Дозировка
Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. Метотрексат-Эбеве для инъекций может вводиться в/м, в/в, в/а или интратекально.
Передозировка
немедленно, желательно в течение первого часа, следует начать введение специфического антидота - кальция фолината в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови.
Лекарственная форма
Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный, свободный от механических включений
Состав
1 мл 1 фл.
метотрексат 10 мг 50 мг
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода д/и.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов - аналогов фолиевой кислоты. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.
Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту - переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных.
Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Кроме того, метотрексат обладает иммуносупрессивными свойствами.
Фармакокинетика
Всасывание
Всасывание из ЖКТ при приеме внутрь зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность - 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах >80 мг/м2 (вероятно, вследствие насыщения). Пища замедляет всасывание метотрексата и снижает Cmax. Тmax составляет 1-2 ч при приеме внутрь и 30-60 мин - при в/м введении.
Распределение
Связывание с белками плазмы - около 50%.
При приеме в терапевтических дозах, независимо от пути введения, метотрексат практически не проникает через ГЭБ (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Выделяется с грудным молоком.
Метаболизм
После приема внутрь метотрексат частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть - в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктаэу и синтез тимидина.
Выведение
T1/2 в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) составляет 3-10 ч при использовании обычных доз и 8-15 ч - при использовании высоких доз препарата.
Выводится в неизмененном виде преимущественно с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%.
При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы. Выведение препарата у пациентов с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено.
Побочные действия
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т- лимфоциты), тромбоцитопения, анемия.
Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, глоссит, фарингит; редко - энтерит, диарея, зрозивно-язвенные поражения ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение; в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) - нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, перипортальный фиброз и цирроз печени, некроз печени, жировая дистрофия печени, панкреатит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: энцефалопатия (при введении многократных доз интратекально, проведении лучевой терапии в области черепа), утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздраженность, судороги, кома; при интратекальном введении метотрексата - головокружение, неясность зрения, головную боль, боли в области спины, ригидность затылочных мышц, судороги, паралич, гемипарез.
Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.
Со стороны мочевыделительной системы: цистит, нефропатия, нарушение функции почек (повышение уровня креатинина, гематурия).
Со стороны репродуктивной системы: нарушение процесса оогенеза, сперматогенеза, снижение либидо/импотенция, изменение фертильности, тератогенные эффекты.
Со стороны органов чувств: конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Следует соблюдать осторожность при применении метотрексата.
Лекарственные формы, содержащие консерванты (бензиловый спирт), нельзя использовать для интратекального введения и при высокодозной терапии.
При введении высоких доз метотрексата необходим тщательный контроль за пациентом для раннего выявления первых признаков токсических реакций.
Высокодозную терапию следует проводить только опытным химиотерапевтам, которые могут контролировать
концентрацию метотрексата в плазме крови в стационарных условиях под прикрытием кальция фолината.
Во время терапии метотрексатом в повышенных и высоких дозах следует контролировать рН мочи пациента: в день введения и в последующие 2-3 дня реакция мочи должна быть щелочной. Это достигается в/в капельным введением смеси, состоящей из 40 мл 4.2% раствора гидрокарбоната натрия и 400-800 мл изотонического раствора хлорида натрия, накануне, в день лечения и в последующие 2-3 дня.
Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах следует сочетать с усиленной гидратацией - до 2 л/
Введение метотрексата в дозе ?2 г/м3 следует осуществлять под контролем его концентрации в сыворотке крови. Нормальным считается снижение содержания метотрексата в сыворотке крови через 22 ч после введения в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. Повышение уровня креатинина на ?50% от первоначального содержания и/или возрастание уровня билирубина требуют интенсивной дезинтоксикационной терапии.
Для лечения псориаза метотрексат назначают только пациентам с тяжелой формой болезни, которая не поддается другим видам терапии.
Для профилактики токсичности в процессе лечения метотрексатом следует периодически проводить анализ крови (1 раз в неделю), определять содержание лейкоцитов и тромбоцитов, проводить печеночные и почечные функциональные тесты.
При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом следует прервать во избежание развития геморрагического энтерита и гибели пациента вследствие прободения кишечника.
У пациентов с нарушенной функцией печени период выведения метотрексата увеличен, поэтому терапию препаратом следует проводить с особой осторожностью, с понижением доз.
Нарушение функции почек зависит от дозы. Риск нарушения повышен у пациентов с пониженной почечной функцией или обезвоживанием, а также у пациентов, принимающих другие нефротоксическис препараты.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые побочные эффекты препарата могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Показания
— трофобластические опухоли;
— острые лимфобластный и миелобластный лейкозы;
— нейролейкемия;
— неходжкинские лкмфомы, включая лимфосаркомы;
— рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;
— остеогенная саркома и саркомы мягких тканей;
— грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);
— тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, СКВ, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).
Противопоказания
— выраженные анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
— почечная недостаточность;
— печеночная недостаточность;
— беременность;
— период грудного вскармливания;
— повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата.
С осторожностью следует применять препарат при асците, выпотах в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении высоких доз метотрексата с различными НПВС (в т.ч. аспирин и другие салицилаты, азапропазон, дихлофенак, индометацин и кетопрофен) токсичность метотрексата может усиливаться. В ряде случаев возможно тяжелое токсическое действие, иногда даже с летальным исходом. При соблюдении специальных мер предосторожности и проведения соответствующего мониторинга применение метотрексата в низких дозах (7.5-15 мг в неделю), в частности при лечении ревматоидного артрита, в комбинации с НПВС не противопоказано.
При одновременном применении с сульфаниламидами, производными сульфонилмочевины, фенитоином, фенилбутазоном, аминобензойной кислотой, пробенецидом, пириметамином или триметопримом, рядом антибиотиков (в т.ч. пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямыми антикоагулянтами и гиполипидемическими препаратами (колестирамин) усиливается токсичность метотрексата.
(5350)
Дозування
Метотрексат входить до складу багатьох схем хіміотерапевтичного лікування, у зв'язку з чим при виборі шляху введення, режиму і доз в кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури. Метотрексат-Эбеве для ін'єкцій може вводитися в/м, в/в, в/а або інтратекально.Передозування
негайно, бажано протягом першої години, слід розпочати введення специфічного антидоту - кальцію фолінату в дозі, що дорівнює або перевищує дозу метотрексату; наступні дози вводять в міру потреби, залежність��ості від концентрації метотрексату в сироватці крові.
Лікарська форма
Розчин для ін'єкцій жовтого кольору, прозорий, вільний від механічних включеньСклад
1 мл 1 фл.
метотрексат 10 мг 50 мг
Допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид, вода д/в.Фармакологічна дія
Протипухлинний препарат з групи антиметаболітів - аналогів фолієвої кислоти. Поряд із протипухлинною має імуносупресивний дією.
Інгібує дигидрофолатредуктазу, що бере участь в відновленоіі дигідрофолієвої кислоти в тетрагідрофолієву кислоту - переносник вуглецевих фрагментів, необхідних для синтезу пуринових нуклеотидів та їх похідних.
Гальмує синтез, репарацію ДНК і клітинний мітоз (у S-фазі). Особливо чутливі до дії метотрексату тканини з високою проліферацією клітин: пухлинна тканина, кістковий мозок, клітини епітелію слизових оболонок, ембріональні клітини. Крім того, метотрексат має імуносупресивними властивостями.Фармакокінетика
Всмоктування
Всмоктування з ШКТ при прийомі всередину завізвт від дози: при прийомі 30 мг/м2 всмоктується добре, середня біодоступність - 50%. Всмоктування знижується при прийомі в дозах >80 мг/м2 (ймовірно, внаслідок насичення). Їжа уповільнює всмоктування метотрексату і знижує Cmax. Тмах становить 1-2 год при прийомі всередину і 30-60 хв при в/м введенні.
Розподіл
Зв'язування з білками плазми - приблизно 50%.
При прийомі в терапевтичних дозах, незалежно від шляху введення, метотрексат практично не проникає через ГЕБ (після інтратекального введення в спинномозковій рідині досягаються високі концентрації). Виділяється з грудним молоком.
Метаболізм
Після прийому всередину метотрексат метаболізується частково кишковою флорою, основна частина - в печінці (незалежно від шляху введення) з утворенням фармакологічно активної полиглютаминовой форми, інгібуючої дигидрофолатредуктаэу і синтез тимидина.
Виведення
T1/2 в початковій фазі становить 2-4 год, а в кінцевій фазі (яка є тривалою) становить 3-10 год при використанні звичайних доз і 8-15 год - при використанні високих доз препарату.
Виводиться в незміненому вигляді переважно з сечею шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції (при в/в введенні 80-90% виводиться протягом 24 год), з жовчю виводиться до 10% (з подальшою реабсорбцією у кишечнику). При повторних введеннях накопичується в тканинах у вигляді метаболітів.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
У дітей з лейкемією абсорбція коливається від 23 до 95%.
При хронічній нирковій недостатності обидві фази виведення препарату можуть бути значно пролонговані. Виведення препарату у пацієнтів й індустріаль��тов з порушенням функції нирок, вираженим асцитом або транссудатом значно уповільнено.Побічні дії
З боку системи кровотворення: лейкопенія, нейтропенія, лімфопенія (особливо Т - лімфоцити), тромбоцитопенія, анемія.
З боку травної системи: анорексія, нудота, блювання, стоматит, гінгівіт, глосит, фарингіт; рідко - ентерит, діарея, зрозивно-виразкові ураження ШЛУНКОВО-кишкового тракту, шлунково-кишкова кровотеча; в окремих випадках (при тривалому щоденному застосуванні) - порушення функції печінки, підвищення активності печеночных трансаміназ, перипортальный фіброз і цироз печінки, некроз печінки, жирова дистрофія печінки, панкреатит.
З боку ЦНС і периферичної нервової системи: енцефалопатія (при введенні багаторазових доз інтратекально, проведенні променевої терапії в області черепа), втома, слабкість, сплутаність свідомості, атаксія, тремор, роздратованість, судоми, кома; при интратекальном введення метотрексату - запаморочення, нечіткість зору, головний біль, болі в області спини, ригідність потиличних м'язів, судоми, параліч, геміпарез.
/> З боку дихальної системи: рідко - інтерстиціальний пневмоніт, фіброз легенів, загострення легеневих інфекцій.
З боку сечовидільної системи: цистит, нефропатія, порушення функції нирок (підвищення рівня креатиніну, гематурія).
З боку репродуктивної системи: порушення процесу оогенеза, сперматогенезу, зниження лібідо/імпотенція, зміна фертильності, тератогенні ефекти.
З боку органів чуття: кон'юнктивіт, надмірне сльозовиділення, катаракта, світлобоязнь, кіркова сліпотаПро особливості��ажі
рецептурніОсобливі умови
Слід дотримуватися обережності при застосуванні метотрексату.
Лікарські форми, що містять консерванти (бензиловий спирт), не можна використовувати для інтратекального введення і при высокодозной терапії.
При введенні високих доз метотрексату необхідний ретельний контроль за хворим для раннього виявлення перших ознак токсичних реакцій.
Високодозну терапію слід проводити тільки досвідченим химиотерапевтам, які можуть контролювати
концентрацію метотрексата в плазмі крові в стаціонарних умовах під прикриттям кальцію фолінату.
Під час терапії метотрексатом у підвищених і високих дозах слід контролювати рН сечі пацієнта: у день введення і в наступні 2-3 дні реакція сечі повинна бути лужною. Це досягається в/в крапельним введенням суміші, що складається з 40 мл 4.2% розчину гідрокарбонату натрію і 400-800 мл ізотонічного розчину хлориду натрію, напередодні, в день лікування та наступні 2-3 дні.
Лікування метотрексатом у підвищених і високих дозах слід поєднувати з посиленою гідратацией - до 2 л/
Введення метотрексату у дозі ?2 г/м3 слід здійснювати під контролем його концентрації в сироватці крові. Нормальним вважається зниження вмісту метотрексату в сироватці крові через 22 години після введення в 2 рази порівняно з вихідним рівнем. Підвищення рівня креатиніну ?50% від початкового змісту і/або зростання рівня білірубіну вимагають інтенсивної дезінтоксикаційної терапії.
Для лікування псоріазу метотрексат призначають тільки пацієнтам із тяжкою формою хвороби, яка не піддається іншим видами терапії.
Для профілактики токсичності в процесі лікування метотрексатом слід періодично проводити аналіз крові (1 раз у тиждень), визначати вміст лейкоцитів та тромбоцитів, проводити печінкові та ниркові функціональні тести.
При розвитку діареї і виразкового стоматиту терапію метотрексатом слід припинити щоб уникнути розвитку геморагічного ентериту та загибелі пацієнта внаслідок прориву кишечнику.
У пацієнтів з порушеною функцією печінки період виведення метотрексату збільшений, тому тер��пію препаратом слід проводити з особливою обережністю, зі зниженням доз.
Порушення функції нирок залежить від дози. Ризик порушення підвищений у пацієнтів зі зниженою нирковою функцією або зневодненням, а також у пацієнтів, які приймають інші нефротоксическис препарати.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Деякі побічні ефекти препарату можуть негативно впливати на здатність керування автомобілем і виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищенняшенной концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.Свідчення
— трофобластические пухлини;
— гострий лімфобластний та мієлобластний лейкози;
— нейролейкемія;
— неходжкінські лкмфомы, включаючи лімфосаркоми;
— рак молочної залози, плоскоклітинний рак голови та шиї, рак легені, рак шкіри, рак шийки матки, рак вульви, рак стравоходу, рак нирки, рак сечового міхура, рак яєчка, рак яєчників, рак статевого члена, ретинобластома, медулобластома;
— остеогенна саркома і саркоми м'яких тканин;
��� грибоподібний мікоз (далеко зайшов стадії);
— тяжкі форми псоріазу, псоріатичний артрит, ревматоїдний артрит, дерматоміозит, ВКВ, анкілозуючий спондилоартрит (при неефективності стандартної терапії).Протипоказання
— виражені анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.
— ниркова недостатність;
— печінкова недостатність;
— вагітність;
— період годування груддю;
— підвищена чутливість до метотрексату та/або будь-якого іншого компонента препарату.
З обережністю слід застосовувати препарат при асциті, випоту в плевральну порожнину, виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки, виразковому коліті, зневодненні, подагрі або нефролітіазі в анамнезі, раніше проводилася променевої терапії або хіміотерапії, інфекційних захворюваннях вірусної, грибкової або бактеріальної природи.Лікарська взаємодія
При одночасному застосуванні високих доз метотрексату з різними НПЗЗ (у т. ч. аспірин і інші саліцилати, азапропазон, дихлофенак, індометацин та кетопрофен) токсич��ость метотрексату може посилюватись. У ряді випадків можливо важке токсичну дію, іноді навіть з летальним результатом. При дотриманні спеціальних заходів безпеки та проведення відповідного моніторингу застосування метотрексату в низьких дозах (7.5-15 мг на тиждень), зокрема при лікуванні ревматоїдного артриту, у комбінації з НПЗЗ не протипоказано.
При одночасному застосуванні з сульфаніламідами, похідними сульфонілсечовини, фенітоїном, фенілбутазоном, аминобензойной кислоти, пробенецидом, піріметаміном або трим��топримом, поруч антибіотиків (у т. ч. пеніцилін, тетрациклін, хлорамфенікол), непрямими антикоагулянтами та гіполіпідемічними препаратами (колестирамін) посилюється токсичність метотрексату.
