Метотрексат-эбеве 0,5/5мл флак (Метотрексат-эбеве 0,5/5мл флак)

Дозування

Метотрексат входить до складу багатьох схем хіміотерапевтичного лікування, у зв'язку з чим, при виборі шляху введення, режиму і доз в кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури. Препарат Метотрексат-Эбеве в лікарській формі концентрат для приготування розчину для інфузій застосовується тільки внутрішньовенно. Препарат Метотрексат-Эбеве в лікарській формі концентрат для приготування розчину для інфузій (100 мг/мл) не придатний для інтратекально го, внутрішньом'язового або внутриартериа��покрівельного введення. Застосовують такі режими дозування (представлені схеми лікування наводяться виключно в якості прикладів): Гострі лейкози (лімфобластний і мієлобластний варіанти) та неходжкінські лімфоми: 200 - 500 мг/м2 шляхом внутрішньовенної інфузії 1 раз в 2-4 тижні. Високодозова терапія гострого лімфобластного лейкозу, неходжкінських лімфом, остеогенної саркоми та саркоми м'яких тканин: 1-12 г/м2 у вигляді 3-24 годинної внутрішньовенної інфузії кожні 1-3 тижні з обов'язковим подальшим введенням кальцію фолінату, яке зазвичай починають через 24 ч після початку інфузії метотрексату і вводять кожні 6 годин в дозі 3-40 мг/м2 (зазвичай 15 мг/м2) і вище в залежності від концентрації метотрексату в сироватці крові протягом 48-72 год (див. інструкцію щодо застосування кальцію фолінату). Пацієнти з порушенням функції нирок. При застосуванні препарату Метотрексат-Эбеве у пацієнтів з нирковою недостатністю рекомендується корекція дози. При кліренсі креатиніну більше 60 мл/хв) немає необхідності в корекції дози; при кліренсі креатиніну в діапазоні 30-60 мл/хв рекомендовану дозу препарату слід знизити на 50%; при кліренсі креатиніну менше 30 мл/хв застосовувати препарат не рекомендується. Пацієнти з порушенням функції печінки. Препарат Метотрексат-Эбеве слід застосовувати з обережністю або не застосовувати взагалі, особливо у пацієнтів з поточними або перенесеними захворюваннями печінки, зокрема виникли в результаті вживання етанолу. При концентрації білірубіну в плазмі крові більше 5 мг/100 мл (85,5 ?моль/л) застосування препарату протипоказане. Пацієнти літнього віку. У зв'язку з можливим віковим зниженням функції печінки і ��очок і низьким резервом фолієвої кислоти у літніх пацієнтів препарат Метотрексат-Эбеве рекомендується застосовувати у більш низьких дозах.

Передозування

Симптоми: головним чином спостерігаються симптоми, пов'язані з пригніченням системи кровотворення. Лікування: специфічним антидотом метотрексату є кальцію фолінат. Він нейтралізує несприятливі токсичні ефекти. При випадковому передозуванні не пізніше ніж через годину після введення метотрексату вводять кальцію фолінат (внутрішньовенно або внутрішньом'язово) у дозі, яка дорівнює або перевищує ��озп метотрексату. Введення кальцію фолінату продовжують до зниження концентрації метотрексату в сироватці крові нижче рівня 10-7 ммоль/л. При значному передозуванні може знадобитися гідратація організму і олужнення сечі (pH більше 7) для запобігання випадіння осаду метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Гемодіаліз і перитонеальний діаліз не покращують елімінації метотрексату. Забезпечити ефективний кліренс метотрексату дозволяє інтенсивний інтермітуючий гемодіаліз з використанням высокопроницаемы�� ("high-flux") діалізаторів.

Лікарська форма

Прозорий розчин жовтого кольору, вільний від сторонніх часток.

Склад

1 флакон містить:

активний інгредієнт: метотрексат 500,000 мг.

допоміжні речовини: натрію гідроксид - 88,090 мг, вода для ін'єкцій 4646,910 мг.

Фармакологічна дія

Протипухлинну, цитостатичну засіб групи антиметаболітів -аналогів фолієвої кислоти, що володіє імуносупресивний і протизапальною дією. Інгібує дигидрофолатредуктазу, що бере участь в восстановлнні дигідрофолієвої кислоти в тетрагідрофолієву кислоту (переносник вуглецевих фрагментів, необхідних для синтезу пуринових нуклеотидів та їх похідних). Гальмує синтез, репарацію ДНК і клітинний мітоз (у фазу синтезу). Особливо чутливі до дії метотрексату тканини з високою проліферацією клітин: пухлинна тканина, кістковий мозок, клітини епітелію слизових оболонок, ембріональні клітини. Коли клітинна проліферація злоякісних тканин більше, ніж у більшості нормальних тканин, метотрексат може призвести до порушення росту ��локачественных утворень без незворотної шкоди для нормальної тканини.

Фармакокінетика

Після внутрішньовенного введення первинне розподіл складає 0,18 л/кг (18 % від маси тіла). Розподіл дози насичення -близько 0,4 - 0,8 л/кг (40 % - 80 % від маси тіла). При введенні високих доз (300 мг/кг маси тіла) визначалися плазмові концентрації метотрексату від 4 до 7 цг/мл

Близько 50% метотрексату зв'язується з білками плазми крові, переважно з альбумінами. Можливо конкурентне витіснення при одночасному застосуванні з сульфаніламіду��і, саліцилатами, тетрациклінами, хлорамфеніколами, фенитаином.

Метотрексат не проникає через гематоенцефалічний бар'єр при застосуванні в терапевтичних дозах. Метотрексат піддається печінковому і внутрішньоклітинного метаболізму з утворенням фармакологічно активної полиглутаминовой форми, також інгібуючої дигидрофолатредуктазу і синтез тимидина. Основний метаболіт -7-гидроксиметотрексат. Невелика кількість полиглютамат метотрексату може залишатися в тканинах протягом тривалого періоду часу. Збереження і пролонгирование дії активних метаболітів препарату розрізняються залежно від типу клітин, тканин та пухлин.

У пацієнтів, які отримують високі дози метотрексату, період напіввиведення становить від 8 до 17 год., Період напіввиведення може бути до 4 разів триваліший у пацієнтів з плевральним випотом, асцитом. При хронічній нирковій недостатності обидві фази виведення метотрексату можуть бути значно подовжені.

Від 80 до 90 % прийнятої дози виводиться у незміненому вигляді шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції в протягом 24 год. Близько 5-20 % метотрексату і 1-5 % 7-гидроксиметотрексата виводиться з жовчю.

Порушення функції нирок, виражений асцит або транссудат, а також одночасне застосування препаратів, таких як слабкі органічні кислоти, які також піддаються канальцевій секреції, можуть значно збільшити концентрацію метотрексату в сироватці крові. У відповідності з розподілом метотрексат кумулюється в печінці, нирках та селезінці у вигляді полиглутаматов і може затримуватися в зазначених органах протягом декількох тижнів або місяцівяців.

Побічні дії

За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) небажані явища, класифіковані згідно з частотою їх розвитку наступним чином: дуже часто (? 1/10), часто (від ?1/100 до <1/10), нечасто (від ?1/1000 до <1/100), рідко (від ?1/10000 до <1/1000), дуже рідко (< 1 /10000); частота невідома - за наявними даними встановити частоту виникнення не представлялося можливим.

Інфекційні та паразитарні захворювання

часто: оперізувальний герпес; нечасто: опортуністичні інфекції, включаючи пневмонію (в тому числід фатальні); рідко: сепсис (у тому числі, дуже рідко - з летальним наслідком); дуже рідко: нокардиоз, гістоплазмоз, кригггококкоз, гепатит і дисеміновані інфекції, спричинені вірусом простого герпесу, інфекції, спричинені цитомегаловірусом (включаючи пневмонію); частота невідома: реактивація вірусу гепатиту В, С.

Доброякісні, злоякісні та пеуточненные новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

нечасто: лімфома; дуже рідко: синдром лізису пухлини.

Порушення з боку системи крові та лимфатич��ської системи

дуже часто: лейкопенія, тромбоцитопенія; часто: анемія, панцитопенія, агранулоцитоз; рідко: мегалобластна анемія;

дуже рідко: апластична анемія, лімфаденопатія лімфопроліферативні захворювання, еозинофілія, нейтропенія, тяжке прогресуюче пригнічення функції кісткового мозку.

Порушення з боку імунної системи

нечасто: алергічні реакції, анафілактичний шок, алергічний васкуліт, підвищення температури тіла, імуносупресія; дуже рідко: гипогаммаглобулинемия.

Нарушення з боку обміну речовин і харчування

нечасто: цукровий діабет.

Порушення психіки

нечасто: депресія; рідко: транзиторне порушення когнітивних функцій, емоційна лабільність.

Порушення з боку нервової системи

часто: головний біль, підвищена стомлюваність, сонливість, парестезія; нечасто: судоми, розвиток геміпарезу, вертиго (запаморочення), сплутаність свідомості, енцефалопатія/лейкоэнцефалопатия (в тому числі летальні випадки); рідко: парез, порушення мови, включаючи дизартрию і афазию; продуже рідко: неприємні відчуття в області голови, міастенія, біль у кінцівках, збочення смаку (металевий присмак у роті), гострий асептичний менінгіт з явищами мениигизма (параліч, блювота), безсоння;

Порушення з боку органа зору

рідко: порушення зору (затуманення зору, в тому числі важкі порушення зору неясної етіології); дуже рідко: періорбітальний набряк, блефарит, сльозотеча, фотофобія, кон'юнктивіт, минуща сліпота, втрата зору.

Порушення з боку серця

рідко: артериальва гіпотензія (зниження артеріального тиску); дуже рідко: перикардит, випіт у порожнину перикарда (включаючи тампонаду серця).

Порушення з боку судин

нечасто: васкуліт; рідко: тромбоемболічні ускладнення (включаючи артеріальні тромбози, тромбоз судин головного мозку, тромбофлебіт, тромбоз глибоких вен, тромбоз вен сітківки, тромбоемболію легеневої артерії).

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

часто: інтерстиціальний пиевмонит/альвеоліт (у тому числі фата��ний, незалежно від дози та тривалості терапії метотрексатом). Симптоми, що свідчать про потенційно серйозне пошкодження легенів при інтерстиціальному пневмоните: сухий, непродуктивний кашель, задишка, прогресуюча до задишки в спокої, біль у грудях, підвищення температури тіла. При виникненні даних симптомів лікування метотрексатом має бути негайно припинено, також слід виключити інфекції нижніх дихальних шляхів. нечасто: фіброз легенів, випіт у плевральну порожнину; рідко: фарингіт, апное, носова кровотеча; очень рідко: хронічна обструктивна хвороба легень (ХОЗЛ), реакції, подібні бронхіальній астмі (супроводжуються кашлем, задишкою, відхиленнями у функціональних легеневих пробах), пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii, гострий набряк легенів; частота невідома: параліч дихання.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

дуже часто: стоматит, біль в області живота, втрата апетиту, нудота та блювання (особливо в перші 24-48 год після початку лікування), диспепсія; часто: діарея; нечасто: виразка слизової оболонки шлунково-кишкового тракта (ШКТ), кровотеча з ШКТ, панкреатит; рідко: ентерит, гінгівіт, мелена, синдром мальабсорбції; дуже рідко: гематемезис (кривава блювота), токсичний мегаколон; частота невідома: неінфекційний перитоніт.

Порушення з боку печінки і жовчевивідних шляхів

дуже часто: підвищення активності "печінкових" трансаміназ, лужної фосфатази, підвищення концентрації білірубіну в плазмі крові; часто: розвиток стеатозу, фіброзу чи цирозу печінки, гіпоальбумінемія; рідко: гострий гепатит та інші прояви гепатотоксичностюки; дуже рідко: загострення хронічного гепатиту, гостра дистрофія печінки (у т. ч. на тлі гострого герпетичного гепатиту), гостра печінкова недостатність, некроз печінки.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

часто: висип, еритематозний висип, свербіж шкірних покривів; нечасто: алопеція, мультиформна еритема (у тому числі злоякісна ексудативна еритема [синдром Стівенса-Джонсона]), токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), герпетиформные висипання на шкірі, фоточутливість, кропив'янка, усипоява пігментації шкіри, уповільнення загоєння ран; рідко: акне, виразки шкіри, екхімози, поява на шкірі вузликів, болючих ерозій, псоріатичних бляшок, пігментація нігтів, онихолиз, збільшення розмірів ревматоїдних вузликів; дуже рідко: фурункульоз, телеангіоектазія, гостра пароніхія, гідраденіт; частота невідома: некроз шкіри (у місці введення).

На тлі терапії метотрексатом можливий розвиток ускладнень з боку псоріатичних вузликів внаслідок впливу ультрафіолетового випромінювання.

З боку скелетно-мишечной системи та сполучної тканини

нечасто: артралгія, міалгія, остеопороз; рідко: маршовий (втомних) перелом;

З боку нирок та сечовивідних шляхів

дуже часто: зниження кліренсу креатиніну; нечасто: важка нефропатія, ниркова недостатність, цистит з виразкуванням слизової оболонки сечового міхура, дизурія (розлади сечовипускання), олігурія, анурія; рідко: гіперурикемія, підвищення концентрації сечовини в плазмі крові, підвищення концентрації креатиніну в плазмі крові; дуже рідко: азотемія, гематурія, протеїнурія.

Вплив на перебіг вагітності, післяпологових та перинатальні стани

нечасто: аномалії розвитку плода; рідко: передчасне переривання вагітності; дуже рідко: загибель плода.

Порушення з боку статевих органів та молочної залози

нечасто: вагініт і виразка слизової оболонки піхви; рідко: порушення менструального циклу; дуже рідко: порушення сперматогенезу або дозрівання яйцеклітини, імпотенція, безпліддя, втрата лібідо, минуща олігоспермія, патологічні піхвові выделения, порушення менструального циклу, гінекомастія.

Особливості продажу

Відпускається без рецепта

Особливі умови

Препарат Метотрексат-Эбеве є цитотоксичним препаратом, тому в роботі з нею необхідно дотримуватися обережності. Препарат повинен призначатися лікарем, що має досвід застосування метотрексату і знайомим з його властивостями та особливостями дії. Перед призначенням метотрексату слід переконатися у наявності можливості визначення плазмової концентрації препарату.

Беручи до уваги можливість розвиток тяжких токсичних реакцій, у тому числі з летальним наслідком, лікар зобов'язаний докладно поінформувати пацієнта про можливий ризик і запобіжні заходи. Метотрексат, особливо в середніх і високих дозах, повинен застосовуватися тільки у пацієнтів з потенційно жизнеугрожающими злоякісними новоутвореннями. Описані випадки фатальних проявів токсичності на тлі терапії препаратом. Скасування метотрексату не завжди призводить до повного вирішення небажаних явищ.

Безпека та потенційні переваг�� застосування високих доз метотрексату поза рамками схвалених показань не встановлена.

В процесі лікування препаратом Метотрексат-Эбеве пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом з метою своєчасного виявлення ознак можливої токсичної дії та несприятливих ефектів. При застосуванні препарату за неонкологическим показаннями, слід звернути особливу увагу пацієнта на те, що препарат приймається не щодня, а один раз у тиждень.

Перед початком лікування препаратом Метотрексат-Эбеве або при відновити силовлении терапії після перерви необхідно проводити клінічний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, оцінювати активність "печінкових" трансаміназ, концентрацію білірубіну, альбуміну плазми крові, концентрацію сечової кислоти в плазмі крові, функцію нирок (азот сечовини крові, кліренс креатиніну та/або креатинін плазми крові), а також рентгенографічне дослідження органів грудної клітки. При наявності клінічних показань призначають дослідження з метою виключення туберкульозу та вірусних гепатитів.

Призначення високих доз метотрексату можливо тільки в разі нормальної концентрації креатиніну в плазмі крові. Якщо відзначається підвищення концентрації креатиніну, доза препарату повинна бути знижена, при підвищенні концентрації креатиніну більше ніж на 2 мг/дл застосовувати препарат не слід.

Лейкопенія і тромбоцитопенія, як правило, розвиваються в термін від 4 до 14 днів з моменту введення метотрексату. Іноді відзначається розвиток другий лейкопенической фази, що розвивається в термін від 12 до 21 дня.

У літніх пацієнтів описано р��звитие мегалобластної анемії на фоні тривалої терапії метотрексатом.

В процесі лікування препаратом Метотрексат-Эбеве (щомісяця в перші 6 місяців і не рідше, ніж кожні 3 місяці в подальшому, при підвищенні доз доцільно збільшувати частоту обстежень) проводять наступні дослідження:

1. Обстеження ротової порожнини і горла для виявлення змін слизових оболонок.

2. Аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів. Навіть при застосуванні у звичайних терапевтичних дозах мет��трексат може раптово спричиняти пригнічення кровотворення. У разі значного зниження кількості лейкоцитів чи тромбоцитів лікування препаратом Метотрексат-Эбеве негайно припиняють і призначають симптоматичну підтримуючу терапію.

Пацієнти повинні бути проінструктовані щодо необхідності негайно повідомляти лікарю про будь-які ознаки і симптоми, які свідчать про розвиток інфекції. При супутній або раніше проводилася терапії гематотоксичными препаратами (наприклад, лефлуномидом), променевої терапії необхідно вн��мательно стежити за кількістю лейкоцитів і тромбоцитів у крові. При необхідності доцільно виконання біопсії кісткового мозку.

3. Функціональні печінкові проби.

На тлі тривалого застосування метотрексату можливий розвиток гострого гепатиту і явищ хронічної гепатотоксичності (фіброз та цироз печінки). Особливу увагу необхідно приділяти виявленню ознак ушкодження печінки. Лікування препаратом Метотрексат-Эбеве не слід розпочинати або необхідно призупиняти у разі виявлення відхилень резульратів функціональних печінкових тестів або біопсії печінки. На тлі терапії препаратом можливо 2-3-кратне транзиторне підвищення активності "печінкових" трансаміназ, як правило, безсимптомний. Як правило, це не є підставою для зміни схеми лікування, зазвичай показники нормалізуються протягом двох тижнів, після чого лікування за рішенням лікаря може бути відновлено. Однак, у разі виявлення стійкого підвищення активності "печінкових" трансаміназ необхідно зниження дози або відміна лікування препаратом Метотрексат-Эбев��. Оскільки препарат Метотрексат-Эбеве чинить токсичну дію на печінку, в період лікування препаратом не слід без явної необхідності застосовувати інші гепатотоксичність препарати. Також слід уникати або сильно знизити споживання етанолу. Особливо уважно контролювати активність "печінкових" ферментів слід у пацієнтів, які отримують супутню терапію іншими гепатотоксичними і гематотоксичными препаратами (зокрема, лефлуномидом).

У разі тривалого лікування, особливо тяжких форм псори��за, включаючи псоріатичний артрит, внаслідок можливого гепатотоксичної дії метотрексату, враховуючи, що фіброзні та/або циротичні зміни можуть розвиватися на тлі нормальних печінкових проб, біопсія печінки необхідна в наступних випадках:

1. У пацієнтів без факторів ризику до досягнення сумарної кумулятивної дози 1,0-1,5 г біопсія печінки не показана.

2. На тлі присутності таких факторів ризику, як зловживання алкоголем, персистуюче підвищення активності "печінкових" трансаміназ, хронічний вірусний гепатит, сімейний анамнез захворювання печінки, а також для пацієнтів з менш значимими факторами ризику, такими як цукровий діабет, ожиріння, анамнестичні дані про вплив гепатотоксичних лікарських засобів/хімічних речовин, біопсія печінки повинна бути виконана через 2-4 місяці після початку лікування. Після досягнення сумарної кумулятивної дози 1,0-1,5 г рекомендується повторна біопсія печінки.

Біопсія печінки не показана у літніх пацієнтів; у пацієнтів з активними гострими захворюваннями (наприклад, дихальної системими); у пацієнтів з наявністю протипоказань до біопсії печінки (наприклад, нестабільна гемодинаміка, зміна параметрів коагулограми); у пацієнтів з несприятливим прогнозом щодо продовж ності життя.

Якщо при біопсії печінки виявляються тільки зміни невеликий вираженості (ступінь I, II або ІІІа за шкалою Roenigk), можливе продовження терапії метотрексатом за умови ретельного спостереження за станом пацієнта. Препарат повинен бути скасований у разі виявлення помірних або виражених змін (IIIb і IV ступінь з шкале Roenigk), або в разі відмови від біопсії печінки пацієнта, у якого спостерігається персистуюче підвищення активності "печінкових" трансаміназ. У разі виявлення помірного фіброзу чи цирозу печінки метотрексат має бути відмінений, у разі фіброзу мінімальної вираженості рекомендується повторна біопсія печінки через 6 місяців. Такі зміни, як жирова дистрофія печінки або слабко виражене запалення портальних вен є досить частою знахідкою при біопсії печінки у пацієнтів, які одержують метотрексат. Хоча виявлення таких змін, як правило, не є підставою для прийняття рішення про недоцільність або відміни терапії метотрексатом, слід дотримуватися обережності при лікуванні таких пацієнтів.

4. Функціональні ниркові проби і дослідження сечі. Оскільки препарат Метотрексат-Эбеве экскретируегся переважно нирками, у пацієнтів з порушеннями функції нирок може спостерігатися підвищення концентрації метотрексату в плазмі крові, наслідком чого можуть бути тяжкі побічні реакції. Необхідно ретельно контролювати стан пациентов, у яких можливі порушення функції нирок (наприклад, літніх пацієнтів). Це особливо важливо у разі супутньої терапії препаратами, що знижують екскрецію метотрексату, чинять несприятливу дію на нирки (зокрема, нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) або на систему кровотворення. Описані випадки розвитку тяжких побічних ефектів у пацієнтів, що приймали НПЗП на тлі терапії метотрексатом (особливо у високих дозах), включаючи випадки розвитку важкого пригнічення кістковомозкового кровотворення, апластической анемії, ураження ШКТ і летального результату.

5. Обстеження дихальної системи.

Необхідно уважно стежити за симптомами можливого розвитку порушень функції легень і, при необхідності, призначати відповідні дослідження для контролю функції легень. Поява у період лікування препаратом Метотрексат-Эбеве відповідної симптоматики (особливо сухого, непродуктивного кашлю) або розвиток неспецифічного пневмоніту можуть свідчити про потенційну небезпеку ураження легень. В таких випадках препарат Меготрексат-Эбеве слід відмінити і провести ретельне обстеження пацієнта. Хоча клінічна картина може варіювати, у типових випадках, коли симптоми з боку дихальної системи викликані застосуванням препарату Метотрексат-Эбеве, спостерігається підвищення температури тіла, кашель із задишкою, гіпоксемія, а також легеневі інфільтрати на рентгенівських знімках. Ураження легенів, викликане застосуванням метотрексату, може виникати незалежно від давності застосування препарату, використовуваних доз (описані випадки розвитку п��ураження легень при застосуванні метотрексату в низьких дозах, в тому числі 7,5 мг/тиждень). При диференційній діагностиці слід виключити інфекційну природу захворювання. На тлі терапії метотрексатом можливий розвиток потенційно небезпечних (аж до летального результату) опортуністичних інфекцій, включаючи пневмоцисгную пневмонію. У випадку розвитку симптомів з боку дихальної системи у пацієнта, який отримує метотрексат, слід виключити пневмонію, викликану Pneumocystis carinii.

У разі збільшення дози препарату частота обследовкомпаній повинна бути збільшена.

Внаслідок імунодепресивної дії метотрексату, необхідна відмова від імунізації (якщо вона не схвалена лікарем) під час лікування препаратом і в інтервалі від 3 до 12 місяців після завершення прийому препарату; членам сім'ї хворого, які проживають з ним, слід відмовитися від імунізації пероральної вакциною проти поліомієліту (пацієнту слід уникати контактів з людьми, що отримали вакцину проти поліомієліту, або носити захисну маску, яка закриває ніс і рот).

Якщо на фоні терапії метотрексато�� відзначаються явища стоматиту або діареї, кровохаркання, мелены або появи домішок крові в калі, необхідно негайно відмінити препарат внаслідок високого ризику розвитку потенційно фатальних ускладнень, таких як геморагічний ентерит і прорив стінки кишечника.

Такі симптоми, як пропасниця, біль у горлі, грипоподібні симптоми, виразка слизової оболонки порожнини рота, виражена загальна слабкість, кровохаркання, геморагічний висип можуть бути передвісниками розвитку життєзагрожуючих ускладнень.

При выявлении у пацієнта станів, що призводять до накопичення значної кількості рідини в порожнинах тіла (гідроторакс, асцит), враховуючи подовження періоду напіввиведення препарату у таких пацієнтів, терапію препаратом Метотрексат-Эбеве слід проводити з обережністю, перед початком терапії препаратом рідину слід евакуювати шляхом дренування, або відмовитися від застосування препарату.

Особливої обережності слід дотримуватися при лікуванні пацієнтів з інсулін-залежним цукровим діабетом, оскільки описані випадки розвитку цирозу п��чені без попереднього підвищення активності "печінкових" трансаміназ.

Як і інші цитотоксичні препарати, метотрексат може викликати розвиток синдрому лізису пухлини у пацієнтів з інтенсивно ростуть злоякісними новоутвореннями. Для запобігання розвитку даного ускладнення необхідно вживати відповідні заходи підтримуючої терапії. Застосування метотрексату в поєднанні з променевою терапією може призводити до підвищення ризику розвитку некрозу м'яких тканин або остеонекроза.

Слід особале ретельно контролювати стан пацієнтів з попередньою променевою терапією, а також порушеним загальним станом.

Дегідратація також може потенціювати токсичну дію препарату Метотрексат-Эбеве, тому при розвитку станів, які можуть призвести до розвитку дегідратації (виражена блювота, діарея), терапію метотрексатом слід перервати до вирішення цих станів.

Описані випадки розвитку лейкоэнцефалопатии у пацієнтів, які отримують терапію високими дозами метотрексату, у тому числі перорально, в сполученнінді з кальцію фолинатом (без попередньої променевої терапії на область голови). При застосуванні метотрексату з приводу гострого лімфолейкозу може відзначатися поява болю в лівій епігастральній області, внаслідок розвитку запального процесу в капсулі селезінці на тлі розпаду пухлинних клітин.

Рекомендується перервати лікування препаратом Метотрексат-Эбеве за один тиждень до хірургічного втручання і відновити через один або два тижні після операції. Слід дотримуватися особливої обережності при застосуванні метотрекс��та у пацієнтів з активними інфекціями. Застосування метотрексату у пацієнтів з синдромом імунодефіциту протипоказано.

При підвищенні температури тіла (понад 38°c) елімінація метотрексату значно уповільнюється.

Препарат Метотрексат-Эбеве може підвищувати ризик розвитку новоутворень (переважно лімфом). Злоякісні лімфоми можуть розвиватися і у пацієнтів, які отримують препарат Метотрексат-Эбеве в низьких дозах. У таких випадках препарат слід відмінити. Якщо спонтанної регресії лімфоми не спостерігається, призначають терапію іншими цитотоксичними препаратами.

До початку лікування препаратом Метотрексат-Эбеве необхідно виключити вагітність. Препарат Метотрексат-Эбеве має ембріотоксичну дію, сприяє перериванню вагітності і формування аномалій розвитку плоду. Терапія препаратом Метотрексат-Эбеве супроводжується пригніченням сперматогенезу і овогенеза, що може призводити до зниження фертильності. Після відміни терапії препаратом названі ефекти спонтанно регресують. У період терапії препаратом Метотрексат-Эбе��е і протягом шести місяців після її завершення пацієнтам рекомендується використовувати заходи контрацепції. Слід проінформувати пацієнтів репродуктивного віку, а також їхніх партнерів про можливий вплив препарату Метотрексат-Эбеве на репродуктивність і розвиток плоду. Чоловіки репродуктивного віку повинні бути попереджені про наявні ризики, не рекомендується батьківство під час лікування та протягом 6 місяців після відміни препарату. Оскільки в процесі лікування можливий розвиток необоротного безпліддя, чоловікам слід ра��можливість дивитися кріо-збереження сперми в банку перед початком лікування.

На тлі застосування метотрексату підвищується ймовірність розвитку дерматиту і опіків шкірних покривів під дією сонячного та ультрафіолетового випромінювання (УФ). Не слід піддавати незахищену шкіру занадто тривалого сонячного опромінення або зловживати лампою УФ-опромінення (можлива реакція фотосенсибілізації). У пацієнтів з псоріазом можливе загострення захворювання на тлі УФ-опромінювання під час лікування метотрексатом.

При терапії високимими дозами можливе випадання осаду метотрексату або його метаболітів у ниркових канальцях. В таких випадках в якості профілактики цього ускладнення рекомендується проведення інфузійної терапії та защелачивания сечі до досягнення pH 6,5-7,0 допомогою перорального (5 таблеток по 625 мг кожні 3 години) або внутрішньовенного введення натрію бікарбонату або ацетазоламіду (500 мг перорально чотири рази на добу). На тлі терапії метотрексатом можливе загострення хронічного вірусного гепатиту (реактивація вірусу гепатиту В або С). Також описано випадки реактивації вірусу гепатиту після відміни метотрексату. У разі необхідності призначення препарату пацієнту з анамнезом вірусного гепатиту, слід провести ретельне клінічне та лабораторне обстеження.

Наявність плеврального випоту, асциту, порушення прохідності ШЛУНКОВО-кишкового тракту, супутньої терапії цисплатином, дегідратації, порушення функції печінки або зниження pH сечі уповільнює виведення метотрексату, внаслідок чого можливе підвищення концентрації препарату в плазмі крові. Вкрай важливо виявлення кумуляції препарату в орга��вимірювання протягом перших 48 год, так як можливий розвиток незворотних наслідків токсичності препарату. Особливу обережність слід проявляти при застосуванні препарату у літніх пацієнтів, їх стан слід контролювати частіше, ніж у пацієнтів більш молодого віку, на предмет виявлення ранніх ознак токсичності терапії. При лікуванні пацієнтів дитячого віку слід керуватися педіатричними лікувальними протоколами.

У педіатричних пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом можливий розвиток вираженої нейротоксичности на тлі застосування середніх (1 г/м2 ) доз метотрексату, що найбільш часто проявляється клінічно як генералізований або парціальний епілептичний припадок. Описано розвиток лейкоэнцефалопатии та/або микроангиопатических кальцинатів при проведенні інструментальних досліджень у таких пацієнтів. При застосуванні високих доз метотрексату описано розвиток тимчасової гострої неврологічної симптоматики, яка може проявлятися в тому числі змінами поведінки, локальними порушеннями з боку органів чуття (включаючи короткочасниовременную сліпоту) і рухової системи, порушенням рефлексів. Точні причини розвитку цих небажаних реакцій невідомі. При застосуванні метотрексату в дозі вище 100 мг/м обов'язково застосування "терапії порятунку" кальцію фолинатом через 42-48 год після введення метотрексату. Доза кальцію фолінату визначається в залежності від величини застосованої дози метотрексату, тривалості його інфузії. Концентрацію метотрексату необхідно визначати через 24, 48 і 72 год і, при необхідності, протягом тривалого часу, для визначення оптимальної тривалості терапії кальцію фолинатом. Застосування метотрексату разом з інфузією еритроцитарної маси (протягом 24 год) вимагає ретельного контролю за станом пацієнта, так як можливе підвищення плазмової концентрації препарату.

Вплив на здатність керувати transpose. пор. і хутро.:

Через імовірність прояву побічних ефектів, таких як сонливість, головний біль і сплутаність свідомості, слід дотримуватися обережності при заняттях потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної�� концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

При появі описаних небажаних явищ слід утриматися від виконання зазначених видів діяльності.

Свідчення

гострі лейкози (особливо лімфобластний і мієлобластний варіанти);

неходжкінські лімфоми, включаючи лімфосаркому;

остеогенна саркома і саркоми м'яких тканин.

Протипоказання

овышенная чутливість до метотрексату та/або будь-якого іншого компонента препарату;

виражена ниркова недостатність (кліренс креатиніну меншее 30 мл/хв);

виражена печінкова недостатність;

зловживання алкоголем;

порушення з боку системи кровотворення в анамнезі (зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або клінічно значуща анемія);

тяжкі гострі і хронічні інфекційні захворювання, такі як туберкульоз та ВІЛ-інфекція;

супутня вакцинація живими вакцинами;

виразки ротової порожнини, виразки шлунково-кишкового тракту в активній фазі;

вагітність;

період годування груддю; />
одночасне застосування метотрексату в дозі 15 мг/тиждень і більше з ацетилсаліциловою кислотою.

обережністю:

З обережністю застосовують при наявності у пацієнтів порушень функції печінки та нирок легкого та середнього ступеня тяжкості, цукрового діабету, ожиріння і попередньої терапії гепатотоксичними препаратами, дегідратації, асциту, пригнічення кістковомозкового кровотворення, плеврального або перитонеального випоту, паразитарних та інфекційних захворювань вірусної, грибкової або бактеріальної природи - ризик розвитку тяжкого генералізованого захворювання (в даний час або нещодавно перенесені, включаючи нещодавній контакт з хворим) - простий герпес, оперізувальний герпес (виремическая фаза), вітряна віспа, кір; амебіаз, стронгілоїдоз (встановлений або підозрюваний); подагри (у т. ч. в анамнезі) або уратного нефроуролитиаза (у т. ч. в анамнезі), інфекції і запалення слизової оболонки порожнини рота, блювання, діареї, виразкової хвороби шлунка і 12-палої кишки, виразкового коліту, обструктивних захворювань шлунково-кишкового тракту, попередньої хіміо - або ��учевой терапії, астенії, ацидурии (pH сечі менше 7), у дітей і літніх пацієнтів.

Вагітність та лактація:

Застосування метотрексату в період вагітності може спричиняти серйозні вади розвитку плода (збільшення частоти вад розвитку черепа, серцево-судинної системи і кінцівок у 14 разів), тому препарат Метотрексат-Эбеве протипоказаний під час вагітності.

Якщо під час лікування метотрексатом настала вагітність, необхідно проконсультуватися з фахівцями стосовно ризику несприятливого пові��впливи метотрексату на плід. Пацієнти репродуктивного віку (і жінки, і чоловіки) мають користуватися ефективними засобами контрацепції під час і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення лікування препаратом Метотрексат-Эбеве.

Метотрексат екскретується в грудне молоко в концентраціях, небезпечних для немовляти. Тому в період лікування метотрексатом грудне вигодовування необхідно припинити.

Лікарська взаємодія

Ймовірність гепатотоксичного дії метотрексату зростає у разі регулярного употребления етанолу і супутнього застосування інших гепатотоксичних препаратів (наприклад, азатіоприн, лефлуномід, сульфасалазин, ретиноїди). При комбінованій терапії метотрексатом і лефлуномидом зростає частота розвитку панцитопенії і гепатотоксичних ефектів.

Пеніциліни, ципрофлоксацин, цефалотин, глікопептиди можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату, внаслідок чого може підвищуватися його концентрація в плазмі крові та посилюватися токсична дія на систему кровотворення і ШКТ.

Пробенецид, слабкі орган��органічні кислоти (наприклад, петлеві діуретики) та пиразолы (фенілбутазон) можуть уповільнювати елімінації метотрексату, внаслідок чого може підвищуватися його концентрація в плазмі крові та посилюватися гематологічна токсичність.

Ризик токсичних ефектів метотрексату підвищується у випадку комбінованого застосування з нестероїдними протизапальними препаратами або саліцилатами, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок. При необхідності одночасного застосування слід контролювати периферичну картину крові (п��дсчет формених елементів крові) і функцію нирок. При супутній терапії препаратами, які можуть надавати несприятливу дію на кістковий мозок (наприклад, сульфаніламідами, триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфеніколом, піріметаміном), слід брати до уваги можливість розвитку більш виражених гематологічних порушень. Описано розвиток панцитопенії при застосуванні метотрексату в поєднанні з ко-тримоксазолом або піріметаміном. При супутній терапії препаратами, які спричиняють дефіцит фолатів (наприклад, триметопримом/сульфаметоксазоло м), токсична дія метотрексату може посилюватись.

Одночасне застосування непрямих антикоагулянтів і гіполіпідемічних препаратів (колестирамін) посилює токсичність метотрексату.

Підвищує концентрацію сечової кислоти в крові, тому при лікуванні пацієнтів із супутньою гіперурикемією та подагрою може знадобитися корекція дози протиподагричних засобів (алопуринол, колхіцин, сулъфинпиразон); застосування урикозуричних протиподагричних лікарських засобів може збільшувати ризик розвитку нефропатії, пов'язаної з підвищеним утворенням сечової кислоти на фоні лікування метотрексатом (при необхідності одночасного застосування переважно застосовувати алопуринол).

При комбінованому застосуванні протиревматичних препаратів (наприклад, солі золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприны, циклоспорины) та метотрексату токсична дія останнього посилюється. У разі одночасного застосування сульфасалазину і метотрексату дія останнього може потенцироваться внаслідок інгібування синтезу фолієвої кислоти.

При одночасному застосуванні метотрексату та інгібіторів протонної помпи (наприклад, омепразолу або пантопразолу) ниркова елімінація метотрексату може затримуватися, а пантопразол може інгібувати ниркову елімінацію метаболіту 7-гидроксиметотрексата, що в одному випадку супроводжувалося розвитком міалгії та тремору.

У період лікування метотрексатом слід уникати надмірного вживання напоїв, які містять кофеїн і теофілін (кави, солодких напоїв, які містять кофеин, чорний чай). Метотрексат знижує кліренс теофіліну.

Необхідно брати до уваги фармакокінетична взаємодія між метотрексатом і флуклоксациллином та протиепілептичними препаратами (знижується концентрація метотрексату в крові), фторурацилом (збільшується період напіввиведення фторурацилу).

У разі поєднаного застосування з іншими цитостатиками кліренс метотрексату може знижуватися.

Лікарські препарати та інші продукти, що містять фолієву або фолінієву кислоти (у тому числі полівін��аміни) можуть знижувати ефективність терапії препаратом (одночасно зменшуючи токсичну дію метотрексату). Внаслідок конкурентного зв'язування з білками плазми крові при одночасному застосуванні метотрексату токсичність метотрексату може бути збільшена на тлі застосування дериватів амідопірину, параамииобензойной кислоти, барбітуратів, доксорубіцину, пероральних контрацептивів, фенітоїну, саліцилатів, фенилбутазона, пробенециду, сульфаніламідів, тетрациклінів і транквілізаторів.

У декількох пацієнтів з псоріазом ��чи грибоподібним мікозом, які отримували лікування метотрексатом в комбінації з ПУВА-терапією (метоксален і ультрафіолетове опромінення) був виявлений рак шкіри. Сполучення з променевою терапією може збільшувати ризик некрозу м'яких тканин.

Метотрексат може знижувати імунологічний відповідь на вакцинацію. При одночасному застосуванні з живою вакциною можуть розвинутися тяжкі антигенні реакції.

Аспарагипаза знижує вираженість протипухлинної дії метотрексату за рахунок інгібування реплікації клітин.

Проведення анестезії з використанням динитрогена оксиду може призвести до розвитку непередбачуваною тяжкої мієлосупресії та стоматиту. Аміодарон може сприяти виразки шкіри.

Одночасне застосування меркаптопурину і метотрексату збільшує плазмову концентрацію та біодоступність першого, мабуть, внаслідок пригнічення його метаболізму. При сумісній терапії може знадобитися корекція дози меркаптопурину.

Неоміцин для прийому всередину може знижувати абсорбцію метотрексату для прийому всередину.

Застосування коліс��ирамина може порушувати печінково-кишкову рециркуляцію метотрексату, збільшуючи елімінацію препарату. Препарати, здатні викликати дефіцит фолатів (сульфаніламіди, триметоприм/сульфаметоксазол) в організмі або зменшувати тубулярну секрецію (ципрофлоксацин, параминобензойная кислота, нестероїдні протизапальні препарати, пробенецид, саліцилати, сульфаніламіди, слабкі органічні кислоти) можуть посилювати миелосупрессивное дію метотрексату.

Одночасне застосування метотрексату і глюкокортикостероїдів може про��оцировать розвиток дисемінований герпетичної інфекції, розвиток постгерпетичній невралгії.

На тлі спільної терапії цитарабииом зростає ризик небажаних явищ з боку нервової системи, включаючи головний біль, параліч, кому, инсультоподобные епізоди.