Дозировка
Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. Препарат Меготрексат-Эбеве в лекарственной форме раствор для инъекций может вводиться внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутриартериально или интратекально. Дозы препарата свыше 100 мг/м2 вводят только внутривенно капельно! Раствор предварительно разбавляют 5% раствором декстрозы. При применении высоких доз препарата (выше 100 мг/м-) обязательно последующее введение кальция фолината. Метотрексат для терапии ревматических заболеваний или заболеваний кожи должен применяться только по схеме один раз в неделю! Неправильное применение метотрексата может привести к развитию серьезных нежелательных эффектов, в том числе с летальным исходом. Применяют следующие режимы дозирования: Трофобластические опухоли: 15-30 мг внутримышечно, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Или 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг. Солидные опухоли: в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами 30-40 мг/м2 внутривенно струйно 1 раз в неделю. Лейкозы и лимфомы: 200-500 мг/м2 путем внутривенной инфузии 1 раз в 2-4 недели. Нейролейкемия: 12 мг/м2 интратекально в течение 15-30 секунд 1 или 2 раза в неделю. При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста ребенка: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года - 8 мг, детям в возрасте 2 лет - 10 мг, детям в возрасте 3 лет и старше - 12 мг. Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести. Для интратекального введения метотрексат разбавляют до концентрации 1 мг/мл в 0,9 % изотоническом растворе натрия хлорида. Вводить интратекально следует с осторожностью. Превышение рекомендованной дозы при интратекальном введении значительно повышает риск возникновения выраженных проявлений токсичности. Осторожно: нельзя вводить кальция фолинат интратекально! Грибовидный микоз: внутримышечно по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю в сутки в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями. Дерматомиозит: взрослым по 7,5-15 мг в неделю; детям по 2,5-7,5 мг в неделю. В дальнейшем дозу снижают до достижения наиболее низкой эффективной дозы и применяют длительно, месяцами, в комплексе с поддерживающей дозой глюкокортикостероидов. Системная красная волчанка: взрослым по 15 мг в неделю; детям по 7,5-10 мг/м2. Курс лечения 6-8 недель, затем применяется поддерживающая доза в течение многих месяцев. Псориаз и псориатический артрит: за неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5-10 мг метотрексата для выявления реакции непереносимости. Рекомендуемая начальная доза 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю внутримышечно, внутривенно или подкожно. Дозу следует постепенно увеличивать, при этом максимальная доза не должна превышать 30 мг метотрексата в неделю. Ответ на лечение обычно наступает через 2-6 недель после начала применения препарата. При достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Ревматоидный артрит: начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая вводится одномоментно внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть постепенно повышена (по 2,5 мг в неделю), при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект (обычно через 4-8 недель после начала терапии), следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы. Оптимальная длительность терапии не установлена, в каждом конкретном случае длительность терапии определяется врачом. Ювенильный хронический артрит: у детей до 16 лет в дозе 10-20 мг/м2 1 раз в неделю. Обычно эффективной дозой является 10-15 мг/м2 в неделю. Первоначально препарат применяют в половинной дозе. При условии хорошей переносимости через неделю применяют полную дозу. У детей и подростков при необходимости парентерального введения препарата, вследствие того, что имеющиеся данные по безопасности внутривенного введения ограничены, следует использовать подкожный или внутримышечный путь введения. Вследствие ограниченных данных по эффективности и безопасности применения метотрексата у детей младше 3 лет не рекомендуется применять препарат у данной группы пациентов. При применении метотрексата у детей в качестве иммуносупрессивной терапии (при псориазе, ревматоидном артрите, ювенильном хроническом артрите, дерматомиозите и системной красной волчанке) следует тщательно рассмотреть соотношение польза/риск применения. Способ применения шприца (предварительно заполненного) Подкожно. Входящая в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для подкожного введения препарата Метотрексат-Эбеве. Предварительно заполненный шприц оборудован специальной автоматической системой защиты иглы. Способ применения шприца (предварительно заполненного) Подкожно. Входящая в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для подкожного введения препарата Метотрексат-Эбеве. Предварительно заполненный шприц оборудован специальной автоматической системой защиты иглы. Выберите место для введения препарата. При подкожном применении, выберите место, где вы можете захватить складку кожи на 2-3 см, как правило, в области живота или бедер, как показано на рисунке. Если Вам кто-нибудь поможет, то возможно сделать инъекцию в предплечье. Если предполагаемое место инъекции - область живота, то необходимо отступить, по крайней мере, на расстояние ширины 3-х пальцев от пупка. Рекомендуется чередовать стороны (левая, правая) инъекций, а также выбирать различные места на бедрах или животе. Не следует подкожно вводить препарат вблизи от шрамов, синяков, покрасневших или опухших участков, или близко к паху. Чтобы свести к минимуму кровоподтеки, рекомендуется избегать инъекций в кожу с видимой на поверхности сеткой мелких кровеносных сосудов. Извлеките внутреннюю упаковку, содержащую предварительно заполненный шприц и иглу. Откройте внутреннюю упаковку, потянув за надрезанный угол. Извлеките шприц. Снимите серый резиновый колпачок со шприца, не трогая открывшуюся внутреннюю часть шприца. Поместите шприц обратно во внутреннюю упаковку, не опасаясь, что желтый раствор может растечься. Убедитесь, что целостность защитной этикетки не нарушена. Удалите колпачок, присоедините иглу, не снимая с нее защитный чехол, закрепите иглу на шприце. Перед применением шприца предполагаемое место инъекции следует предварительно продезинфицировать. Потянув за колпачок (строго под прямым углом), снимите его. Не трогайте защитную оболочку иглы. Двумя пальцами сформируйте кожную складку, быстрым движением введите иглу полностью в кожу (примерно под углом в 90 градусов), до тех пор, пока защитный механизм не будет полностью втянут внутрь. Медленно введите содержимое шприца под кожу. Аккуратно вытащите иглу, после чего она автоматически втянется внутрь шприца. Если вы заметили кровь в месте инъекции после удаления иглы, приложите ватный тампон на место инъекции до впитывания крови или лекарства. Небольшое кровотечение или вытекание препарата вскоре остановится. При необходимости, наложите повязку. Не трите место инъекции. Если в месте инъекции кожа становится желтой, не волнуйтесь, в течение одного или двух дней препарат абсорбируется, и цвет кожи нормализуется. Это может происходить вследствие неправильного выполнения подкожной инъекции или недостаточной длины иглы. Пациентам с нарушением функции почек необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе креатинина 30-50 мл/мин дозу снижают на 50 %, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин применение метотрексата противопоказано). У пациентов с нарушением функции печени препарат Метотрексат-Эбеве применяют с осторожностью. Метотрексат нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л). Пожилым пациентам (старше 65 лет) может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижения содержания фолатов в организме.
Передозировка
Симптомы: главным образом наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения. Лечение: специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты. При случайной передозировке не позже чем через час после введения метотрексата вводят кальция фолинат (внутривенно или внутримышечно) в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже уровня 10-7 ммоль/л. При значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи (pH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых ("high-flux") диализаторов.
Лекарственная форма
Прозрачный раствор желтого цвета.
Состав
На 1 мл:
действующее вещество: метотрексат - 10,000 мг;
вспомогательные вещества: натрия гидроксид - 1,783 мг, натрия хлорид - 6,900 мг, вода для инъекций - 988,317 мг.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов - аналогов фолиевой кислоты, обладающее иммуносупрессивным и противовоспалительным действием. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Когда клеточная пролиферация злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого ущерба для нормальной ткани.
Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных Т-лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов), ингибицией синтеза противовоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-1, фактор некроза опухоли альфа), усилением синтеза противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и подавлением активности металлопротеиназ.
У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).
При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролифирацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.
Фармакокинетика
При внутримышечном введении максимальная концентрация метотрексата в плазме крови достигается в течение 30-60 мин. Для лейкемических больных характерна широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 часов. Относительная биодоступность у пациентов с ревматоидным артритом сопоставима после внутримышечной или подкожной инъекции при применении одинаковых доз препарата. Системная абсорбция метотрексата после введения под кожу живота и бедра одинакова.
После внутривенного введения первичное распределение составляет 0,18 л/кг (18 % от массы тела). Распределение дозы насыщения - около 0,4-0,8 л/кг (40 % - 80 % от массы тела).
Около 50% метотрексата связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбуминами. Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколами, фенитоином.
Метотрексат не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в терапевтических дозах. Высокая концентрация метотрексата в центральной нервной системе может быть достигнута при интратекальном введении.
Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглютамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов препарата различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей.
Средние значения периода полувыведения при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м2 составляют 6-7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, период полувыведения составляет от 8 до 17 ч. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительно удлинены.
От 80 до 90 % принятой дозы выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. С желчью выводится не более 10 % или менее от введенной дозы с последующей реабсорбцией в кишечнике.
Нарушение функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат кумулирует в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.
У детей метотрексат обычно полностью всасывается после парентерального введения. После внутримышечного введения максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30-60 минут.
У детей, получавших метотрексат для лечения острого лимфолейкоза (от 6,3 до 30 мг/м2 ) или ювенильного идиопатического артрита (от 3,75 до 26,2 мг/м2), конечный период полувыведения составлял от 0,7 до 5,8 часа и 0,9 до 2,3 часа, соответственно.
Побочные действия
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (меньше 1/10), часто (от меньше 1/100 до <1/10), нечасто (от меньше 1/1000 до <1/100), редко (от меньше1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Инфекционные и паразитарные заболевания
часто: опоясывающий герпес; нечасто: оппортунистические инфекции, включая пневмонию (в том числе фатальные); редко: сепсис (в том числе, очень редко - со смертельным исходом); очень редко: нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, гепатит и диссеминированные инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, инфекции, вызванные цитомегаловирусом (включая пневмонию); частота неизвестна: реактивация вируса гепатита В, гепатита С.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
нечасто: лимфома; очень редко: синдром лизиса опухоли.
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы очень часто: лейкопения, тромбоцитопения; часто: анемия, панцитопения, агранулоцитоз; редко: мегалобластная анемия; очень редко: апластическая анемия, лимфаденопатия и лимфопролиферативные заболевания, эозинофилия, нейтропения, тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга.
Нарушения со стороны иммунной системы
нечасто: аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, повышение температуры тела, иммуносупрессия; очень редко: гипогаммаглобул пиемия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
нечасто: сахарный диабет.
Нарушения психики
нечасто: депрессия; редко: транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность.
Нарушения со стороны нервной системы
часто: головная боль, повышенная утомляемость, сонливость, парестезия; нечасто: судороги, развитие гемипареза, вертиго (головокружение), спутанность сознания, энцефалопатия/лейкоэнцефалонатия (в том числе летальные случаи);
редко: парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, миелопатия (при интратекальном введении); очень редко: неприятные ощущения в области головы, миастения, боль в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рт�
(5293)
Дозування
Метотрексат входить до складу багатьох схем хіміотерапевтичного лікування, у зв'язку з чим, при виборі шляху введення, режиму і доз в кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури. Препарат Меготрексат-Эбеве в лікарській формі розчин для ін'єкцій може вводитися внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально або інтратекально. Дози понад 100 мг/м2 вводять тільки внутрішньовенно краплинно! Розчин попередньо розбавляють 5% розчином декстрози. При застосуванні високих д��з препарату (вище 100 мг/м-) обов'язково подальше введення кальцію фолінату. Метотрексат для терапії ревматичних захворювань або захворювань шкіри повинен застосовуватися тільки за схемою один раз в тиждень! Неправильне застосування метотрексату може призвести до розвитку серйозних небажаних ефектів, у тому числі з летальним результатом. Застосовують такі режими дозування: Трофобластические пухлини: 15-30 мг внутрішньом'язово, щоденно протягом 5 днів з інтервалом в одну або більше тижнів (в залежності від ознак токсичності). Або 50 мг 1 раз в 5 днів з інтервалом не менше 1 місяця. Курси лікування звичайно повторюють від 3 до 5 разів до сумарної дози 300-400 мг. Солідні пухлини: в комбінації з іншими протипухлинними препаратами 30-40 мг/м2 внутрішньовенно струйно 1 раз на тиждень. Лейкози та лімфоми: 200-500 мг/м2 шляхом внутрішньовенної інфузії 1 раз в 2-4 тижні. Нейролейкемія: 12 мг/м2 інтратекально протягом 15-30 секунд 1 або 2 рази в тиждень. При лікуванні дітей дозу підбирають залежно від віку дитини: дітям віком до 1 року призначають 6 мг, дітям у віці 1 року - 8 мг, дітям у віці 2 років - 10 мг, де��ям у віці 3 років і старше - 12 мг. Перед введенням слід провести видалення спинномозкової рідини в об'ємі, приблизно дорівнює об'єму лікарського засобу, яке передбачається ввести. Для інтратекального введення метотрексат розбавляють до концентрації 1 мг/мл в 0,9 % ізотонічному розчині натрію хлориду. Вводити інтратекально слід з обережністю. Перевищення рекомендованої дози при интратекальном введенні значно підвищує ризик виникнення виражених проявів токсичності. Обережно: не можна вводити кальцію фолінат інтратекально! Грибоподібний мікоз: внутрішньом'язово по 50 мг 1 раз на тиждень або 25 мг 2 рази в тиждень на добу протягом декількох тижнів або місяців. Зниження дози або відміна введення препарату визначається реакцією пацієнта та гематологічними показниками. Дерматоміозит: дорослим по 7,5-15 мг на тиждень; дітям по 2,5-7,5 мг на тиждень. У подальшому дозу знижують до досягнення найнижчої ефективної дози і застосовують довгостроково, місяцями, в комплексі з підтримуючою дозою глюкокортикостероїдів. Системний червоний вовчак: дорослим по 15 м�� на тиждень; дітям по 7,5-10 мг/м2. Курс лікування 6-8 тижнів, потім застосовується підтримуюча доза протягом багатьох місяців. Псоріаз та псоріатичний артрит: за тиждень до початку лікування рекомендується парентерально ввести тест-дозу 5-10 мг метотрексату для виявлення реакції непереносимості. Рекомендована початкова доза-7,5 мг метотрексату 1 раз на тиждень внутрішньом'язово, внутрішньовенно або підшкірно. Дозу слід поступово збільшувати, при цьому максимальна доза не повинна перевищувати 30 мг метотрексату в тиждень. Відповідь на лікування зазвичай настає через 2-6 недель після початку застосування препарату. При досягненні оптимального клінічного ефекту починають зниження дози до досягнення найнижчої ефективної дози. Ревматоїдний артрит: рекомендована початкова доза зазвичай становить 7,5 мг один раз на тиждень, яка одномоментно вводиться внутрішньовенно, внутрішньом'язово або підшкірно. Для досягнення оптимального ефекту тижнева доза може бути поступово підвищена (по 2,5 мг в тиждень), при цьому вона не повинна перевищувати 20 мг. Коли досягається оптимальний клінічний ефект (зазвичай через 4-8 тижнів після початку терапіі), слід починати зниження дози до досягнення найнижчої ефективної підтримуючої дози. Оптимальна тривалість терапії не встановлена, у кожному конкретному випадку тривалість терапії визначається лікарем. Ювенільний хронічний артрит: у дітей до 16 років у дозі 10-20 мг/м2 1 раз в тиждень. Зазвичай ефективною дозою є 10-15 мг/м2 на тиждень. Спочатку препарат застосовують у половинній дозі. За умови гарної переносимості через тиждень застосовують повну дозу. У дітей і підлітків при необхідності парентерального введення викл��рата, внаслідок того, що наявні дані з безпеки внутрішньовенного введення обмежені, слід використовувати підшкірний або внутрішньом'язовий шлях введення. Внаслідок обмежених даних щодо ефективності і безпеки застосування метотрексату у дітей віком до 3 років не рекомендується застосовувати препарат у цієї групи пацієнтів. При застосуванні метотрексату у дітей як імуносупресивної терапії (при псоріазі, ревматоїдному артриті, ювенільному хронічному артриті, дерматомиозите і системному червоному вовчаку) слід ретельно розглянути співвідношення користь/ризик застосування. Спосіб застосування шприца (попередньо заповненого) Підшкірно. Входить до складу упаковки голка для ін'єкцій призначена лише для підшкірного введення препарату Метотрексат-Эбеве. Попередньо заповнений шприц обладнаний спеціальною автоматичною системою захисту голки. Спосіб застосування шприца (попередньо заповненого) Підшкірно. Входить до складу упаковки голка для ін'єкцій призначена лише для підшкірного введення препарату Метотрексат-Эбеве. Попередньо заполненный шприц обладнаний спеціальною автоматичною системою захисту голки. Виберіть місце для введення препарату. При підшкірному застосуванні, виберіть місце, де ви можете захопити складку шкіри на 2-3 см, як правило, в області живота або стегон, як показано на рисунку. Якщо Вам хтось допоможе, то можливо зробити ін'єкцію в передпліччя. Якщо передбачуване місце ін'єкції - область живота, то необхідно відступити, принаймні, на відстань ширини 3-х пальців від пупка. Рекомендується чергувати сторони (ліва, права) ін'єкцій, а також ви��гати різні місця на стегнах або животі. Не слід підшкірно вводити препарат поблизу від шрамів, синців, почервонілих або опухлих ділянок, або близько до паху. Щоб звести до мінімуму синці, рекомендується уникати ін'єкцій в шкіру з видимої поверхні сіткою дрібних кровоносних судин. Вийміть внутрішню упаковку, що містить попередньо заповнений шприц і голку. Відкрийте внутрішню упаковку, потягнувши за надрізаний кут. Витягніть шприц. Зніміть сірий гумовий ковпачок зі шприца, не чіпаючи відкриту внутрішню часть шприца. Покладіть шприц назад у внутрішню упаковку, не побоюючись, що жовтий розчин може розтектися. Переконайтеся, що цілісність захисної етикетки не порушена. Видаліть ковпачок, приєднайте голку, не знімаючи з неї захисний чохол, закріпіть голку на шприці. Перед застосуванням шприца передбачуване місце ін'єкції слід попередньо продезінфікувати. Потягнувши за ковпачок (строго під прямим кутом), зніміть його. Не чіпайте захисну оболонку голки. Двома пальцями сформуйте шкірну складку, швидким рухом введіть голку повністю до��жу (приблизно під кутом в 90 градусів), до тих пір, поки захисний механізм не буде повністю втягнутий всередину. Повільно введіть вміст шприца під шкіру. Акуратно витягніть голку, після чого вона автоматично втягнеться всередину шприца. Якщо ви помітили кров у місці ін'єкції після видалення голки, прикладіть ватний тампон на місце ін'єкції до всмоктування крові або ліки. Невелика кровотеча або витікання препарату незабаром зупиниться. При необхідності, накладіть пов'язку. Не тріть місце ін'єкції. Якщо в місці ін'єкції шкіра стає жовтою, ��е хвилюйтеся, протягом одного або двох днів препарат абсорбується, і колір шкіри нормалізується. Це може відбуватися внаслідок неправильного виконання підшкірної ін'єкції або недостатньої довжини голки. Пацієнтам з порушенням функції нирок необхідна корекція дози залежно від кліренса креатиніну (при кліренсі креатиніну 30-50 мл/хв дозу знижують на 50 %, при кліренсі креатиніну менше 30 мл/хв застосування метотрексату протипоказано). У пацієнтів з порушенням функції печінки препарат Метотрексат-Эбеве застосовують з обережністю. Метотрексат не можна застосовувати при концентрації білірубіну в плазмі більше 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л). Літнім пацієнтам (старше 65 років) може знадобитися зниження доз метотрексату, оскільки з віком погіршується функція печінки та нирок, а також зниження вмісту фолатів в організмі.Передозування
Симптоми: головним чином спостерігаються симптоми, пов'язані з пригніченням системи кровотворення. Лікування: специфічним антидотом метотрексату є кальцію фолінат. Він нейтралізує несприятливі токсичні ефекти. При випадковій передозиров��е не пізніше ніж через годину після введення метотрексату вводять кальцію фолінат (внутрішньовенно або внутрішньом'язово) в дозі, що дорівнює або перевищує дозу метотрексату. Введення кальцію фолінату продовжують до зниження концентрації метотрексату в сироватці крові нижче рівня 10-7 ммоль/л. При значному передозуванні може знадобитися гідратація організму і олужнення сечі (pH більше 7) для запобігання випадіння осаду метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Гемодіаліз і перитонеальний діаліз не покращують елімінації метотрексата. Забезпечити ефективний кліренс метотрексату дозволяє інтенсивний інтермітуючий гемодіаліз з використанням високопроникних ("high-flux") діалізаторів.
Лікарська форма
Прозорий розчин жовтого кольору.Склад
На 1 мл:
діюча речовина: метотрексат - 10,000 мг;
допоміжні речовини: натрію гідроксид - 1,783 мг, натрію хлорид - 6,900 мг, вода для ін'єкцій 988,317 мг.Фармакологічна дія
Протипухлинну, цитостатичну засіб групи антиметаболітів - аналогів фолієвої кислоти, володію��її імуносупресивний і протизапальною дією. Інгібує дигидрофолатредуктазу, що бере участь у відновлення дигідрофолієвої кислоти в тетрагідрофолієву кислоту (переносник вуглецевих фрагментів, необхідних для синтезу пуринових нуклеотидів та їх похідних). Гальмує синтез, репарацію ДНК і клітинний мітоз (у фазу синтезу). Особливо чутливі до дії метотрексату тканини з високою проліферацією клітин: пухлинна тканина, кістковий мозок, клітини епітелію слизових оболонок, ембріональні клітини. Коли клітинна пролиферація злоякісних тканин більше, ніж у більшості нормальних тканин, метотрексат може призвести до порушення росту злоякісних утворень без незворотної шкоди для нормальної тканини.
Механізм дії при ревматоїдному артриті пов'язаний з імуномодулюючу та протизапальну дію препарату і зумовлений індукцією апоптозу быстропролифелирующих клітин (активованих Т-лімфоцитів, фібробластів, синовиоцитов), інгібіцією синтезу протизапальних цитокінів (інтерлейкін (ІЛ)-1, фактор некрозу пухлини альфа), посиленням синтезу протизапальних цитокінів ІЛ-4, ІЛ-10 та пригніченням активності металопротеїназ.
У пацієнтів з ревматоїдним артритом застосування метотрексату зменшує симптоми запалення (біль, припухлість, скутість), однак є обмежена кількість досліджень при тривалому застосуванні метотрексату (щодо здатності підтримувати ремісію при ревматоїдному артриті).
При псоріазі збільшується темп росту кератиноцитів у псоріатичних бляшках порівняно з нормальною пролифирацией шкірних клеток. Це розходження в проліферації клітин є основою для використання метотрексату для лікування псоріазу.Фармакокінетика
При внутрішньом'язовому введенні максимальна концентрація метотрексату в плазмі крові досягається протягом 30-60 хв. Для лейкемічних хворих характерна широка межиндивидуальная варіабельність у межах від 1 до 3 годин. Відносна біодоступність у пацієнтів з ревматоїдним артритом порівнянна після внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції при застосуванні однакових доз препарату. Системна абсорбція метотрексата після введення під шкіру живота і стегна однакова.
Після внутрішньовенного введення первинне розподіл складає 0,18 л/кг (18 % від маси тіла). Розподіл дози насичення - близько 0,4-0,8 л/кг (40 % - 80 % від маси тіла).
Близько 50% метотрексату зв'язується з білками плазми крові, переважно з альбумінами. Можливо конкурентне витіснення при одночасному застосуванні з сульфаніламідами, саліцилатами, тетрациклінами, хлорамфеніколами, фенітоїном.
Метотрексат не проникає через гематоенцефалічний бар'єр при застосовуванні в терапевтичних дозах. Висока концентрація метотрексату в центральній нервовій системі може бути досягнута при интратекальном введенні.
Метотрексат піддається печінковому і внутрішньоклітинного метаболізму з утворенням фармакологічно активної полиглутаминовой форми, також інгібуючої дигидрофолатредуктазу і синтез тимидина. Невелика кількість полиглютамат метотрексату може залишатися в тканинах протягом тривалого періоду часу. Збереження і пролонгування дії активних метаболітів препарату различаются залежно від типу клітин, тканин та пухлин.
Середні значення періоду напіввиведення при застосуванні метотрексату в дозах менше 30 мг/м2 становлять 6-7 ч. У пацієнтів, які отримують високі дози метотрексату, період напіввиведення становить від 8 до 17 год. При хронічній нирковій недостатності обидві фази виведення метотрексату можуть бути значно подовжені.
Від 80 до 90 % прийнятої дози виводиться у незміненому вигляді шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції протягом 24 год. З жовчю виводиться не більше 10 % або менше від��еденной дози з подальшою реабсорбцією у кишечнику.
Порушення функції нирок, виражений асцит або транссудат, а також одночасне застосування препаратів, таких як слабкі органічні кислоти, які також піддаються канальцевій секреції, можуть значно збільшити концентрацію метотрексату в сироватці крові. У відповідності з розподілом метотрексат кумулюється в печінці, нирках та селезінці у вигляді полиглутаматов і може затримуватися в зазначених органах протягом декількох тижнів або місяців.
У дітей метотрек��ат зазвичай повністю абсорбується після парентерального введення. Після внутрішньом'язового введення максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 30-60 хвилин.
У дітей, які отримували метотрексат для лікування гострого лімфолейкозу (від 6,3 до 30 мг/м2 ) або ювенільного ідіопатичного артриту (від 3,75 до 26,2 мг/м2), кінцевий період напіввиведення становив від 0,7 до 5,8 години і 0,9 до 2,3 години, відповідно.Побічні дії
За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) небажані явища, класифіковані у відповідності з частот��ї їх розвитку наступним чином: дуже часто (менше 1/10), часто (менше 1/100 до <1/10), нечасто (від менше 1/1000 до <1/100), рідко (від менше1/10000 до <1/1000), дуже рідко (< 1/10000); частота невідома - за наявними даними встановити частоту виникнення не представлялося можливим.
Інфекційні та паразитарні захворювання
часто: оперізувальний герпес; нечасто: опортуністичні інфекції, включаючи пневмонію (в тому числі фатальні); рідко: сепсис (у тому числі, дуже рідко - з летальним наслідком); дуже рідко: нокардиоз, гістоплазмоз, криптококкоз, гепатит і дисеміновані інфекції, спричинені вірусом простого герпесу, інфекції, спричинені цитомегаловірусом (включаючи пневмонію); частота невідома: реактивація вірусу гепатиту В, С.
Доброякісні, злоякісні та непоточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)
нечасто: лімфома; дуже рідко: синдром лізису пухлини.
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи дуже часто: лейкопенія, тромбоцитопенія; часто: анемія, панцитопенія, агранулоцитоз; рідко: мегалобластна ан��мія; дуже рідко: апластична анемія, лімфаденопатія і лімфопроліферативні захворювання, еозинофілія, нейтропенія, тяжке прогресуюче пригнічення функції кісткового мозку.
Порушення з боку імунної системи
нечасто: алергічні реакції, анафілактичний шок, алергічний васкуліт, підвищення температури тіла, імуносупресія; дуже рідко: гипогаммаглобул піємія.
Порушення з боку обміну речовин і харчування
нечасто: цукровий діабет.
Порушення психіки
нечасто: депресія; рідко: тра��зиторное порушення когнітивних функцій, емоційна лабільність.
Порушення з боку нервової системи
часто: головний біль, підвищена стомлюваність, сонливість, парестезія; нечасто: судоми, розвиток геміпарезу, вертиго (запаморочення), сплутаність свідомості, енцефалопатія/лейкоэнцефалонатия (в тому числі летальні випадки);
рідко: парез, порушення мови, включаючи дизартрию і афазию, мієлопатія (при интратекальном введенні); дуже рідко: неприємні відчуття в області голови, міастенія, біль у кінцівках, збочення смаку (металевий присмак у роті), гострий асептичний менінгіт з явищами менінгізму (параліч, блювота), безсоння; частота невідома: підвищення тиску в спинно-мозковому каналі (після інтратекального введення), розвиток грижі спинного мозку (після інтратекального введення з приводу перивентрикулярной лімфоми).
Порушення з боку органа зору
рідко: порушення зору (затуманення зору, в тому числі важкі порушення зору неясної етіології);
дуже рідко: періорбітальний набряк, блефарит, сльозотеча, фопофобия, кон'юнктивіт, минуща сліпота, втрата зору.
Порушення з боку серця
рідко: артеріальна гіпотензія (зниження артеріального тиску); дуже рідко: перикардит, випіт у порожнину перикарда (включаючи тампонаду серця).
Порушення з боку судин
нечасто: васкуліт; рідко: тромбоемболічні ускладнення (включаючи артеріальні тромбози, тромбоз судин головного мозку, тромбофлебіт, тромбоз глибоких вен, тромбоз вен сітківки, тромбоемболію легеневої артерії).
Порушення з боку дихальної ��пистемы, органів грудної клітки та середостіння
часто: інтерстиціальний пневмоніт/альвеоліт (у тому числі
фатальний, незалежно від дози та тривалості терапії метотрексатом). Симптоми, що свідчать про потенційно серйозне пошкодження легенів при інтерстиціальному пневмоните: сухий, непродуктивний кашель, задишка, прогресуюча до задишки в спокої, біль у грудях, підвищення температури тіла. При виникненні даних симптомів лікування метотрексатом має бути негайно припинено, також слід виключити інфекції ні��них дихальних шляхів. нечасто: фіброз легенів, випіт у плевральну порожнину; рідко: фарингіт, апное, носова кровотеча; дуже рідко: хронічна обструктивна хвороба легень (ХОЗЛ), реакції, подібні бронхіальній астмі (супроводжуються кашлем, задишкою, відхиленнями у функціональних легеневих пробах), пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii, гострий набряк легенів; частота невідома: параліч дихання.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
дуже часто: стоматит, біль в області живота, втрата апетиту, нудота і блювота (особливо в перші 24-48 год після початку лікування), диспепсія; часто: діарея; нечасто: виразка слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (ШКТ), кровотеча з ШКТ, панкреатит; рідко: ентерит, гінгівіт, мелена, синдром мальабсорбції; дуже рідко: гематемезис (кривава блювота), токсичний мегаколон; частота невідома: неінфекційний перитоніт.
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів
дуже часто: підвищення активності "печінкових" трансаміназ, лужної фосфатази, підвищення концентрації білірубіну в плазмі крові; частпро: розвиток стеатозу, фіброзу чи цирозу печінки, гииоальбуминемия; рідко: гострий гепатит та інші прояви гепатотоксичності; дуже рідко: загострення хронічного гепатиту, гостра дистрофія печінки (у т. ч. на тлі гострого герпетичного гепатиту), гостра печінкова недостатність, некроз печінки.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин
часто: висип, еритематозний висип, свербіж шкірних покривів; нечасто: алопеція, мультиформна еритема (у тому числі злоякісна ексудативна еритема [синдром Стівенса-Джонсона]), струм��ический епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), герпетиформные висипання на шкірі, фоточутливість, кропив'янка, посилення пігментації шкіри, уповільнення загоєння ран; рідко: акне, виразки шкіри, екхімози, поява на шкірі вузликів, болючих ерозій, псоріатичних бляшок, пігментація нігтів, онихолиз, збільшення розмірів ревматоїдних вузликів; дуже рідко: фурункульоз, телеангіоектазія, гостра пароніхія, гідраденіт; частота невідома: некроз шкіри (у місці введення).
На тлі терапії метотрексатом можливий розвиток осложн��ний з боку псоріатичних вузликів внаслідок впливу ультрафіолетового випромінювання.
З боку скелетно-м'язової системи і сполучної тканини
нечасто: артралгія, міалгія, остеопороз; рідко: маршовий (втомних) перелом.
З боку нирок та сечовивідних шляхів
дуже часто: зниження кліренсу креатиніну; нечасто: важка нефропатія, ниркова недостатність, цистит з виразкуванням слизової оболонки сечового міхура, дизурія (розлади сечовипускання), олігурія, анурія; рідко: гипсрурикемия, підв��ня концентрації сечовини в плазмі крові, підвищення концентрації креатиніну в плазмі крові; дуже рідко: азотемія, гематурія, протеїнурія.
Вплив на перебіг вагітності, післяпологових та перинатальні стани
нечасто: аномалії розвитку плода; рідко: передчасне переривання вагітності; дуже рідко: загибель плода.
Порушення з боку статевих органів та молочної залози
нечасто: вагініт і виразка слизової оболонки піхви; рідко: порушення менструального циклу; дуже рідко: порушення сперматоген��чи дозрівання яйцеклітини, імпотенція, безпліддя, втрата лібідо, минуща олігоспермія, патологічні піхвові виділення, порушення менструального циклу, гінекомастія.
Небажані реакції, що виникають при интратекальном введення метотрексату: гострий хімічний арахноїдит (клінічні прояви включають головний біль, дорсалгию, оніміння в області шиї і лихоманку), підгостру мислопатию (парез або параплегия в області іннервації одного або кількох уражених корінців спинного мозку), хронічну лейкоэнцефалопатію, чиї прояви включають сплутаність свідомості, підвищену дратівливість, сонливість, атаксію, деменцію, судоми та розвиток коматозного стану. У разі прогресування зазначені прояви токсичності можуть призвести до смерті пацієнта.
Спільне застосування інтратекального введення метотрексату і опромінення головного мозку підвищує ризик розвитку лейкоэнцефалопатии. Після інтратекального введення препарату слід ретельно контролювати стан пацієнта на предмет розвитку можливих ознак нейротоксичності (менінгізм, параліч, енцефалопатія).Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Препарат Метотрексат-Эбеве є цитотоксичним препаратом, тому в роботі з нею необхідно дотримуватися обережності. Препарат повинен призначатися лікарем, що має досвід застосування метотрексату і знайомим з його властивостями та особливостями дії. Перед призначенням метотрексату слід переконатися у наявності можливості визначення плазмової концентрації препарату.
Беручи до уваги можливість розвитку важких токсично�� реакцій, у тому числі з летальним наслідком, лікар зобов'язаний докладно поінформувати пацієнта про можливий ризик і запобіжні заходи.
Метотрексат, особливо в середніх і високих дозах, повинен застосовуватися тільки у пацієнтів з потенційно жизнеугрожающими злоякісними новоутвореннями. Описані випадки фатальних проявів токсичності на тлі терапії препаратом. Скасування метотрексату не завжди призводить до повного вирішення небажаних явищ.
Безпека та потенційні переваги застосування високих доз метотрексату поза рамками схвалених показань не встановлена.
В процесі лікування препаратом Метотрексат-Эбеве пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом з метою своєчасного виявлення ознак можливої токсичної дії та несприятливих ефектів. При застосуванні препарату за неонкологическим показаннями, слід звернути особливу увагу пацієнта на те, що препарат приймається не щодня, а один раз у тиждень.
Перед початком лікування препаратом Метотрексат-Эбеве або при поновленні терапії пос��е перерви необхідно проводити клінічний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, оцінювати активність "печінкових" трансаміназ, концентрацію білірубіну, альбуміну плазми крові, концентрацію сечової кислоти в плазмі крові, функцію нирок (азот сечовини крові, кліренс креатиніну та/або креатинін плазми крові), а також рентгенографічне дослідження органів грудної клітки. При наявності клінічних показань призначають дослідження з метою виключення туберкульозу та вірусних гепатитів.
Призначення ��ысоких доз метотрексату можливо тільки в разі нормальної концентрації креатиніну в плазмі крові. Якщо відзначається підвищення концентрації креатиніну, доза препарату повинна бути знижена, при підвищенні концентрації креатиніну більше ніж на 2 мг/дл застосовувати препарат не слід.
Лейкопенія і тромбоцитопенія, як правило, розвиваються в термін від 4 до 14 днів з моменту введення метотрексату. Іноді відзначається розвиток другий лейкопенической фази, що розвивається в термін від 12 до 21 дня.
У літніх пацієнтів описано розвиток мегалобласт��ой анемії на фоні тривалої терапії метотрексатом.
В процесі лікування препаратом Метотрексат-Эбеве (щомісяця в перші 6 місяців і не рідше, ніж кожні 3 місяці в подальшому, при підвищенні доз доцільно збільшувати частоту обстежень) проводять наступні дослідження:
1. Обстеження ротової порожнини і горла для виявлення змін слизових оболонок.
2. Аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів. Навіть при застосуванні у звичайних терапевтичних дозах метотрексат може внезапно викликати пригнічення кровотворення. У разі значного зниження кількості лейкоцитів чи тромбоцитів лікування препаратом Метотрексат-Эбеве негайно припиняють і призначають симптоматичну підтримуючу терапію.
Пацієнти повинні бути проінструктовані щодо необхідності негайно повідомляти лікарю про будь-які ознаки і симптоми, які свідчать про розвиток інфекції. При супутній або раніше проводилася терапії гематотоксичными препаратами (наприклад, лефлуномидом), променевої терапії необхідно уважно стежити за кількістю лейкоцитів і тромбоцитів у крові. При необхідності доцільно виконання біопсії кісткового мозку.
3. Функціональні печінкові проби. На тлі тривалого застосування метотрексату можливий розвиток гострого гепатиту і явищ хронічної гепатотоксичності (фіброз та цироз печінки). Особливу увагу необхідно приділяти виявленню ознак ушкодження печінки. Лікування препаратом Метотрсксат-Эбеве не слід розпочинати або необхідно призупиняти у разі виявлення відхилень результатів функціональних печенекових тестів або біопсії печінки. На тлі терапії препаратом можливо 2-3-кратне транзиторне підвищення активності "печінкових" трансаміназ, як правило,
безсимптомний. Як правило, це не є підставою для зміни схеми лікування, зазвичай показники нормалізуються протягом двох тижнів, після чого лікування за рішенням лікаря може бути відновлено. Однак, у разі виявлення стійкого підвищення активності "печінкових" трансаміназ необхідно зниження дози або відміна лікування препаратом Метотрексат-Эбеве. Оскільки препарат Метотрексат-Эбеве чинить токсичну дію на печінку, в період лікування препаратом не слід без явної необхідності застосовувати інші гепатотоксичність препарати. Також слід уникати або сильно знизити споживання етанолу. Особливо уважно контролювати активність "печінкових" ферментів слід у пацієнтів, які отримують супутню терапію іншими гепатотоксичними і гематотоксичиыми препаратами (зокрема, лефлуномидом).
У разі тривалого лікування, особливо важких форм псоріазу, включаючи псориатиісторичний артрит, внаслідок можливого гепатотоксичної дії метотрексату, враховуючи, що фіброзні та/або циротичні зміни можуть розвиватися на тлі нормальних печінкових проб, біопсія печінки необхідна в наступних випадках:
1. У пацієнтів без факторів ризику до досягнення сумарної кумулятивної дози 1,0-1,5 г біопсія печінки не показана.
2. На тлі присутності таких факторів ризику, як зловживання алкоголем, персистуюче підвищення активності "печінкових" трансамимаз, хронічний вірусний гепатит, сімейні�� анамнез захворювання печінки, а також для пацієнтів з менш значимими факторами ризику, такими як цукровий діабет, ожиріння, анамнестичні дані про вплив гепатотоксичних лікарських средсгв/хімічних речовин, біопсія печінки повинна бути виконана через 2-4 місяці після початку лікування. Після досягнення сумарної кумулятивної дози 1,0-1,5 г рекомендується повторна біопсія печінки.
Біопсія печінки не показана у літніх пацієнтів; у пацієнтів з активними гострими захворюваннями (наприклад, дихальної системи); у пацієнтів з наличием протипоказань до біопсії печінки (наприклад, нестабільна гемодинаміка, зміна параметрів коагулограми); у пацієнтів з несприятливим прогнозом щодо тривалості життя.
Якщо при біопсії печінки виявляються тільки зміни невеликий вираженості (ступінь I, II або ІІІа за шкалою Roenigk), можливе продовження терапії метотрексатом за умови ретельного спостереження за станом пацієнта. Препарат повинен бути скасований у разі виявлення помірних або виражених змін (IIIb і IV ступінь за шкалою Roenigk), або у разі про��каза від біопсії печінки пацієнта, у якого спостерігається персистуюче підвищення активності "печінкових" трансаміназ. У разі виявлення поміркований кого фіброзу чи цирозу печінки метотрексат має бути відмінений, у разі фіброзу мінімальної вираженості рекомендується повторна біопсія печінки через 6 місяців. Такі зміни, як жирова дистрофія печінки або слабко виражене запалення портальних вен є досить частою знахідкою при біопсії печінки у пацієнтів, які одержують метотрексат. Хоча виявлення таких змін, як правило, не є підставою для прийняття рішення про недоцільність або відміни терапії метотрексатом, слід дотримуватися обережності при лікуванні таких пацієнтів.
4. Функціональні ниркові проби і дослідження сечі. Оскільки препарат Метотрексат-Эбеве екскретується переважно нирками, у пацієнтів з порушеннями функції нирок може спостерігатися підвищення концентрації метотрексату в плазмі крові, наслідком чого можуть бути тяжкі побічні реакції. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких можливі порушення функції нирок (наприклад, літніх пацієнтів). Це особливо важливо у разі супутньої терапії препаратами, що знижують екскрецію метотрексату, чинять несприятливу дію на нирки (зокрема, нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) або на систему кровотворення. Описані випадки розвитку тяжких побічних ефектів у пацієнтів, що приймали НПЗП на тлі терапії метотрексатом (особливо у високих дозах), включаючи випадки розвитку важкого пригнічення кістковомозкового кровотворення, апластичної анемії, по��ажения ШКТ і летального результату.
5. Обстеження дихальної системи. Необхідно уважно стежити за симптомами можливого розвитку порушень функції легень і, при необхідності, призначати відповідні дослідження для контролю функції легень. Поява у період лікування препаратом Метотрексат-Эбеве відповідної симптоматики (особливо сухого, непродуктивного кашлю) або розвиток неспецифічного пневмоніту можуть свідчити про потенційну небезпеку ураження легень. В таких випадках препарат Метотрексат-Эбеве ��слід відмінити і провести ретельне обстеження пацієнта. Хоча клінічна картина може варіювати, у типових випадках, коли симптоми з боку дихальної системи викликані застосуванням препарату Метотрексат-Эбеве, спостерігається підвищення температури тіла, кашель із задишкою, гіпоксемія, а також легеневі інфільтрати на рентгенівських знімках. Ураження легенів, викликане застосуванням метотрексату, може виникати незалежно від давності застосування препарату, використовуваних доз (описані випадки розвитку ураження легень при застосований��і метотрексату в низьких дозах, в тому числі 7,5 мг/тиждень). При диференційній діагностиці слід виключити інфекційну природу захворювання. На тлі терапії метотрексатом можливий розвиток потенційно небезпечних (аж до летального результату) опортуністичних інфекцій, включаючи пиевмоцистную пневмонію. У випадку розвитку симптомів з боку дихальної системи у пацієнта, який отримує метотрексат, слід виключити пневмонію, викликану Pneumocystis carinii.
У разі збільшення дози препарату частота обстежень повинна бути збільшена. />
Внаслідок імунодепресивної дії метотрексату, необхідна відмова від імунізації (якщо вона не схвалена лікарем) під час лікування препаратом і в інтервалі від 3 до 12 місяців після завершення прийому препарату; членам сім'ї хворого, які проживають з ним, слід відмовитися від імунізації пероральної вакциною проти поліомієліту (пацієнту слід уникати контактів з людьми, що отримали вакцину проти поліомієліту, або носити захисну маску, яка закриває ніс і рот).
Якщо на фоні терапії метотрексатом відзначаються явища стоматі��а або діареї, кровохаркання, мелены або появи домішок крові в калі, необхідно негайно відмінити препарат внаслідок високого ризику розвитку потенційно фатальних ускладнень, таких як геморагічний ентерит і прорив стінки кишечника.
Такі симптоми, як пропасниця, біль у горлі, грипоподібні симптоми, виразка слизової оболонки порожнини рота, виражена загальна слабкість, кровохаркання, геморагічний висип можуть бути передвісниками розвитку життєзагрожуючих ускладнень.
При виявленні у пацієнта станї, що призводять до накопичення значної кількості рідини в порожнинах тіла (гідроторакс, асцит), враховуючи подовження періоду напіввиведення препарату у таких пацієнтів, терапію препаратом Метотрсксат-Эбеве слід проводити з обережністю, перед початком терапії препаратом рідину слід евакуювати шляхом дренування, або відмовитися від застосування препарату.
Особливої обережності слід дотримуватися при лікуванні пацієнтів з інсулін-залежним цукровим діабетом, оскільки описані випадки розвитку цирозу печінки без попереднього по��ышения активності "печінкових" трансаміназ.
Як і інші цитотоксичні препарати, метотрексат може викликати розвиток синдрому лізису пухлини у пацієнтів з інтенсивно ростуть злоякісними новоутвореннями. Для запобігання розвитку даного ускладнення необхідно вживати відповідні заходи підтримуючої терапії. Застосування метотрексату в поєднанні з променевою терапією може призводити до підвищення ризику розвитку некрозу м'яких тканин або остеонекроза.
Слід особливо ретельно контролювати стан пацієнтів з попередньою променевою терапією, а також порушеним загальним станом.
Дегідратація також може потенціювати токсичну дію препарату Метотрексат-Эбеве, тому при розвитку станів, які можуть призвести до розвитку дегідратації (виражена блювота, діарея), терапію метотрексатом слід перервати до вирішення цих станів.
Описані випадки розвитку лейкоэнцефалопатии у пацієнтів, які отримують терапію високими дозами метотрексату, у тому числі перорально, в поєднанні з кальцію фолинатом (без ��редшествующей променевої терапії на область голови). При застосуванні метотрексату з приводу гострого лімфолейкозу може відзначатися поява болю в лівій епігастральній області, внаслідок розвитку запального процесу в капсулі селезінці на тлі розпаду пухлинних клітин.
Рекомендується перервати лікування препаратом Метотрексат-Эбеве за один тиждень до хірургічного втручання і відновити через один або два тижні після операції. Слід дотримуватися особливої обережності при застосуванні метотрексату у пацієнтів з активними і��фекциями. Застосування метотрексату у пацієнтів з синдромом імунодефіциту протипоказано.
При підвищенні температури тіла (понад 38°c) елімінація метотрексату значно уповільнюється.
Препарат Метотрексат-Эбеве може підвищувати ризик розвитку новоутворень (переважно лімфом). Злоякісні лімфоми можуть розвиватися і у пацієнтів, які отримують препарат Метотрексат-Эбеве в низьких дозах. У таких випадках препарат слід відмінити. Якщо спонтанної регресії лімфоми не спостерігається, призначають терапію іншими цитотоксичеськими препаратами.
До початку лікування препаратом Метотрексат-Эбеве необхідно виключити вагітність. Препарат Метотрексат-Эбеве має ембріотоксичну дію, сприяє перериванню вагітності і формування аномалій розвитку плоду. Терапія препаратом Метотрексат-Эбеве супроводжується пригніченням сперматогенезу і овогенеза, що може призводити до зниження фертильності. Після відміни терапії препаратом названі ефекти спонтанно регресують. У період терапії препаратом Метотрексат-Эбеве і протягом шести місяців��ев після її завершення пацієнтам рекомендується використовувати заходи контрацепції. Слід проінформувати пацієнтів репродуктивного віку, а також їхніх партнерів про можливий вплив препарату Метотрексат-Эбеве на репродуктивність і розвиток плоду. Чоловіки репродуктивного віку повинні бути попереджені про наявні ризики, не рекомендується батьківство під час лікування та протягом 6 місяців після відміни препарату. Оскільки в процесі лікування можливий розвиток необоротного безпліддя, чоловікам слід розглянути можливість криосозберігання сперми в банку перед початком лікування.
На тлі застосування метотрексату підвищується ймовірність розвитку дерматиту і опіків шкірних покривів під дією сонячного та ультрафіолетового випромінювання (УФ). Не слід піддавати незахищену шкіру занадто тривалого сонячного опромінення або зловживати лампою УФ-опромінення (можлива реакція фотосенсибілізації). У пацієнтів з псоріазом можливе загострення захворювання на тлі УФ-опромінювання під час лікування метотрексатом.
При терапії високими дозами можливе випадання осаду метотрексату або його метаболітів у ниркових канальцях. В таких випадках в якості профілактики цього ускладнення рекомендується проведення інфузійної терапії та защелачивания сечі до досягнення pH 6,5-7,0 допомогою перорального (5 таблеток по 625 мг кожні 3 години) або внутрішньовенного введення натрію бікарбонату або ацетазоламіду (500 мг перорально чотири рази на добу). На тлі терапії метотрексатом можливе загострення хронічного вірусного гепатиту (реактивація вірусу гепатиту В або С). Також описано випадки реактивації вірусу гепатиту Після відміни метотрексату. У разі необхідності призначення препарату пацієнту з анамнезом вірусного гепатиту, слід провести ретельне клінічне та лабораторне обстеження.
Наявність плеврального випоту, асциту, порушення прохідності ШЛУНКОВО-кишкового тракту, супутньої терапії цисплатином, дегідратації, порушення функції печінки або зниження pH сечі уповільнює виведення метотрексату, внаслідок чого можливе підвищення концентрації препарату в плазмі крові. Вкрай важливо виявлення кумуляції препарату в організмі протягом перших 48 годин, так як можливий розвиток незворотних наслідків токсичності препарату. Особливу обережність слід проявляти при застосуванні препарату у літніх пацієнтів, їх стан слід контролювати частіше, ніж у пацієнтів більш молодого віку, на предмет виявлення ранніх ознак токсичності терапії. При лікуванні пацієнтів дитячого віку слід керуватися педіатричними лікувальними протоколами.
У педіатричних пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом можливий розвиток вираженої нейротоксичності на тлі застосування��ія середніх (1 г/м2 ) доз метотрексату, що найбільш часто проявляється клінічно як генералізований або парціальний епілептичний припадок. Описано розвиток лейкоэнцефалопатии та/або микроангиопатических кальцинатів при проведенні інструментальних досліджень у таких пацієнтів.
При застосуванні високих доз метотрексату описано розвиток тимчасової гострої неврологічної симптоматики, яка може проявлятися, у тому числі змінами поведінки, локальними порушеннями з боку органів чуття (включаючи короткочасну сліпоту) і рухової системи, порушення рефлексів. Точні причини розвитку цих небажаних реакцій невідомі. При застосуванні метотрексату в дозі вище 100 мг/м2 обов'язково застосування "терапії порятунку" кальцію фолинатом через 42-48 год після введення метотрексату. Доза кальцію фолінату визначається в залежності від величини застосованої дози метотрексату, тривалості його інфузії. Концентрацію метотрексату необхідно визначати через 24, 48 і 72 год і, при необхідності, протягом тривалого часу, для визначення оптимальної продолжительности терапії кальцію фолинатом. Застосування метотрексату разом з інфузією еритроцитарної маси (протягом 24 год) вимагає ретельного контролю за станом пацієнта, так як можливе підвищення плазмової концентрації препарату.
Спеціальні запобіжні заходи при знищенні невикористаних лікарських препаратів
Залишки препарату, всі інструменти та матеріали, які використовувалися для приготування розчинів для інфузії препарату Метотрексат-Эбеве, повинні знищуватися згідно зі стандартно�� лікарняному процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин, з урахуванням чинних нормативних актів знищення небезпечних відходів.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та роботу з механізмами:
Через імовірність прояву побічних ефектів, таких як сонливість, головний біль і сплутаність свідомості, слід дотримуватися обережності при заняттях потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій. При появі описаних нежелательных явищ слід утриматися від виконання зазначених видів діяльності.Свідчення
- трофобластические пухлини;
- гострі лейкози (особливо лімфобластний і мієлобластний варіанти);
- нейролейкемія;
- неходжкінські лімфоми, включаючи лімфосаркому;
- рак молочної залози, плоскоклітинний рак голови та шиї, рак легені, рак шкіри, рак шийки матки, рак вульви, рак стравоходу, рак нирки, рак сечового міхура, рак яєчка, рак яєчників, рак статевого члена, ретинобластома, медулобластома;
- остеогенна саркома і саркома м'яких тканин;
- грибоподібний мікоз (далеко зайшов стадії);
- тяжкі форми псоріазу, псоріатичний артрит, ревматоїдний артрит, ювенільний хронічний артрит, дерматоміозит, системний червоний вовчак, анкілозуючий спондилоартрит (при неефективності стандартної терапії).Протипоказання
- підвищена чутливість до метотрексату та/або будь-якого іншого компонента препарату;
- виражена ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв);
- виражена печінкова недостатність;
- зловживання алкоголем;
- порушення з боку системи кровотворення в анамнезі (зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або клінічно значуща анемія);
- тяжкі гострі і хронічні інфекційні захворювання, такі як туберкульоз та ВІЛ-інфекція;
- супутня вакцинація живими вакцинами;
- виразки ротової порожнини, виразкова хвороба шлунково-кишкового тракту в активній фазі;
- вагітність;
- період годування груддю;
- одночасне застосування метотрексата в дозі 15 мг/тиждень і більше з ацетилсаліциловою кислотою.
З обережністю:
З обережністю застосовують при наявності у пацієнтів порушень функції печінки і нирок, цукрового діабету, ожиріння і попередньої терапії гепатотоксичними препаратами, дегідратації, асциту, пригнічення кістковомозкового кровотворення, плеврального або перитонеального випоту, паразитарних та інфекційних захворювань вірусної, грибкової або бактеріальної природи - ризик розвитку тяжкого генералізованого захворювання (в даний час або недав��про перенесені, включаючи нещодавній контакт з хворим) - простий герпес, оперізувальний герпес (виремическая фаза), вітряна віспа, кір; амебіаз; стронгілоїдозі (встановленого або підозрюваного); подагри (у т. ч. в анамнезі) або уратного нефроуролитиаза (у т. ч. в анамнезі), інфекції і запалення слизової оболонки порожнини рота, блювання, діареї, виразкової хвороби шлунка і 12-палої кишки, виразкового коліту, обструктивних захворювань шлунково-кишкового тракту, попередньої хіміо - або променевої терапії, астенії, ацидурии (pH сечі менше 7), у дітей і пожилы�� пацієнтів.
Вагітність та лактація:
Застосування метотрексату в період вагітності може спричиняти серйозні вади розвитку плода (збільшення частоти вад розвитку кісток черепа, серцево-судинної системи і кінцівок у 14 разів), тому препарат Метотрексат-Эбеве протипоказаний під час вагітності.
Якщо під час лікування метотрексатом настала вагітність, необхідно проконсультуватися з фахівцями стосовно ризику несприятливого впливу метотрексату на плід. Пацієнти репродуктивного воозраста (і жінки, і чоловіки) мають користуватися ефективними засобами контрацепції під час і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення лікування препаратом Метотрексат-Эбеве.
Метотрексат екскретується в грудне молоко в концентраціях, небезпечних для немовляти. Тому в період лікування метотрексатом грудне вигодовування необхідно припинити.Лікарська взаємодія
Ймовірність гепатотоксичного дії метотрексату зростає у разі регулярного вживання етанолу і супутнього застосування інших гепатотоксичних препаратів (наприклад, азатіоприн, лефлуномід, сульфасалазин, ретиноїди). При комбінованій терапії метотрексатом і лефлуномидом зростає частота розвитку панцитопенії і гепатотоксичних ефектів.
Пенициллииы, ципрофлоксацин, цефалотин, глікопептиди можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату, внаслідок чого може підвищуватися його концентрація в плазмі крові та посилюватися токсична дія на систему кровотворення і ШКТ.
Пробенецпд, слабкі органічні кислоти (наприклад, петлеві діуретики) та пиразолы (фенилбутазон) можуть сповільнювати елімінацію метотрексату, внаслідок чого може підвищуватися його концентрація в плазмі крові та посилюватися гематологічна токсичність.
Ризик токсичних ефектів метотрексату підвищується у випадку комбінованого застосування з нестероїдними протизапальними препаратами або саліцилатами, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок. При необхідності одночасного застосування слід контролювати периферичну картину крові (підрахунок формених елементів крові) і функцію нирок. При сопу��відної терапії препаратами, які можуть надавати несприятливу дію на кістковий мозок (наприклад, сульфаніламідами, триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфеніколом, піріметаміном), слід брати до уваги можливість розвитку більш виражених гематологічних порушень. Описано розвиток панцитопенії при застосуванні метотрексату в поєднанні з котримоксазолом або піріметаміном. При супутній терапії препаратами, які спричиняють дефіцит фолатів (наприклад, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсична дія м��тотрексата може посилюватися. Одночасне застосування непрямих антикоагулянтів і гіполіпідемічних препаратів (колестирамін) посилює токсичність метотрексату.
Підвищує концентрацію сечової кислоти в крові, тому при лікуванні пацієнтів із супутньою гіперурикемією та подагрою може знадобитися корекція дози протиподагричних засобів (алопуринол, колхіцин, сульфінпіразон); застосування урикозуричних протиподагричних лікарських засобів може збільшувати ризик розвитку нефропатії, пов'язаної з підвищеним утворенням сечової кислоти на фоні лікування метотрексатом (при необхідності одночасного застосування переважно застосовувати алопуринол).
При комбінованому застосуванні протиревматичних препаратів (наприклад, солі золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатіоприн, циклоспорин) та метотрексату токсична дія останнього посилюється. У разі одночасного застосування сульфасалазину і метотрексату дія останнього може потенціюватися внаслідок пригнічення синтезу фолієвої кислоти.
При с��четанном застосуванні метотрексату та інгібіторів протонної помпи (наприклад, омепразолу або пантопразолу) ниркова елімінація метотрексату може затримуватися, а пантопразол може інгібувати ниркову елімінацію метаболіту 7-гидроксиметогрексата, що в одному випадку супроводжувалося розвитком міалгії та тремору.
У період лікування метотрексатом слід уникати надмірного вживання напоїв, які містять кофеїн і теофілін (кави, солодких напоїв, які містять кофеїн, чорного чаю). Метотрексат знижує кліренс теофіліну.
Необходимо брати до уваги фармакокінетична взаємодія між метотрексатом і флуклоксациллином та протиепілептичними препаратами (знижується концентрація метотрексату в крові), фторурацилом (збільшується період напіввиведення фторурацилу).
У разі поєднаного застосування з іншими цитостатиками кліренс метотрексату може знижуватися.
Лікарські препарати та інші продукти, що містять фолієву або фолінієву кислоти (у тому числі полівітаміни) можуть знижувати ефективність терапії препаратом (одночасно ��менша токсична дія метотрексату).
Внаслідок конкурентного зв'язування з білками плазми крові при одночасному застосуванні метотрексату токсичність метотрексату може бути збільшена на тлі застосування дериватів амідопірину, парааминобеизойной кислоти, барбітуратів, доксорубицииа, пероральних контрацептивів, фенилбутазона, фенитоииа, пробенециду, саліцилатів, сульфаніламідів, тетрациклінів і транквілізаторів. У декількох пацієнтів з псоріазом або грибоподібним мікозом, які отримували лікування метотрексатом у комбинациі з ПУВА-терапією (метоксален і ультрафіолетове опромінення) був виявлений рак шкіри.
Сполучення з променевою терапією може збільшувати ризик некрозу м'яких тканин.
Метотрексат може знижувати імунологічний відповідь на вакцинацію. При одночасному застосуванні з живою вакциною можуть розвинутися тяжкі антигенні реакції.
Аспарагиназа знижує вираженість протипухлинної дії метотрексату за рахунок інгібування реплікації клітин.
Проведення анестезії з використанням дииитрогена оксиду може призвести до разв��тію непередбачуваною тяжкої мієлосупресії та стоматиту. Аміодарон може сприяти виразки шкіри.
Одночасне застосування меркаптонурина і метотрексату збільшує плазмову концентрацію та біодоступність першого, мабуть, внаслідок пригнічення його метаболізму. При сумісній терапії може знадобитися корекція дози меркаптопурину.
Неоміцин для прийому всередину може знижувати абсорбцію метотрексату для прийому всередину.
Застосування колестираміну може порушувати печінково-кишкову рециркуляцію метотрексата, збільшуючи елімінацію препарату. Препарати, здатні викликати дефіцит фолатів (сульфаніламіди, триметоприм/сульфаметоксазол) в організмі або зменшувати тубулярну секрецію (ципрофлоксации, параминобензойная кислота, нестероїдні протизапальні препарати, пробенецид, саліцилати, сульфаніламіди, слабкі органічні кислоти) можуть посилювати миелосупрессивное дію метотрексату.
Одночасне застосування метотрексату і глюкокортикостероїдів може призвести до розвитку дисемінований герпетичної інфекції розвиток постгерпетичній невралгії.
На тлі спільної терапії цитарабином зростає ризик небажаних явищ з боку нервової системи, включаючи головний біль, параліч, кому, инсультоподобные епізоди. Призначення прокарбазина на тлі застосування високих доз метотрексату підвищує ризик порушення функції нирок.
