Дозировка
Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. Метотрексат-Эбеве для инъекций может вводиться в/м, в/в, в/а или интратекально. При трофобластических опухолях - по 15-30 мг в/м, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в ?1 неделю (в зависимости от признаков токсичности). Либо по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг. При солидных опухолях в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами - 30-40 мг/м2 в/в струйно 1 раз в неделю. При лейкозах или лимфомах - по 200-500 мг/м2 путем в/в инфузии 1 раз в 2-4 недели. При нейролейкемии - по 12 мг/м2 интратекально в течение 15-30 сек 1 или 2 раза в неделю. При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года — 8 мг, детям в возрасте 2 лет — 10 мг, детям старше 3 лет - 12 мг. Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести. При применении высокодозной терапии - от 2 до 15 г/м2 в виде 4-6-часовой в/в инфузии с интервалом в 1-5 недель с обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 ч после начала инфузии метотрексата и вводят каждые 6 ч в дозе 3-40 мг/м2 (обычно 15 мг/м2) и выше в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови в течение 48-72 ч. При ревматоидном артрите начальная доза обычно составляет 7.5 мг 1 раз в неделю, которая вводится одномоментно в/в, в/м по 2.5 мг через каждые 12 ч (всего 3 дозы). Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, но при этом не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии неизвестна. При псориазе в/м или в/в струйно в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. При грибовидном микозе в/м по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.
Передозировка
Симптомы: главным образом наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения. Лечение: специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты. При случайной передозировке не позже чем через час после введения метотрексата вводят кальция фолинат (в/в или в/м) в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже уровня 10-7 ммоль/л. При значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи (рH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых ("high-flux") диализаторов. При передозировке при интратекальном введении, сразу следует произвести повторные люмбаль
Лекарственная форма
Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный, свободный от посторонних частиц.
Состав
1 мл метотрексат 10 мг
Вспомогательные вещества: натрия гидроксид - 1.783 мг, натрия хлорид - 6.9 мг, вода д/и - 988.317 мг.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов - аналогов фолиевой кислоты. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.
Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту - переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных.
Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки.
Когда клеточная пролиферация злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого ущерба для нормальной ткани.
Механизм действия при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, это действие обусловлено иммуносупрессивными свойствами метотрексата.
У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).
При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролифирацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
При в/м введении Cmax метотрексата в плазме крови достигается в течение 30-60 мин. Для лейкемических больных характерна широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 ч.
После в/в введения первичное распределение составляет 0.18 л/кг (18% от массы тела). Распределение дозы насыщения – около 0.4-0.8 л/кг (40%-80% от массы тела).
Связывание с белками плазмы - около 50%, преимущественно с альбуминами. Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколами, фенитаином.
При приеме в терапевтических дозах, метотрексат не проникает через ГЭБ. Высокая концентрация метотрексата в ЦНС может быть достигнута при интратекальном введении.
Метаболизм
Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглютамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов препарата различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей.
Выведение
Средние значения Т1/2 при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м2 составляют 6-7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, Т1/2 составляет от 8 до 17 ч.
От 80 до 90% принятой дозы выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. С желчью выводится не более 10% или менее от введенной дозы с последующей реабсорбцией в кишечнике.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно удлинены.
Нарушение функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат кумулирует в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.
Побочные действия
По данным ВОЗ нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (?1/10), часто (от ?1/100 до <1/10), нечасто (от ?1/1000 до <1/100), редко (от ?1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000); частота неизвестна – по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Со стороны системы кроветворения: часто - угнетение функции костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); нечасто - панцитопения; очень редко - тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга, агранулоцитоз; частота неизвестна - мегалобластная анемия.
Со стороны центральной нервной системы: часто - сонливость, головная боль, утомляемость; нечасто - депрессия, спутанность сознания, изменение настроения; редко - при применении метотрексата в низких дозах - транзиторные небольшие нарушения когнитивных функций, необычные ощущения в области черепа; очень редко - боль, миастения или парестезии в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), эпилептические припадки, менингизм, паралич, бессонница.
Со стороны органов чувств: часто - нарушения зрения; нечасто - раздражение глаз; редко - конъюнктивит.
Со стороны дыхательной системы: часто - хронический интерстициальный пневмонит (симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, укорочение дыхания, повышение температуры тела); нечасто - альвеолит, плевральный выпот; редко - фиброз легких, пневмоцистная пневмония, бронхиальная астма; очень редко - плевральная боль и утолщение листков плевры (при лечении метотрексатом в высоких дозах), острый отек легких.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит, тошнота, воспаление слизистых оболочек, потеря аппетита, диспепсия, анорексия, значительное увеличение активности печеночных трансаминаз; часто - диарея, изъязвление слизистой ротовой полости; нечасто - энтерит, рвота, цирроз печени, фиброз печени, стеатоз печени; редко - изъязвление слизистой оболочки ЖКТ; очень редко - синдром мальабсорбции, токсический мегаколон.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - воспаление и изъязвление мочевого пузыря, нарушение функции почек, расстройства мочеиспускания; редко - почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушения электролитного баланса.
Со стороны кожных покровов: часто - экзантема, эритема, зуд; нечасто - фоточувствительность, алопеция, опоясывающий лишай, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, крапивница; редко - усиление пигментации; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). При воздействии ультрафиолетовой радиации усиление псориатических поражений кожи, усиление пигментации ногтей, острая паронихия, фурункулез и гидраденит.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия, остеопороз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - васкулит, кровотечения различной локализации; нечасто - выпот в полость перикарда; редко - тампонада сердца, носовые кровотечения.
Со стороны иммунной системы: очень часто - снижение сопротивляемости к инфекциям, фарингит; нечасто - гипогаммаглобулинемия; редко - сепсис; очень редко - анафилактические реакции, увеличение числа ревматоидных узелков.
Со стороны репродуктивной системы: нечасто - изъязвление и воспаление влагалища; очень редко - потеря либидо, импотенция, олигоспермия, расстройства менструального цикла, влагалищные выделения.
Прочие: часто - озноб, недомогание, лихорадка, некроз; редко - ухудшение заживления ран. При в/м введении - ощущение жжения или повреждение тканей (образование стерильного абсцесса, деструкция жировой ткани) в месте инъекции; очень редко - доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы), лимфомы, которые в некоторых случаях регрессируют после отмены метотрексата; частота неизвестна - диабет, другие метаболические нарушения, внезапная смерть.
Неблагоприятные реакции при интратекальном введении метотрексата
Острые: химический арахноидит, проявляющийся головной болью, болью в спине или плечах, ригидностью мышц задней части шеи и лихорадкой.
Подострые: парез (обычно транзиторный), параплегия, нарушение функции мозжечка.
Хронические: лейкоэнцефалопатия, проявляющаяся раздражительностью, спутанностью сознания, атаксией, мышечной пластичностью, иногда конвульсиями, деменцией, сонливостью, коматозным состоянием, в редких случаях с летальным исходом. При комбинировании лучевой терапии на область черепа и интратекального введения метотрексата возрастает частота случаев развития лейкоэнцефалопатии.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Метотрексат может быть назначен исключительно онкологом, имеющим опыт проведения антинеопластической химиотерапии. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности.
При выявлении у пациента значимого количества жидкости в плевральных полостях или асцита следует эвакуировать жидкость путем дренирования перед началом терапии метотрексатом либо отказаться от применения метотрексата.
Появление симптомов токсического поражения пищеварительной системы, наиболее ранним из которых является стоматит, требует временного прекращения терапии метотрексатом в виду высокого риска развития геморрагического энтерита и перфорации кишечника с летальным исходом в случае продолжения терапии.
В процессе лечения метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже фатальных токсических реакций, пациенты должны быть подробно проинформированы о возможных осложнениях и рекомендуемых мерах предосторожности.
Перед началом лечения метотрексатом или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность печеночных ферментов, концентрацию билирубина, альбумина сыворотки, а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита.
В процессе лечения метотрексатом (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования:
1. Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.
2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.
3. Функциональные печеночные пробы. Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. При применении метотрексата по ревматологическим показаниям нет оснований для проведения биопсии печени с целью мониторинга гепатотоксичного действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печени до или в процессе лечения метотрексатом, исходя из современных научных рекомендаций. При такой оценке следует дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска (например, ранее злоупотреблявших алкоголем, со стойко повышенным уровнем активности печеночных ферментов, заболеваниями печени в анамнезе, наследственными заболеваниями печени в семейном анамнезе, больных сахарным диабетом, тучных пациентов, а также ранее принимавших гепатотоксичные препараты или контактировавших с гепатотоксичными химическими веществами). В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.
Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление алкоголя. Особенно внимательно контролировать активность печеночных ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).
4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку метотрексат экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, НПВП) или на систему кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата.
5. Исследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать исследование функции легких. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат отменяют и тщательно обследуют пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике следует исключать инфекционные заболевания. Поражение легких может наблюдаться при лечении метотрексатом в любых дозах.
6. Поскольку метотрексат оказывает воздействие на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) ввиду их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.
Рекомендуется прерывать лечение метотрексатом за одну неделю до хирургических вмешательств и возобновлять через одну или две недели после операции.
При повышении температуры тела (более 38°C) элиминация метотрексата значительно замедляется.
Метотрексат может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат отменяют. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию цитотоксическими препаратами.
До начала лечения Метотрексатом-Эбеве необходимо исключить беременность. Метотрексат обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия метотрексатом сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии метотрексатом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии метотрексатом и на протяжении 6 месяцев после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии метотрексата на репродуктивность и развитие.
Хорошо известны жизнеугрожающие последствия интратекального введения метотрексата, поэтому в каждом индивидуальном случае необходимо оценивать соотношение риска и ожидаемой пользы от терапии. При появлении первых признаков серьезных побочных эффектов препарат отменяют.
При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения рН 6.5-7.0 посредством перорального или внутривенного введения натрия бикарбоната (5 таб. по 625 мг каждые 3 ч) или ацетазоламида (500 мг перорально 4 раза/сут).
Метотрексат-Эбеве не содержит консервантов, поэтому допускается только однократный отбор препарата из контейнера, а неиспользованные растворы должны быть утилизированы.
Растворы для инфузий с концентрацией метотрексата 0.1 мг/мл или 3 мг/мл, приготовленные путем разведения Метотрексата-Эбеве 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором глюкозы, 10% раствором глюкозы, а также лактатным раствором Рингера, являются физически и химически стабильными по меньшей мере в течение 24 ч в случае хранения в защищенном от света месте, при температуре 5±3°C или комнатной температуре (20-25°C). С микробиологической точки зрения раствор для инфузий следует вводить сразу же после приготовления.
Метотрексат-Эбеве нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.
При манипуляциях с растворами метотрексата необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.
Следует принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды.
Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инфузии Метотрексат-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Показания
— трофобластические опухоли;
— острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты);
— нейролейкемия;
— неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркому;
— рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;
— остеогенная саркома и саркомы мягких тканей;
— грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);
— тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, СКВ, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).
Противопоказания
— выраженная почечная недостаточность (КК<20 мл/мин);
— выраженная печеночная недостаточность;
— злоупотребление алкоголем;
— нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);
— тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;
— сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;
— язвы ротовой полости, язвы ЖКТ в активной фазе;
— одновременное применение метотрексата в дозе ?15 мг/нед. с ацетилсалициловой кислотой;
— беременность;
— период лактации;
— повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;
С осторожностью применяют препарат при наличии у пациентов нарушения функции печени и почек, сахарного диабета, ожирения и предшествующей экспозиции гепатотоксическими препаратами, дегидратации, асцита, угнетения костномозгового кроветворения, плеврального или перитонеального выпота, паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной природы - риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным - простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый)); подагры (в т.ч. в анамнезе) или уратного нефроуролитиаза (в т.ч. в анамнезе), инфекции и воспаления слизистой оболочки полости рта, рвоты, диареи, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенного колита, обструктивных заболеваний ЖКТ, предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, ацидурии (pH мочи менее 7), а также у детей и пожилых пациентов.
Применение при беременности и кормлении грудью
Прием метотрексата в период беременности может вызывать серьезные пороки развития плода (увеличение частоты пороков развития черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей в 14 раз), поэтому Метотрексат-Эбеве противопоказан во время беременности.
Если во время лечения метотрексатом наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами касательно риска неблагоприятного воздействия метотрексата на плод.
Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными средствами контрацепции во время и, по меньшей мере, в течение 6 месяцев после окончания лечения Метотрексатом-Эбеве.
Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях, опасных для младенца. Поэтому в период лечения метотрексатом грудное вскармливание необходимо прекратить.
Применение при нарушениях функции печени
При нарушениях функции печени препарат следует принимать с осторожностью.
Противопоказано применение препарата при выраженной печеночной недостаточности.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказано применение препарата при выраженной почечной недостаточности (КК менее 20 мл/мин).
С осторожностью следует применять препарат при нарушениях функции почек и нефроуролитиазе (в т.ч. в анамнезе).
Применение у детей
Применять препарат у детей следует с осторожностью.
Применение у пожилых пациентов
У пожилых пациентов препарат применяют с осторожностью.
Лекарственное взаимодействие
Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя и сопутствующего приема других гепатотоксичных препаратов.
При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов.
Антибиотики для перорального применения (тетрациклины, хлорамфеникол и неабсорбируемые антибиотики широкого спектра действия) могут снижать всасывания метотрексата в ЖКТ и вмешиваться в энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения бактериального метаболизма.
Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ.
Пробенецид, слабые органические кислоты (например, "петлевые" диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность.
Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с НПВС или салицилатами.
При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать неблагоприятное действие на костный мозг (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином), следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений.
При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например,триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться.
Одновременное использование непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (холестирамин) усиливает токсичность метотрексата.
При комбинированном применении противоревматических препаратов (например, соли золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприны, циклоспорины) и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты.
При совместном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.
В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина.
Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови), 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила).
В случае совместного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.
Витаминные препараты или препараты железа для перорального применения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять ответ на терапию метотрексатом.
При смешивании растворов метотрексата с хлорпромазина гидрохлоридом, дроперидолом, идарубицином, метоклопрамида гидрохлоридом, гепарином, преднизолона натрия фосфатом и прометазина гидрохлоридом возможно выпадение осадка или помутнение раствора.
Вследствие конкурентного связывания с сывороточным альбумином при одновременном применении метотрексата фенилбутазонами, фенитоином, токсичность метотрексата может быть увеличена.
У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.
Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной массы и метотрексата.
Сочетание с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.
Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.
L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата.
Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.
Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.
Парентеральное применение ацикловира на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений.
(5291)
Дозування
Метотрексат входить до складу багатьох схем хіміотерапевтичного лікування, у зв'язку з чим при виборі шляху введення, режиму і доз в кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури. Метотрексат-Эбеве для ін'єкцій може вводитися в/м, в/в, в/а або інтратекально. При трофобластичні пухлини - по 15-30 мг в/м щоденно протягом 5 днів з інтервалом в ?1 тиждень (в залежності від ознак токсичності). Або по 50 мг 1 раз на 5 днів з інтервалом не менше 1 місяця. Курси лікування звичайно повторюють від 3 до 5 разів до сумарної дози 300-400 мг. При солідних пухлинах в комбінації з іншими протипухлинними препаратами - 30-40 мг/м2 в/в струйно 1 раз на тиждень. При лейкозах або лімфомах - по 200-500 мг/м2 шляхом в/в інфузії 1 раз в 2-4 тижні. При нейролейкемії - по 12 мг/м2 інтратекально протягом 15-30 сек 1 або 2 рази в тиждень. При лікуванні дітей дозу підбирають залежно від віку: дітям віком до 1 року призначають 6 мг, дітям у віці 1 року — 8 мг, дітям у віці 2 років — 10 мг, дітям старше 3 років - 12 мг. Перед введенням слід провести видалення спинномозкової жид��ості в об'ємі, приблизно дорівнює об'єму лікарського засобу, яке передбачається ввести. При застосуванні высокодозной терапії - від 2 до 15 г/м2 у вигляді 4-6-годинної в/в інфузії з інтервалом 1-5 тижнів з обов'язковим подальшим введенням кальцію фолінату, яке зазвичай починають через 24 год після початку інфузії метотрексату і вводять кожні 6 год у дозі 3-40 мг/м2 (зазвичай 15 мг/м2) і вище в залежності від концентрації метотрексату в сироватці крові протягом 48-72 год. При ревматоїдному артриті початкова доза зазвичай становить 7.5 мг 1 раз на тиждень, кіт��раю одномоментно вводиться в/в, в/м по 2.5 мг через кожні 12 год (всього 3 дози). Для досягнення оптимального ефекту тижнева доза може бути підвищена, але при цьому не повинна перевищувати 20 мг. Коли досягається оптимальний клінічний ефект, слід починати зниження дози до досягнення найнижчої ефективної дози. Оптимальна тривалість терапії невідома. При псоріазі в/м або в/в струминно у дозах від 10 до 25 мг на тиждень. Дозу зазвичай нарощують поступово, при досягненні оптимального клінічного ефекту починають зниження дози до досягнення наиболее найнижчої ефективної дози. При грибоподібному мікозі в/м по 50 мг 1 раз на тиждень або 25 мг 2 рази на тиждень протягом декількох тижнів або місяців. Зниження дози або відміна введення препарату визначається реакцією пацієнта та гематологічними показниками.Передозування
Симптоми: головним чином спостерігаються симптоми, пов'язані з пригніченням системи кровотворення. Лікування: специфічним антидотом метотрексату є кальцію фолінат. Він нейтралізує несприятливі токсичні ефекти. При випадковому передозуванні не пізніше ніж через годину після введення метотрексату вводять кальцію фолінат (в/в або в/м) у дозі, що дорівнює або перевищує дозу метотрексату. Введення кальцію фолінату продовжують до зниження концентрації метотрексату в сироватці крові нижче рівня 10-7 ммоль/л. При значному передозуванні може знадобитися гідратація організму і олужнення сечі (рН більше 7) для запобігання випадіння осаду метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Гемодіаліз і перитонеальний діаліз не покращують елімінації метотрексату. Забезпечити ефективний клір��нс метотрексату дозволяє інтенсивний інтермітуючий гемодіаліз з використанням високопроникних ("high-flux") діалізаторів. При передозуванні при интратекальном введення, відразу слід провести повторні люмбаль
Лікарська форма
Розчин для ін'єкцій жовтого кольору, прозорий, вільний від сторонніх часток.Склад
1 мл метотрексат 10 мг
Допоміжні речовини: натрію гідроксид - 1.783 мг, натрію хлорид - 6.9 мг, вода д/і - 988.317 мг.Фармакологічна дія
Протипухлинний препарат з групи антиметаболитов - аналогів фолієвої кислоти. Поряд із протипухлинною має імуносупресивний дією.
Інгібує дигидрофолатредуктазу, що бере участь у відновлення дигідрофолієвої кислоти в тетрагідрофолієву кислоту - переносник вуглецевих фрагментів, необхідних для синтезу пуринових нуклеотидів та їх похідних.
Гальмує синтез, репарацію ДНК і клітинний мітоз (у фазу синтезу). Особливо чутливі до дії метотрексату тканини з високою проліферацією клітин: пухлинна тканина, кістковий мозок, клітини епітелію слизисты�� оболонок, ембріональні клітини.
Коли клітинна проліферація злоякісних тканин більше, ніж у більшості нормальних тканин, метотрексат може призвести до порушення росту злоякісних утворень без незворотної шкоди для нормальної тканини.
Механізм дії при ревматоїдному артриті невідомий, можливо, це дія обумовлена імуносупресивними властивостями метотрексату.
У пацієнтів з ревматоїдним артритом застосування метотрексату зменшує симптоми запалення (біль, припухлість, скутість), однак є обмежена кількість досліджень при тривалому застосуванні метотрексату (щодо здатності підтримувати ремісію при ревматоїдному артриті).
При псоріазі збільшується темп росту кератиноцитів у псоріатичних бляшках порівняно з нормальною пролифирацией шкірних клітин. Це розходження в проліферації клітин є основою для використання метотрексату для лікування псоріазу.Фармакокінетика
Всмоктування і розподіл
При в/м введенні Cmax метотрексату в плазмі крові досягається протягом 30-60 хв. ��ля лейкемічних хворих характерна широка межиндивидуальная варіабельність у межах від 1 до 3 ч.
Після в/в введення первинне розподіл складає 0.18 л/кг (18% від маси тіла). Розподіл дози насичення – близько 0.4-0.8 л/кг (40%-80% від маси тіла).
Зв'язування з білками плазми - приблизно 50%, переважно з альбумінами. Можливо конкурентне витіснення при одночасному застосуванні з сульфаніламідами, саліцилатами, тетрациклінами, хлорамфеніколами, фенитаином.
При прийомі в терапевтичних дозах метотрексат не проника��т через ГЕБ. Висока концентрація метотрексату в ЦНС може бути досягнута при интратекальном введенні.
Метаболізм
Метотрексат піддається печінковому і внутрішньоклітинного метаболізму з утворенням фармакологічно активної полиглутаминовой форми, також інгібуючої дигидрофолатредуктазу і синтез тимидина. Невелика кількість полиглютамат метотрексату може залишатися в тканинах протягом тривалого періоду часу. Збереження і пролонгування дії активних метаболітів препарату розрізняються залежнот типу клітин, тканин та пухлин.
Виведення
Середні значення Т1/2 при застосуванні метотрексату в дозах менше 30 мг/м2 становлять 6-7 ч. У пацієнтів, які отримують високі дози метотрексату, Т1/2 становить від 8 до 17 год.
Від 80 до 90% прийнятої дози виводиться у незміненому вигляді шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції протягом 24 год. З жовчю виводиться не більше 10% від введеної дози з подальшою реабсорбцією у кишечнику.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
При хронічній нирковій недостаточностюки обидві фази виведення препарату можуть бути значно подовжені.
Порушення функції нирок, виражений асцит або транссудат, а також одночасне застосування препаратів, таких як слабкі органічні кислоти, які також піддаються канальцевій секреції, можуть значно збільшити концентрацію метотрексату в сироватці крові. У відповідності з розподілом метотрексат кумулюється в печінці, нирках та селезінці у вигляді полиглутаматов і може затримуватися в зазначених органах протягом декількох тижнів або місяців.Побічні дії
За даними ВООЗ небажані ефекти класифіковані згідно з їх частотою розвитку наступним чином: дуже часто (?1/10), часто (від ?1/100 до <1/10), нечасто (від ?1/1000 до <1/100), рідко (від ?1/10 000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10 000); частота невідома – за наявними даними встановити частоту виникнення не представлялося можливим.
З боку системи кровотворення: часто - пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія); нечасто - панцитопенія; дуже рідко - тяжке прогресуюче пригнічення функції костн��го мозку, агранулоцитоз; частота невідома - мегалобластна анемія.
З боку центральної нервової системи: часто - сонливість, головний біль, втомлюваність; нечасто - депресія, сплутаність свідомості, зміна настрою; рідко - при застосуванні метотрексату в низьких дозах - невеликі транзиторні порушення когнітивних функцій, незвичні відчуття у ділянці черепа; дуже рідко - біль, міастенія або парестезії в кінцівках, збочення смаку (металевий присмак у роті), епілептичні напади, менінгізм, параліч, безсоння.
/> З боку органів чуття: часто - порушення зору; нечасто - подразнення очей; рідко - кон'юнктивіт.
З боку дихальної системи: часто - хронічний інтерстиціальний пневмоніт (симптоми, що свідчать про потенційно серйозне пошкодження легенів при інтерстиціальному пневмоните: сухий, непродуктивний кашель, вкорочення дихання, підвищення температури тіла); нечасто - альвеоліт, плевральний випіт; рідко - фіброз легень, пневмоцистна пневмонія, бронхіальна астма; дуже рідко - плевральний біль і потовщення листків плеври (пр�� лікуванні метотрексатом у високих дозах), гострий набряк легенів.
З боку травної системи: дуже часто - стоматит, нудота, запалення слизових оболонок, втрата апетиту, диспепсія, анорексія, значне збільшення активності печінкових трансаміназ; часто - діарея, виразки слизової ротової порожнини; нечасто - ентерит, блювання, цироз печінки, фіброз печінки, стеатоз печінки; рідко - виразки слизової оболонки ШКТ; дуже рідко - синдром мальабсорбції, токсичний мегаколон.
З боку сечовидільної системи: нечасто - запалення та виразки сечового міхура, порушення функції нирок, розлади сечовипускання; рідко - ниркова недостатність, олігурія, анурія, порушення електролітного балансу.
З боку шкірних покривів: часто - висип, еритема, свербіж; нечасто - фоточутливість, алопеція, оперізувальний лишай, васкуліт, герпетиформные висипання на шкірі, кропив'янка; рідко - посилення пігментації; дуже рідко - синдром Стівенса-Джонсона, епідермальний некроліз (синдром Лайєлла). При дії ультрафіолетової радіації посилення псори��тичних уражень шкіри, посилення пігментації нігтів, гостра пароніхія, фурункульоз та гідраденіт.
З боку кістково-м'язової системи: нечасто - артралгія, міалгія, остеопороз.
З боку серцево-судинної системи: часто - васкуліт, кровотечі різної локалізації; нечасто - випіт у порожнину перикарда; рідко - тампонада серця, носові кровотечі.
З боку імунної системи: дуже часто - зниження опірності до інфекцій, фарингіт; нечасто - гипогаммаглобулинемия; рідко - сепсис; дуже рідко - анафилактически�� реакції, збільшення кількості ревматоїдних вузликів.
З боку репродуктивної системи: нечасто - виразки та запалення піхви; дуже рідко - втрата лібідо, імпотенція, олігоспермія, розлади менструального циклу, вагінальні виділення.
Інші: часто - озноб, нездужання, лихоманка, некроз; рідко - погіршення загоєння ран. При в/м введенні - відчуття печіння або пошкодження тканин (утворення стерильного абсцесу, деструкція жирової тканини) в місці ін'єкції; дуже рідко - доброякісні, злоякісні та неспецифичеські новоутворення (включаючи кісти та поліпи), лімфоми, які в деяких випадках регресують після відміни метотрексату; частота невідома - діабету, інші метаболічні порушення, раптова смерть.
Несприятливі реакції при интратекальном введення метотрексату
Гострі: хімічний арахноїдит, що проявляється головним болем, болем у спині або плечах, ригідністю м'язів задньої частини шиї і лихоманкою.
Підгострі: парез (зазвичай транзиторний), параплегия, порушення функції мозочка.
Хронічні: лейкоэнцефалопатія, що виявляється дратівливістю, сплутаністю свідомості, атаксією, м'язової пластичністю, іноді конвульсіями, деменцією, сонливістю, коматозним станом, у поодиноких випадках з летальним результатом. При комбінуванні променевої терапії на область черепа та інтратекального введення метотрексату зростає частота випадків розвитку лейкоэнцефалопатии.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Метотрексат може бути призначений виключно онкологом, що мають досвід проведення антинеопластичної хіміотерапії. Беручи до ��увагу ризик розвитку тяжких токсичних реакцій, у тому числі з летальним наслідком, лікар зобов'язаний докладно поінформувати пацієнта про можливий ризик та необхідні заходи безпеки.
При виявленні у пацієнта значущого кількості рідини в плевральних порожнинах або асциту слід евакуювати рідина шляхом дренування перед початком терапії метотрексатом або відмовитися від застосування метотрексату.
Поява симптомів токсичного ураження травної системи, найбільш раннім з яких є стоматит, треб��ет тимчасового припинення терапії метотрексатом у вигляді високого ризику розвитку геморагічного ентериту та перфорації кишечника з летальним результатом у разі продовження терапії.
В процесі лікування метотрексатом пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом з метою своєчасного виявлення ознак можливої токсичної дії та несприятливих ефектів. Враховуючи ризик тяжких або навіть фатальних токсичних реакцій, пацієнти повинні бути детально проінформовані про можливі ускладнення та рекомендовані заходи предосторожности.
Перед початком лікування метотрексатом або при поновленні терапії після перерви необхідно проводити клінічний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, оцінювати активність печінкових ферментів, концентрації білірубіну, альбуміну сироватки, а також рентгенографічне дослідження органів грудної клітки і функціональні ниркові тести. При наявності клінічних показань призначають дослідження з метою виключення туберкульозу та гепатиту.
В процесі лікування метотрексатом (щомісяця в перші 6 місяців і не рідше, ніж кожні 3 місяці в подальшому, при підвищенні доз доцільно збільшувати частоту обстежень) проводять наступні дослідження:
1. Обстеження ротової порожнини і горла для виявлення змін слизових оболонок.
2. Аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів. Навіть при застосуванні у звичайних терапевтичних дозах метотрексат може раптово спричиняти пригнічення системи кровотворення. У разі значного зниження кількості лейкоцитів чи тромб��цитов лікування метотрексатом негайно припиняють і призначають симптоматичну підтримуючу терапію. Пацієнти повинні бути проінструктовані щодо необхідності негайно повідомляти лікарю про будь-які ознаки і симптоми, які свідчать про розвиток інфекції. При супутній терапії гематотоксичными препаратами (наприклад, лефлуномидом), необхідно уважно стежити за кількістю лейкоцитів і тромбоцитів у крові.
3. Функціональні печінкові проби. Особливу увагу необхідно приділяти виявленню ознак ушкодження печінки. Лікування метотрексатом не слід розпочинати або необхідно призупиняти у разі будь-яких відхилень результатів функціональних печінкових тестів або біопсії печінки. Зазвичай показники нормалізуються протягом двох тижнів, після чого лікування за рішенням лікаря може бути відновлено. При застосуванні метотрексату за ревматологическим показаннями немає підстав для проведення біопсії печінки з метою моніторингу гепатотоксичного дії препарату. При лікуванні хворих на псоріаз необхідно оцінювати доцільність проведення біопсії печіні до або в процесі лікування метотрексатом, виходячи із сучасних наукових рекомендацій. При такій оцінці необхідно диференціювати пацієнтів без факторів ризику і пацієнтів групи ризику (наприклад, які раніше зловживали алкоголем, зі стійко підвищеним рівнем активності печінкових ферментів, захворюваннями печінки в анамнезі, спадковими захворюваннями печінки в сімейному анамнезі, хворих на цукровий діабет, огрядних пацієнтів, а також раніше приймали гепатотоксичність препарати або контактували з гепатотоксичними хімічними речовитвами). У разі стійкого підвищення активності печінкових ферментів необхідно знижувати дози або припиняти лікування метотрексатом.
Оскільки метотрексат чинить токсичну дію на печінку, в період лікування препаратом не слід без явної необхідності призначати інші гепатотоксичність препарати. Також слід уникати або сильно знизити споживання алкоголю. Особливо уважно контролювати активність печінкових ферментів слід у пацієнтів, які отримують супутню терапію іншими гепатотоксичними і гематотокси��ими препаратами (зокрема, лефлуномидом).
4. Функціональні ниркові проби і дослідження сечі. Оскільки метотрексат екскретується переважно нирками, у пацієнтів з порушеннями функції нирок може спостерігатися підвищення концентрації метотрексату в крові, наслідком чого можуть бути тяжкі побічні реакції. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких можливі порушення функції нирок (наприклад, літніх пацієнтів). Це особливо важливо у разі супутньої терапії препаратами, що знижують экскрец��ю метотрексату, чинять несприятливу дію на нирки (зокрема, НПЗП) або на систему кровотворення. Дегідратація також може потенціювати токсичну дію метотрексату.
5. Дослідження дихальної системи. Необхідно уважно стежити за симптомами можливого розвитку порушень функції легень і, при необхідності, призначати дослідження функції легень. Легеневі захворювання вимагають швидкої діагностики і відміни метотрексату. Поява у період лікування метотрексатом відповідної симптоматики (особливо з��хого, непродуктивного кашлю) або розвиток неспецифічного пневмоніту можуть свідчити про потенційну небезпеку ураження легень. У таких випадках метотрексат відміняють і ретельно обстежують пацієнта. Хоча клінічна картина може варіювати, у типового пацієнта із легеневим захворюванням, спричиненим застосуванням метотрексату, спостерігається підвищення температури тіла, кашель із задишкою, гіпоксемія, а також легеневі інфільтрати на рентгенівських знімках. При диференційній діагностиці слід виключати інфекційні захворювання. Ураження легенів може спостерігатися при лікуванні метотрексатом у будь-яких дозах.
6. Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію і впливати на результати імунологічних тестів. Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів із неактивними, хронічними інфекціями (такими, як оперізувальний лишай, туберкульоз, гепатит В або С) через їхню можливу активацію. У період лікування метотрексатом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.
Рекомендується переривати лече��ие метотрексатом за один тиждень до хірургічних втручань і відновлювати через один або два тижні після операції.
При підвищенні температури тіла (понад 38°C) елімінація метотрексату значно уповільнюється.
Метотрексат може підвищувати ризик розвитку новоутворень (переважно лімфом). Злоякісні лімфоми можуть розвиватися і у пацієнтів, які одержують метотрексат у низьких дозах. В таких випадках препарат відміняють. Якщо спонтанної регресії лімфоми не спостерігається, призначають терапію цитотоксичними препаратами.r />
До початку лікування Метотрексатом-Эбеве необхідно виключити вагітність. Метотрексат має ембріотоксичну дію, сприяє перериванню вагітності і формування аномалій розвитку плоду. Терапія метотрексатом супроводжується пригніченням сперматогенезу і овогенеза, що може призводити до зниження фертильності. Після відміни терапії метотрексатом названі ефекти спонтанно регресують. У період терапії метотрексатом та протягом 6 місяців після її завершення пацієнтам рекомендується використовувати заходи контраце��ції. Слід проінформувати пацієнтів репродуктивного віку, а також їхніх партнерів про можливий вплив метотрексату на репродуктивність і розвиток.
Добре відомі жизнеугрожающие наслідки інтратекального введення метотрексату, тому в кожному індивідуальному випадку слід оцінювати співвідношення ризику та очікуваної користі від терапії. При появі перших ознак серйозних побічних ефектів препарат відміняють.
При терапії високими дозами можливе випадання осаду метотрексату або його метаболітів у почечны�� канальцях. В таких випадках в якості профілактики цього ускладнення рекомендується проведення інфузійної терапії та защелачивания сечі до досягнення рН 6.5-7.0 за допомогою перорального або внутрішньовенного введення натрію бікарбонату (5 таб. по 625 мг кожні 3 год) або ацетазоламіду (500 мг перорально 4 рази/добу).
Метотрексат-Эбеве не містить консервантів, тому допускається лише одноразовий відбір препарату з контейнера, а невикористані розчини повинні бути утилізовані.
Розчини для інфузій з концентрацією метотрексату 0.1 мг/мл або 3 мг/мл, приготовані шляхом розведення Метотрексату-Эбеве 0.9% розчином натрію хлориду, 5% розчином глюкози, 10% розчином глюкози, а також лактатним розчином Рінгера, є фізично і хімічно стабільними щонайменше протягом 24 год у разі зберігання в захищеному від світла місці, при температурі 5±3°C або кімнатній температурі (20-25°C). З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно вводити відразу ж після приготування.
Метотрексат-Эбеве не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами в одному ін��узионном мішку або флаконі.
При маніпуляціях з розчинами метотрексату необхідно дотримуватися правил поводження з цитотоксичними речовинами. Вагітні медичні працівники не повинні працювати з препаратом.
Слід вживати заходів для запобігання потраплянню розчинів метотрексату на шкіру та слизові оболонки. Якщо препарат усе ж таки потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку негайно промивають великою кількістю води.
Залишки препарату, всі інструменти та матеріали, які використовувалися для приготовления розчинів для інфузії Метотрексат-Эбеве, повинні знищуватися згідно зі стандартною лікарняному процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин, з урахуванням чинних нормативних актів знищення небезпечних відходів.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Через імовірність прояву побічних ефектів, таких як сонливість, головний біль і сплутаність свідомості, слід дотримуватися обережності при заняттях потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають завышенной концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.Свідчення
— трофобластические пухлини;
— гострі лейкози (особливо лімфобластний і мієлобластний варіанти);
— нейролейкемія;
— неходжкінські лімфоми, включаючи лімфосаркому;
— рак молочної залози, плоскоклітинний рак голови та шиї, рак легені, рак шкіри, рак шийки матки, рак вульви, рак стравоходу, рак нирки, рак сечового міхура, рак яєчка, рак яєчників, рак статевого члена, ретинобластома, медулобластома;
— остеогенна саркома і саркоми мягких тканин;
— грибоподібний мікоз (далеко зайшов стадії);
— тяжкі форми псоріазу, псоріатичний артрит, ревматоїдний артрит, дерматоміозит, ВКВ, анкілозуючий спондилоартрит (при неефективності стандартної терапії).Протипоказання
— виражена ниркова недостатність (КК<20 мл/хв);
— виражена печінкова недостатність;
— зловживання алкоголем;
— порушення з боку системи кровотворення в анамнезі (зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або клі��ически значуща анемія);
— тяжкі гострі і хронічні інфекційні захворювання, такі як туберкульоз та ВІЛ-інфекція;
— супутня вакцинація живими вакцинами;
— виразки ротової порожнини, виразки ШКТ в активній фазі;
— одночасне застосування метотрексату в дозі ?15 мг/тиж. з ацетилсаліциловою кислотою;
— вагітність;
— період лактації;
— підвищена чутливість до метотрексату та/або будь-якого іншого компонента препарату;
З обережністю застосовують препарат при наявності у пацієнтів й індустріальнтов порушення функції печінки і нирок, цукрового діабету, ожиріння і попередньої експозиції гепатотоксичними препаратами, дегідратації, асциту, пригнічення кістковомозкового кровотворення, плеврального або перитонеального випоту, паразитарних та інфекційних захворювань вірусної, грибкової або бактеріальної природи - ризик розвитку тяжкого генералізованого захворювання (в даний час або нещодавно перенесені, включаючи нещодавній контакт з хворим - простий герпес, оперізувальний герпес (виремическая фаза), вітряна віспа, кір, амебиа��, стронгілоїдоз (встановлений або підозрюваний)); подагри (у т. ч. в анамнезі) або уратного нефроуролитиаза (у т. ч. в анамнезі), інфекції і запалення слизової оболонки порожнини рота, блювання, діареї, виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки, виразкового коліту, обструктивних захворювань ШКТ, попередньої хіміо - або променевої терапії, астенії, ацидурии (pH сечі менше 7), а також у дітей і літніх пацієнтів.
Застосування при вагітності і годуванні грудьми
Прийом метотрексату в період вагітності може викликати серйозні пороки розвитку плода (збільшення частоти вад розвитку черепа, серцево-судинної системи і кінцівок у 14 разів), тому Метотрексат-Эбеве протипоказаний під час вагітності.
Якщо під час лікування метотрексатом настала вагітність, необхідно проконсультуватися з фахівцями стосовно ризику несприятливого впливу метотрексату на плід.
Пацієнти репродуктивного віку (і жінки, і чоловіки) мають користуватися ефективними засобами контрацепції під час і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення лікування Метотрексатом-Эбеве.
Метотрексат екскретується в грудне молоко в концентраціях, небезпечних для немовляти. Тому в період лікування метотрексатом грудне вигодовування необхідно припинити.
Застосування при порушеннях функції печінки
При порушеннях функції печінки препарат слід приймати з обережністю.
Протипоказано застосування препарату при вираженій печінковій недостатності.
Застосування при порушеннях функції нирок
Протипоказано застосування препарату при вираженій ниркової недостатності (КК менше 20 мл/хв).
З обережністю слід застосовувати препарат при порушеннях функції нирок і нефроуролитиазе (у т. ч. в анамнезі).
Застосування у дітей
Застосовувати препарат у дітей слід з обережністю.
Застосування у літніх пацієнтів
У пацієнтів літнього віку препарат застосовують з обережністю.Лікарська взаємодія
Ймовірність гепатотоксичного дії метотрексату зростає у разі регулярного вживання алкоголю і супутнього приймання інших гепатотоксичних препаратів.
При комбінованій терапії метотрексатом і лефлуномидом зростає частота розвитку панцитопенії і гепатотоксичних ефектів.
Антибіотики для перорального застосування (тетрациклін, хлорамфенікол та неабсорбируемые антибіотики широкого спектру дії) можуть знижувати всмоктування метотрексату в ШКТ і втручатися в ентерогепатичну циркуляцію внаслідок інгібування мікрофлори кишечнику або пригнічення бактеріального метаболізму.
Пеніциліни, ципрофлоксацин, цефалотин, глікопептиди можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату, внаслідок чого може підвищуватися його концентрація в сироватці крові та посилюватися токсична дія на систему кровотворення і ШКТ.
Пробенецид, слабкі органічні кислоти (наприклад, "петльові" діуретики) та пиразолы (фенілбутазон) можуть уповільнювати елімінації метотрексату, внаслідок чого може підвищуватися його концентрація в сироватці крові та посилюватися гематологічна токсичність.
Ризик токсичних ефектів метотрексату підвищується у випадку комбінованого застосування з НПЗЗ або залицилатами.
При супутній терапії препаратами, які можуть надавати несприятливу дію на кістковий мозок (наприклад, сульфаніламідами, триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфеніколом, піріметаміном), слід брати до уваги можливість розвитку більш виражених гематологічних порушень.
При супутній терапії препаратами, які спричиняють дефіцит фолатів (наприклад,триметопримом/сульфаметоксазолом), токсична дія метотрексату може посилюватись.
Одночасне використання непрямы�� антикоагулянтів і гіполіпідемічних препаратів (холестирамін) посилює токсичність метотрексату.
При комбінованому застосуванні протиревматичних препаратів (наприклад, солі золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприны, циклоспорины) та метотрексату токсична дія останнього посилюється. У разі одночасного застосування сульфасалазину і метотрексату дія останнього може потенціюватися внаслідок пригнічення синтезу фолієвої кислоти.
При одночасному застосуванні метотрексату та ингибиторів протонної помпи (наприклад, омепразолу або пантопразолу) ниркова елімінація метотрексату може затримуватися, а пантопразол може інгібувати ниркову елімінацію метаболіту 7-гидроксиметотрексата, що в одному випадку супроводжувалося розвитком міалгії та тремору.
У період лікування метотрексатом слід уникати надмірного вживання напоїв, які містять кофеїн і теофілін (кави, солодких напоїв, які містять кофеїн, чорного чаю). Метотрексат знижує кліренс теофіліну.
Необхідно брати до уваги фармакокинети��еское взаємодію між метотрексатом і флуклоксациллином і антиконвульсантами (знижується концентрація метотрексату в крові), 5-фторурацилом (збільшується період напіввиведення 5-фторурацилу).
У разі спільного застосування з іншими цитостатиками кліренс метотрексату може знижуватися.
Вітамінні препарати або препарати заліза для перорального застосування, що містять фолієву кислоту, можуть змінювати відповідь на терапію метотрексатом.
При змішуванні розчинів метотрексату з хлорпромазину гідрохлоридом, дропер��долом, идарубицином, метоклопраміду гідрохлоридом, гепарином, преднізолону натрію фосфат і прометазину гідрохлоридом можливе випадання осаду або помутніння розчину.
Внаслідок конкурентного зв'язування з сироватковим альбуміном при одночасному застосуванні метотрексату фенилбутазонами, фенітоїном, токсичність метотрексату може бути збільшена.
У декількох пацієнтів з псоріазом або грибоподібним мікозом, які отримували лікування метотрексатом в комбінації з PUVA-терапією (метоксален і ультрафіолетове опромінення) був ви��влен рак шкіри.
Слід дотримуватися обережності при одночасному введенні еритроцитарної маси і метотрексату.
Поєднання з радіотерапією може збільшувати ризик некрозу м'яких тканин.
Метотрексат може знижувати імунологічний відповідь на вакцинацію. При одночасному введенні з живою вакциною можуть розвинутися тяжкі антигенні реакції.
L-аспарагиназа є антагоністом метотрексату.
Проведення анестезії з використанням динитрогена оксиду може призвести до розвитку непередбачуваною важкої миел��супресії та стоматиту.
Аміодарон може сприяти виразки шкіри.
Парентеральне застосування ацикловіру на тлі інтратекального введення метотрексату підвищує ризик розвитку неврологічних порушень.
