, лейкопенія, нейтропенія, лімфопенія (особливо Т-лімфоцити), тромбоцитопенія, анемія, агранулоцитоз, еозинофілія.
З боку травної системи: анорексія, нудота, блювання, стоматит, гінгівіт, глосит, фарингіт, рідко - ентерит, діарея, ерозивно-виразкові ураження та кровотечі з шлунково-кишкового тракту, в окремих випадках (при тривалому щоденному застосуванні) - порушення функції печінки, підвищення активності "печінкових" трансаміназ, перипортальный фіброз і цироз печінки, некроз печінки, жирова дистрофія печінки, панкреатит.
З боку нервової системи: енцефалопатія (у хворих, які отримували променеву терапію на ділянку черепа), підвищена втомлюваність, запаморочення, головний біль, афазія, парез, геміпарез, слабкість, сплутаність свідомості, атаксія, тремор, роздратованість, судоми і кома.
З боку сечовидільної системи: цистит, нефропатія, порушення функції нирок (підвищення рівня креатиніну, гематурія), дизурія.
З боку репродуктивної системи: порушення процесу оогенеза, сперматогенезу, зниження лібідо/імпотенція, зміна фертильності, тератогенні ефекти.
З боку дихальної системи: хронічний інтерстиціальний пневмоніт, гострий набряк легень, легеневий фіброз, пневмоніт, альвеоліт, бронхіальна астма, плевральний випіт.
З боку шкіри і шкірних придатків: шкірна еритема та/або висип, шкірний свербіж, кропив'янка, телеангіоектазії, фурункулез, депігментація або гіперпігментація, вугри, лущення шкіри, фолікуліт, алопеція (рідко), підвищена фоточутливість, загострення радіаційного дерматиту.
З боку органів чуття:\0009конъюктивит, надмірне сльозовиділення, катаракта,
світлобоязнь, кіркова сліпота (при високих дозах), порушення зору.
Алергічні реакції: пропасниця, озноб, висипання, кропив'янка, анафілаксія, злоякісна ексудативна еритема (синдром Стівенса-Джонсона), токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).
Прочие: імуносупресія (зниження стійкості до інфекційних захворювань), нездужання, остеопороз, гіперурикемія, геморагічний синдром, васкуліт, артралгія/міалгія, перикардіальний випіт.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Метотрексат є цитотоксичним препаратом, тому необхідно дотримуватися обережності у поводженні з ним.
Для профілактики токсичності в процесі лікування Метотрексатом необхідний періодичний аналіз крові (1 раз у тиждень), визначення вмісту лейкоцитів і тромбоцитів, проведення печінкових і ниркових функціональних тестів.
При розвитку діареї і виразкового стоматиту терапію Метотрексатом необхідно перервати, в іншому випадку це може призвести до розвитку геморагічного ентериту і до загибелі хворого внаслідок прориву кишечнику.
У хворих з порушеною функцією печінки період виведення Метотрексату збільшений, тому у таких хворих терапію слід проводити з особливою обережністю, із застосуванням знижених доз.
Порушення функції нирок залежить від дози. Ризик порушення підвищений у хворих з зниженою нирковою функцією або із зневодненням, а також у хворих, які приймають інші нефротоксичні препарати.
Особливу увагу слід приділяти проявів токсичної дії метотрексату на печінку, які не завжди знаходять відображення в результатах функціональних проб. Лікування не слід починати або воно має бути припинено при виявленні будь-яких функціональних розладів або відхилень при біопсійному дослідженні печінкової тканини, які присутні або розвиваються протягом терапії. Ці порушення відбуваються на протягом двох тижнів, після чого можливе відновлення терапії на розсуд лікуючого лікаря.
В даний час відсутні рекомендації щодо термінів проведення біопсії печінки у хворих на ревматоїдний артрит: або залежно від кумулятивної дози метотрексату, або тривалість терапії.
Чоловікам і жінкам дітородного віку під час лікування метотрексатом і як мінімум протягом 3 місяців після слід застосовувати надійні методи контрацепції. Деякі побічні дії препарату можуть негативно впливати ��а здатність керування автомобілем і виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.Свідчення
Метотрексат у таблетках застосовується при використанні низьких доз для лікування трофобластичних пухлин, гострого лімфобластного лейкозу та неходжкінських лімфом і далеко зайшла стадії грибоподібного мікозу, тяжкі форми псоріазу, а також при ревматоїдному артриті, коли неефективні інші методи терапій.Протипоказання
Застосування метотрексату пр��тивопоказано при вагітності та в період годування груддю, при виражених змінах функції нирок і печінки, при гематологічних розладах, у тому числі гіпоплазії кісткового мозку, лейкопенії, тромбоцитопенії, анемії, при гострій стадії інфекційних захворювань, синдром імунодефіциту, при підвищеній чутливості до метотрексату або іншим складовим частинам таблетки, дітям до 3-х років.
З обережністю: при асциті, випоті у плевральну порожнину, виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки, виразковому коліті, обезвоживан��і, подагрі або нефролітіазі в анамнезі, раніше проводилася променевої терапії або хіміотерапії, інфекційних захворюваннях вірусної, грибкової або бактеріальної природи.Лікарська взаємодія
Одночасне застосування високих доз Метотрексату з різними нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), включаючи ацетилсаліцилову кислоту та інші саліцилати, азапропазон, диклофенак, індометацин та кетопрофен токсичність метотрексату може посилюватись, і в ряді випадків можливо важке токсичну дію, іноді так��е з летальним результатом. При дотриманні спеціальних заходів безпеки та проведення відповідного моніторингу застосування метотрексату в низьких дозах (7,5-15 мг на тиждень), зокрема при лікуванні ревматоїдного артриту, у комбінації з НПЗП не протипоказано.
Метотрексат підвищує антикоагулянтну активність похідних кумарину або індандіону та/або підвищує ризик кровотеч за рахунок зниження синтезу в печінці прокуагулянтного фактора і порушення утворення тромбоцитів.
Одночасне використання сульфаніламідів, про��зводных сульфонілсечовини, фенітоїну, фенилбутазона, аминобензойной кислоти, пробенециду, піріметаміну або триметоприму, ряду антибіотиків (пеніцилін, тетрациклін, хлорамфенікол), непрямих антикоагулянтів і гіполіпідемічних препаратів (холестирамін) посилює токсичність метотрексату.
Метотрексат-підвищує концентрацію сечової кислоти в крові, тому при лікуванні хворих з супутньою гіперурикемією та подагрою може знадобитися корекція дози протиподагричних лікарських засобів (алопуринол, колхіцин, сульфинпиразон); застосування урикозуричних протиподагричних ЛЗ може збільшувати ризик розвитку нефропатії, пов'язаної з підвищеним утворенням сечової кислоти на фоні лікування метотрексатом (переважно використовувати алопуринол).
Антибіотики, погано всмоктуються в ШКТ (тетрацикліни, хлорамфенікол) знижують абсорбцію метотрексату і порушують його метаболізм внаслідок пригнічення нормальної мікрофлори кишечника.
Ретиноїди, азатіоприн, сульфасалазин підвищують ризик розвитку гепатотоксичності. Полівітамінні препарати, ��одержащие фолієву кислоту або її похідні можуть знизити ефективність терапії метотрексатом.
Застосування цитарабіну за 48 год до або протягом 10 хв після початку терапії метотрексатом може обумовлювати розвиток синергидного цитотоксичного ефекту (корекцію режиму дозування рекомендується проводити на підставі контролю гематологічних показників).
Неоміцин для прийому всередину може знижувати абсорбцію метотрексату для прийому всередину.
Гематотоксические ЛЗ підвищують ризик розвитку гематотоксичності метотре��сата. L-аспарагиназа є антагоністом метотрексату.
Проведення анестезії з використанням динитрогена оксиду може призвести до розвитку непередбачуваною тяжкої мієлосупресії та стоматиту.
Призначення аміодарону пацієнтам, які отримують терапію метотрексатом з приводу псоріазу, може викликати виразка шкіри.
Метотрексат знижує кліренс теофіліну.
У декількох пацієнтів з псоріазом або грибоподібним мікозом, які отримували лікування метотрексатом в комбінації з PUVA-терапією (метоксален і ультрафіолетове опромінюваннячення) був виявлений рак шкіри.
Слід дотримуватися обережності при одночасному введенні еритроцитарної маси і метотрексату.
Поєднання з радіотерапією може збільшувати ризик некрозу м'яких тканин.
Метотрексат може знижувати імунологічний відповідь на вакцинацію. При одночасному введенні з живою вакциною можуть розвинутися тяжкі антигенні реакції.
