Дозировка
Метотрексат в таблетках применяют внутрь. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии. Трофобластические опухоли: — 15-30 мг внутрь ежедневно в течении 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз. — по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг. Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии): — по 3.3 мг/м2 в комбинации с преднизолоном до достижения ремиссии, затем по 15 мг/м2 раза в неделю или 2.5 мг/кг каждые 14 дней. Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии): — по 15-20 мг/м2 за 1 прием 2 раза в неделю; — по 7.5 мг/м2 ежедневно в течении 5 дней. Ревматоидный артрит: Начальная доза обычно составляет 7.5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 ч. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна. При ювенильном хроническом артрите для детей эффективными являются дозы 10-30 мг/м2/нед (0.3-1 мг/кг). Псориаз: Терапия метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Грибовидный микоз: — по 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые оболочкой от розового до темно-розового цвета
Состав
1 таб.
метотрексат 2.5 мг
Вспомогательные вещества: сахар (сахароза) - 43.97 мг, крахмал картофельный - 21.82 мг, тальк - 680 мкг, кальция стеарат - 340 мкг, кросповидон - 340 мкг, повидон - 350 мкг.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).
Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.
Фармакокинетика
Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность - 60%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м2.
У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23% до 95%. Время достижения Cmax - от 40 мин до 4 ч. Пища замедляет всасывание и снижает Cmax. Связь с белками плазмы - около 50%, преимущественно с альбумином.
После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.
При приеме в терапевтических дозах практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Проникает в грудное молоко.
После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть - в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Т1/2 у больных, получающих менее 30 мг/м2 препарата, в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) - 3-10 ч при использовании малых и 8-15 ч - при использовании больших доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.
Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено.
Побочные действия
Со стороны системы кроветворения: анемия (в том числе апластическая), тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, эозинофилия, панцитопения, лимфопролиферативные заболевания, гипогаммаглобулинемия, лимфаденопатия.
Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, фарингит, энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из ЖКТ (в том числе мелена, гематемезис), гепатотоксичность (острый гепатит, фиброз и цирроз печени, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз), панкреатит.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, дизартрия, афазия, гемипарез, парез, судороги; при использовании в высоких дозах - транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность; необычная краниальная чувствительность, энцефалопатия (в том числе лейкоэнцефалопатия).
Со стороны органа зрения: коньюнктивит, нарушение зрения (в том числе преходящая слепота).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, перикардиальный выпот, снижение АД, тромбоэмболия (в том числе артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).
Со стороны дыхательной системы: редко - фиброз легких, дыхательная недостаточность, альвеолит, интерстициальный пневмонит (в том числе фатальный), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), симптомы потенциально серьезной интерстициальной пневмонии - сухой не продуктивный кашель, отдышка, лихорадка.
Со стороны мочеполовой системы: тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, протеинурия, нарушение спермато- и овогенеза, транзиторная олигоспермия, снижение либидо, импотенция, дисменорея, вагинальные выделения, гинекомастия, бесплодие, выкидыш, гибель плода, дефекты развития плода.
Со стороны кожных покровов: эритематозная сыпь, зуд кожи, крапивница, фоточувствительность, нарушение пигментации кожи, алопеция, экхимоз, телеангиоэктазия, угри, фурункулез, мультиформная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, изъязвление и некроз кожи, эксфолиативный дерматит. При лечении псориаза - ощущение жжения кожи, болезненные эрозивные бляшки на коже.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, переломы.
Новообразования: лимфома (в том числе обратимая).
Общие реакции: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, аллергический васкулит, синдром лизиса опухоли, некроз мягких тканей, внезапная смерть, угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в том числе пневмоцистная пневмония), цитомегаловирусные (ЦМВ) инфекции (в том числе ЦМВ-пневмония), сепсис (в том числе фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zosterи Herpes simplex (в том числе диссеминированный герпес), сахарный диабет, повышенная потливость.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Метотрексат является цитотоксичным препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Ввиду возможного развития тяжелых и даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности. За проходящими терапию метотрексатом пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались своевременно.
Перед началом или возобновлением терапии метотрексатом должен быть выполнен полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов, биохимический анализ крови с определением значений ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина, рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек, при необходимости - тесты на туберкулез и гепатит.
Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, потом каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии - 1 раз в 1-2 нед.), активность "печеночных" трансаминаз, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатин им сыворотки), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки, обследование слизистой полости рта и глотки на наличие изъязвлении перед каждым применением. Контроль за состоянием костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса.
Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в том числе к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1.5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Ввиду токсического воздействия препарата на печень во время лечения следует воздерживаться от назначения пациентам других гепатотоксических препаратов за исключением случаев очевидной необходимости. За пациентами, принимающими другие гепатотоксические препараты (например лефлуномид) необходимо осуществлять тщательное наблюдение.
Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1.5 г и после каждых дополнительных 1-1.5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 месяцев. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата
При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привести к гибели больного.
Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации). В виду влияния на иммунную систему метотрексат может ухудшать реакцию на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 месяцев после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Пациенты детородного возраста обоих полов и их партнеры должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и после лечения в течение как минимум 3 месяцев - мужчины и не менее одного овуляционного цикла - женщины.
После проведения курса лечения высокими дозами метотрексата для уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината
Поскольку метотрексат способен оказывать влияние на центральную нервную систему (ощущение усталости, головокружение), пациентам, принимающим препарат, следует воздержаться от управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.
Передозировка
Специфические симптомы передозировки метотрексатом отсутствуют, диагностируется по концентрации метотрексата в плазме.
Лечение: Введение специфического антидота - кальция фолината по-возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Чтобы свести к минимуму риск нефропатии в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче, необходимо дополнительно определять рН мочи перед каждым введением и каждые 6 ч на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0.05 мкмоль/л, для обеспечения рН выше 7.
Показания
— острый лимфобластный лейкоз и неходжкинские лимфомы;
— трофобластические опухоли;
— грибовидный микоз в далеко зашедших стадиях;
— тяжелые формы псориаза;
— ревматоидный артрит (при неэффективности других методов терапии).
Противопоказания
Применение метотрексата противопоказано при беременности и в период кормления грудью, при выраженных изменениях функции почек и печени, при гематологических расстройствах (таких как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия), при острой стадии инфекционных заболеваний, синдроме иммунодефицита, при повышенной чувствительности к метотрексату или другим составным частям таблетки, детям до 3-х лет.
С осторожностью. При асците, выпоте в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.
Применение при беременности и кормлении грудью
Обладает тератогенным действием: способен вызывать смерть плода, врожденные уродства. В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, следует решить вопрос о прерывании беременности в связи с риском побочного воздействия на плод. Метотрексат выделяется с грудным молоком, на период всего курса лечения грудное вскармливание следует прекратить.
Лекарственное взаимодействие
Повышает аитикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.
Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических лекарственных средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол). Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических лекарственных средств (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.
Нестероидные противоспалительные препараты (НПВП) на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунизала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками.
Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.
Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и другие гепатотоксические лекарственные средства повышают риск развития гепатотоксичности.
L-аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.
Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.
Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).
Гематотоксические лекарственные средства повышают риск развития гематотоксичности метотрексата.
Метотрексат снижает клиренс теофилина.
Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение (УФО)), был выявлен рак кожи.
Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию живыми и инактивированными вирусными вакцинами.
Фолатсодержащие лекарственные средства (в том числе поливитамины) могут снизить эффективность терапии метотрексатом.
Назначение амиодарона пациентам, получающим терапию метотрексатом по поводу псориаза, может вызывать изъявление кожи.
(5286)
Дозування
Метотрексат застосовують всередину в таблетках. Дози та тривалість лікування встановлюють індивідуально, залежно від схеми хіміотерапії. Трофобластические пухлини: — 15-30 мг перорально щоденно протягом 5 днів з інтервалом в одну або більше тижнів (в залежності від ознак токсичності). Курси лікування звичайно повторюють від 3 до 5 разів. — по 50 мг 1 раз на 5 днів з інтервалом не менше 1 місяця. На курс лікування потрібно 300-400 мг. Гострий лімфобластний лейкоз (у складі комплексної терапії): — 3.3 мг/м2 в комбінації з преднізолоном до досягнення р��місії, потім по 15 мг/м2 рази в тиждень або 2.5 мг/кг кожні 14 днів. Неходжкінські лімфоми (у складі комплексної терапії): — по 15-20 мг/м2 за 1 прийом 2 рази на тиждень; — по 7.5 мг/м2 щоденно протягом 5 днів. Ревматоїдний артрит: рекомендована Початкова доза зазвичай становить 7.5 мг один раз на тиждень, яка приймається одномоментно або розділяється на три прийоми з інтервалом у 12 ч. Для досягнення оптимального ефекту тижнева доза може бути підвищена, при цьому вона не повинна перевищувати 20 мг. Коли досягається оптимальний клінічний ефект, слід починати сниж��ня дози до досягнення найнижчої ефективної дози. Оптимальна тривалість терапії не відома. При ювенільному хронічному артриті для дітей ефективними є дози 10-30 мг/м2/тиждень (0.3-1 мг/кг). Псоріаз: Терапія метотрексатом проводиться в дозах від 10 до 25 мг на тиждень. Дозу зазвичай нарощують поступово, при досягненні оптимального клінічного ефекту починають зниження дози до досягнення найнижчої ефективної дози. Грибоподібний мікоз: — по 25 мг 2 рази в тиждень. Зниження дози або відміна введення препарату визначається реакцією хворого та гематологічними показниками.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті оболонкою від рожевого до темно-рожевого кольоруСклад
1 таб.
метотрексат 2.5 мг
Допоміжні речовини: цукор (сахароза) - 43.97 мг, крохмаль картопляний - 21.82 мг, тальк - 680 мкг, кальцію стеарат - 340 мкг, кросповідон - 340 мкг, повідон - 350 мкг.Фармакологічна дія
Протипухлинну, цитостатичну засіб групи антиметаболітів, пригнічує дигидрофолатредуктазу, що бере участь у відновлення дигідрофолієвої кислоти в тетрагидр��фолієву кислоту (переносник вуглецевих фрагментів, необхідних для синтезу пуринових нуклеотидів та їх похідних).
Гальмує синтез, репарацію ДНК і клітинний мітоз. Особливо чутливі до дії быстропролиферирующие тканини: клітини злоякісних пухлин, кісткового мозку, ембріональні клітини, епітеліальні клітини слизової оболонки кишечника, сечового міхура, порожнини рота. Поряд із протипухлинною має імуносупресивний дією.Фармакокінетика
Всмоктування при пероральному прийомі залежить від дози: при прийомі 30 мг/м2 всмоктується добре, середня біодоступність - 60%. Всмоктування знижується при прийомі в дозах, що перевищують 80 мг/м2.
У дітей з лейкемією абсорбція коливається від 23% до 95%. Час досягнення Cmax - від 40 хв до 4 ч. Їжа уповільнює всмоктування і знижує Cmax. Зв'язок з білками плазми - приблизно 50%, переважно з альбуміном.
Після розподілу в тканинах високі концентрації метотрексату у формі полиглутаматов виявляються в печінці, нирках і особливо в селезінці, в яких метотрексат може утримуватися протягом декількох тижнів або навіть місяцівців.
При прийомі у терапевтичних дозах практично не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Проникає в грудне молоко.
Після перорального введення метаболізується частково кишковою флорою, основна частина - в печінці (незалежно від шляху введення) з утворенням фармакологічно активної полиглутаминовой форми, також інгібуючої дигидрофолатредуктазу і синтез тимидина. Т1/2 у хворих, які отримують менше 30 мг/м2 препарату, в початковій фазі становить 2-4 год, а в кінцевій фазі (яка є тривалою) - 3-10 год при іспользовании малих і 8-15 год - при використанні великих доз препарату. При хронічній нирковій недостатності обидві фази виведення препарату можуть бути значно пролонговані.
Виводиться переважно нирками у незміненому вигляді шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції, з жовчю виводиться до 10% (з подальшою реабсорбцією у кишечнику). Виведення препарату у хворих з порушенням функції нирок, вираженим асцитом або транссудатом значно уповільнено.Побічні дії
З боку системи кровотворення: анемія (в тому числі апластична), тромбоцитопенія, лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз, еозинофілія, панцитопенія, лімфопроліферативні захворювання, гипогаммаглобулинемия, лімфаденопатія.
З боку травної системи: анорексія, нудота, блювання, стоматит, гінгівіт, фарингіт, ентерит, ерозивно-виразкові ураження та кровотеча з ШЛУНКОВО-кишкового тракту (у тому числі мелена, гематемезис), гепатотоксичність (гострий гепатит, фіброз і цироз печінки, печінкова недостатність, гіпоальбумінемія, підвищення активності "печінкових" трансаміназ), панкреатит.
З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, сонливість, дизартрія, афазія, геміпарез, парез, судоми; при використанні у високих дозах - транзиторні порушення когнітивних функцій, емоційна лабільність; незвичайна краніальна чутливість, енцефалопатія (у тому числі лейкоэнцефалопатия).
З боку органу зору: кон'юнктивіт, порушення зору (в тому числі минуща сліпота).
З боку серцево-судинної системи: перикардит, перикардіальний випіт, зниження артеріального тиску, тромбоемболія (у тому чісли артеріальний тромбоз, тромбоз церебральних судин, тромбоз глибоких вен, тромбоз вен сітківки, тромбофлебіт, легенева емболія).
З боку дихальної системи: рідко - фіброз легень, дихальна недостатність, альвеоліт, інтерстиціальний пневмоніт (у тому числі фатальна), хронічна обструктивна хвороба легень (ХОЗЛ), симптоми потенційно серйозної інтерстиціальної пневмонії - сухий не продуктивний кашель, задишка, лихоманка.
З боку сечостатевої системи: тяжка нефропатія або ниркова недостатність, азотімія, цистит, гематурія, протеїнурія, порушення спермато - і овогенеза, транзиторна олігоспермія, зниження лібідо, імпотенція, дисменорея, вагінальні виділення, гінекомастія, безпліддя, викидень, загибель плода, вади розвитку плода.
З боку шкірних покривів: еритематозний висип, свербіж шкіри, кропив'янка, фоточутливість, порушення пігментації шкіри, алопеція, экхимоз, телеангіоектазія, вугрі, фурункульоз, мультиформна еритема (у тому числі синдром Стівенса-Джонсона), токсичний епідермальний некроліз, виразки та некроз шкіри, екс��олиативный дерматит. При лікуванні псоріазу - відчуття печіння шкіри, болючі ерозивні бляшки на шкірі.
З боку опорно-рухового апарату: артралгія, міалгія, остеопороз, остеонекроз, переломи.
Новоутворення: лімфома (у тому числі оборотна).
Загальні реакції: алергічні реакції аж до анафілактичного шоку, алергічний васкуліт, синдром лізису пухлини, некроз м'яких тканин, раптова смерть, загрозливі життя опортуністичні інфекції (у тому числі пневмоцистна пневмонія), цитомегаловірусна (ЦМВ) і��фекции (у тому числі ЦМВ-пневмонія), сепсис (у тому числі фатальна), нокардиоз, гістоплазмоз, криптококоз, інфекції, викликані Herpes zosterи Herpes simplex (у тому числі дисемінований герпес), цукровий діабет, підвищена пітливість.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Метотрексат є цитотоксичным препаратом, тому в роботі з нею необхідно дотримуватися обережності. Препарат повинен призначатися лікарем, що має досвід застосування метотрексату і знайомим з його властивостями та особливостями дії. Зважаючи можливого розвитку тяважких і навіть фатальних побічних реакцій, пацієнти повинні бути поінформовані лікарем про можливі ризики та рекомендовані заходи безпеки. За що проходять терапію метотрексатом пацієнтами слід здійснювати належне спостереження з тим, щоб ознак можливої токсичної дії та побічних реакцій виявлялися і оцінювалися своєчасно.
Перед початком або поновленням терапії метотрексатом має бути виконаний повний загальний аналіз крові з визначенням рівня тромбоцитів, біохімічний аналіз крові з визналенням значень ферментів печінки, білірубіну, сироваткового альбуміну, рентгенологічне обстеження грудної клітини, дослідження функції нирок, при необхідності - тести на туберкульоз і гепатит.
Для своєчасного виявлення симптомів інтоксикації необхідно контролювати стан периферичної крові (кількість лейкоцитів і тромбоцитів: спочатку через день, потім кожні 3-5 днів протягом першого місяця, потім 1 раз в 7-10 днів, в період ремісії - 1 раз в 1-2 тиж.), активність "печінкових" трансаміназ, функцію нирок (азот сечовини, кліренс креатиніну і/або креатин їм сироватки), концентрацію сечової кислоти в сироватці крові, періодично проводити рентгеноскопію органів грудної клітки, обстеження слизової порожнини рота і глотки на наявність виразці перед кожним застосуванням. Контроль за станом кістковомозкового кровотворення рекомендується проводити до лікування, 1 раз в період лікування і після закінчення курсу.
Метотрексат потенційно може призвести до розвитку симптомів гострої або хронічної гепатотоксичності (у тому числі до фіброзу і цирозу печінки). Хро��ическая гепатотоксичність зазвичай розвивається після тривалого застосування метотрексату (зазвичай протягом 2 або більше років) або досягнення загальної кумулятивної дози не менше 1.5 м і може привести до несприятливого результату. Гепатотоксический ефект може бути також обумовлений обтяженим супутнім анамнезом (алкоголізм, ожиріння, цукровий діабет) і старечим віком. Через токсичного впливу препарату на печінку під час лікування слід утримуватися від призначення пацієнтам інших гепатотоксичних препаратів за виключення�� випадків очевидної необхідності. За пацієнтами, які приймають інші гепатотоксичні препарати (наприклад, лефлуномід) необхідно здійснювати ретельне спостереження.
Для об'єктивізації функції печінки поряд з біохімічними параметрами рекомендується проведення біопсії печінки перед початком або через 2-4 місяці після початку лікування; при загальній кумулятивній дозі 1,5 г і після кожних додаткових 1-1.5 р. При помірному фіброзі печінки або будь-якого ступеня цирозу терапію метотрексатом відміняють; при фіброзі легкої форми зазвичай рекомен��т повторну біопсію через 6 місяців. Під час початкової терапії можливі незначні гістологічні зміни печінки (незначні портальне запалення і жирові зміни), що не є підставою для відмови або припинення лікування, але вказує на необхідність дотримання обережності при застосуванні препарату
При розвитку діареї і виразкового стоматиту терапію метотрексатом необхідно перервати внаслідок високого ризику розвитку геморагічного ентериту та прориву стінки кишечника, які можуть призвести до загибелі хворого.
Не слід піддавати незахищену шкіру занадто тривалого сонячного опромінення або зловживати лампою УФО (можлива реакція фотосенсибілізації). В увазі впливу на імунну систему метотрексат може погіршувати реакцію на вакцинацію і впливати на результати імунологічних тестів. Необхідна відмова від імунізації (якщо вона не схвалена лікарем) в інтервалі від 3 до 12 місяців після прийому препарату; іншим членам сім'ї хворого, які проживають з ним, слід відмовитися від імунізації пероральної вакциною протиу поліомієліту (уникати контактів з людьми, які отримували вакцину проти поліомієліту, або носити захисну маску, яка закриває ніс і рот). Пацієнти репродуктивного віку обох статей і їх партнери повинні застосовувати надійні заходи контрацепції під час лікування метотрексатом і після лікування протягом як мінімум 3 місяців - чоловіки і не менш одного овуляційного циклу - жінки.
Після проведення курсу лікування високими дозами метотрексату для зменшення його токсичності рекомендується застосування кальцію фолінату
Оскільки метотрексат здатний впливати на центральну нервову систему (відчуття втоми, запаморочення), пацієнтам, які приймають препарат, слід утриматися від керування транспортними засобами та потенційно небезпечними механізмами.
Передозування
Специфічні симптоми передозування метотрексатом відсутні, діагностується концентрації метотрексату в плазмі.
Лікування: Введення специфічного антидоту - кальцію фолінату по-можливості негайно, бажано протягом першої години, в дозі, рівній або превыш��відповідної дозу метотрексату; наступні дози вводять за потребою, в залежності від концентрації метотрексату в сироватці крові. Для попередження преципітації метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях проводять гідратацію організму та підлуговування сечі, що прискорює виведення метотрексату. Щоб звести до мінімуму ризик нефропатії внаслідок утворення осаду препарату або його метаболітів у сечі, необхідно додатково визначати рН сечі перед кожним введенням і кожні 6 год протягом усього періоду застосування до��льция фолінату як антидоту, поки концентрація метотрексату в плазмі не стане нижче 0.05 мкмоль/л, для забезпечення рН вище 7.Свідчення
— гострий лімфобластний лейкоз та неходжкінські лімфоми;
— трофобластические пухлини;
— грибоподібний мікоз в далеко зайшли стадіях;
— тяжкі форми псоріазу;
— ревматоїдний артрит (при неефективності інших методів терапії).Протипоказання
Застосування метотрексату протипоказано при вагітності та в період годування груддю, при виражених змінах опції��і нирок і печінки, при гематологічних розладах (таких як гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія), при гострій стадії інфекційних захворювань, синдром імунодефіциту, при підвищеній чутливості до метотрексату або іншим складовим частинам таблетки, дітям до 3-х років.
З обережністю. При асциті, випоті у плевральну порожнину, виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки, виразковому коліті, зневодненні, подагрі або нефролітіазі в анамнезі, раніше проводилася променевої терапії або хіміотерапії, інфекційних захворюваннях вірусної, грибкової або бактеріальної природи.
Застосування при вагітності і годуванні грудьми
Має тератогенну дію: здатний викликати смерть плоду, вроджені каліцтва. У випадку, якщо жінка завагітніла під час терапії метотрексатом, слід вирішити питання про переривання вагітності у зв'язку з ризиком побічної дії на плід. Метотрексат виділяється з грудним молоком, на період усього курсу лікування грудне вигодовування слід припинити.Лікарська взаємодія
Підвишує аитикоагулянтную активність похідних кумарину або індандіону та/або підвищує ризик кровотеч за рахунок зниження синтезу в печінці прокоагулянтную фактора і порушення утворення тромбоцитів.
Підвищує концентрацію сечової кислоти в крові, тому при лікуванні хворих з супутньою гіперурикемією та подагрою може знадобитися корекція дози протиподагричних лікарських засобів (алопуринол, колхіцин, сульфінпіразон); застосування урикозуричних протиподагричних лікарських засобів може збільшувати рі��до розвитку нефропатії, пов'язаної з підвищеним утворенням сечової кислоти на фоні лікування метотрексатом (переважно використовувати алопуринол). Одночасний прийом саліцилатів, фенилбутазона, фенітоїну, сульфаніламідів, похідних сульфонілсечовини, аминобензойной кислоти, піріметаміну або триметоприму, ряду антибіотиків (пеніцилін, тетрациклін, хлорамфенікол), непрямих антикоагулянтів і гіполіпідемічних лікарських засобів (колестирамін) посилює токсичність за рахунок витіснення метотрексату із зв'язку з альбумінами і/і��і зниження канальцевої секреції, що в ряді випадків може обумовлювати розвиток важкого токсичного дії, іноді навіть з летальним результатом.
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) на фоні високих доз метотрексату збільшують концентрацію і уповільнюють елімінацію останнього, що може привести до смертельного результату від тяжкої гематологічної та шлунково-кишкової інтоксикації. Рекомендується припинити прийом фенилбутазона за 7-12 днів, піроксикаму за 10 днів, дифлунизала та індометацину за 24-48 год, кетопрофену та НПЗП з дооротким T1/2 за 12-24 год до проведення інфузії метотрексату в помірних і високих дозах та протягом принаймні 12 год (в залежності від концентрації метотрексату в крові) після її закінчення. Слід дотримуватися обережності при комбінації НПЗП з низькими дозами метотрексату (можливе зниження виведення метотрексату нирковими канальцями). Лікарські засоби, блокуючі канальцеву секрецію (наприклад пробенецид), підвищують токсичність метотрексату за рахунок зменшення виведення його нирками.
Антибіотики, погано всмоктуються в ШКТ (тетра��иклины, хлорамфенікол) знижують абсорбцію метотрексату і порушують його метаболізм внаслідок пригнічення нормальної мікрофлори кишечника.
Ретиноїди, азатіоприн, сульфасалазин, етанол та інші гепатотоксичні лікарські засоби підвищують ризик розвитку гепатотоксичності.
L-аспарагиназа знижує вираженість протипухлинної дії метотрексату за рахунок інгібування реплікації клітин.
Проведення анестезії з використанням динитрогена оксиду може призвести до розвитку непередбачуваною важкої миелосупресоце і стоматиту.
Застосування цитарабіну за 48 год до або протягом 10 хв після початку терапії метотрексатом може обумовлювати розвиток синергидного цитотоксичного ефекту (корекцію режиму дозування рекомендується проводити на підставі контролю гематологічних показників).
Гематотоксические лікарські засоби підвищують ризик розвитку гематотоксичності метотрексату.
Метотрексат знижує кліренс теофіліну.
Неоміцин для прийому всередину може знижувати абсорбцію метотрексату. У декількох пацієнтів з п��ориазом або грибоподібним мікозом, які отримували лікування метотрексатом в комбінації з PUVA-терапією (метоксален і ультрафіолетове опромінення (УФО)), був виявлений рак шкіри.
Сполучення з променевою терапією може збільшувати ризик пригнічення кісткового мозку. Метотрексат може знижувати імунну відповідь на вакцинацію живими та інактивованими вірусними вакцинами.
Фолатовмісні лікарські засоби (у тому числі полівітаміни) можуть знизити ефективність терапії метотрексатом.
Призначення аміодарону пацієнтам, які отримують терапію метотрексатом з приводу псоріазу, може викликати виявлення шкіри.
