Дозировка
Методжект назначают п/к, в/м или в/в. Входящая в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для п/к введения Методжекта. Для введения препарата в/м и в/в необходимо использовать подходящие для этих способов введения иглы. Препарат применяют 1 раз в неделю. Общую продолжительность лечения врач определяет индивидуально. Препарат должен назначать врач, имеющий опыт применения метотрексата и знания о свойствах препарата и особенностях его действия. При ревматоидном артрите для взрослых рекомендуемая начальная доза препарата составляет 7.5 мг 1 раз/нед. в/м, в/в или п/к. В зависимости от выраженности заболевания и переносимости метотрексата доза может быть постепенно увеличена - по 2.5 мг/нед. Максимальная доза - 25 мг/нед. Терапевтический эффект обычно развивается через 4-8 недель после начала применения препарата. После достижения оптимального терапевтического эффекта следует начинать снижение дозы до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы. Длительность терапии препаратом может превышать 10 лет. При псориазе и псориатическом артрите за неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5-10 мг метотрексата для выявления реакций непереносимости. Рекомендуемая начальная доза - 7.5 мг 1 раз/нед. в/м, в/в или п/к. Дозу следует постепенно увеличивать. В большинстве случаев не следует превышать дозу 25 мг/нед., но в любом случае максимальная доза составляет 30 мг/нед. Терапевтический эффект обычно развивается через 2-6 недель после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа дозу следует уменьшить до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы. Подробнее см инструкцию.
Передозировка
Симптомы: токсическое действие метотрексата в основном проявляется со стороны системы кроветворения. Лечение: введение специфического антидота - препаратов фолиниевой кислоты (по возможности немедленно) для нейтрализации токсического действия метотрексата. При случайной передозировке - в течение первого часа после введения метотрексата следует ввести в/в или в/м специфический антидот - препарат фолиниевой кислоты - в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Далее, по мере необходимости, введение препаратов фолиниевой кислоты следует продолжить до достижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже 10-7 моль/л. В случае значительной передозировки для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Гемодиализ и перитонеальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Сообщалось об эффективности прерывистого (периодического) гемодиализа с применением аппарата высокоскоро
Лекарственная форма
Раствор для п/к введения от желтого до желто-коричневого цвета, прозрачный.
Состав
1 мл содержит метотрексат динатрия 54.84 мг, что соответствует содержанию метотрексата 50 мг,
1 шприц соответствует содержанию метотрексата 7.5 мг
Вспомогательные вещества: натрия хлорид 4 мг, натрия гидроксид до pH 8.5-8.9 q.s., вода д/и до 1 мл.
Фармакологическое действие
Иммунодепрессант, противоопухолевый препарат, антиметаболит, антагонист фолиевой кислоты. Конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз.
К действию метотрексата особенно чувствительны быстропролиферирующие клетки: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистых оболочек. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.
Остается невыясненным, чем обусловлена эффективность метотрексата при лечении псориаза, псориатического артрита и ревматоидного артрита (в т.ч. ювенильного хронического артрита): его противовоспалительным или иммуносупрессивным действием. Также не установлено, в какой степени эффективность терапии объясняется вызванным метотрексатом увеличением экстрацеллюлярной концентрации аденозина в местах воспаления.
При псориазе значительно ускоряется образование эпителиальных клеток кожи по сравнению с нормой. Применение метотрексата позволяет замедлить образование эпителиальных клеток кожи, что обосновывает применение препарата для лечения псориаза.
Фармакокинетика
Распределение
Связывание с белками плазмы составляет около 50%.
После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.
При применении в малых дозах проникает в спинномозговую жидкость лишь в минимальных количествах.
Метаболизм
Около 10% введенной дозы метаболизируется в печени, основной метаболит - 7-гидроксиметотрексат, также обладает некоторой фармакологической активностью. Около 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью (с последующей реабсорбцией в кишечнике).
Выведение
T1/2 составляет в среднем 6-7 ч и характеризуется высокой вариабельностью (3-17 ч).
Выводится преимущественно в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Около 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью (с последующей реабсорбцией в кишечнике).
Фармакокинетика в особых клинических случаях
T1/2 может увеличиваться до величин, в 4 раза превышающих средние значения у пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие плеврального выпота, асцита).
Выведение препарата у больных с нарушением функции почек значительно замедлено. Нет данных о замедлении выведения метотрексата при недостаточной функции печени.
Побочные действия
Наиболее частыми побочными эффектами при применении Методжекта являются реакции со стороны системы кроветворения и пищеварительной системы.
Определение частоты побочных эффектов: очень часто (? 1/10), часто (? 1/100, < 1/10), иногда (? 1/1000, < 1/100), редко (? 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, повышение активности трансаминаз; часто - язвы в полости рта, диарея; иногда - энтерит, рвота, цирроз, фиброз и жировое перерождение печени, гепатотоксичность (острый гепатит, печеночная недостаточность); редко - эрозивно-язвенные поражения ЖКТ; очень редко - рвота с примесью крови, кровотечение из ЖКТ (в т.ч. мелена, гематемезис); возможно - панкреатит.
Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения, анемия (в т.ч. апластическая), нейтропения, тромбоцитопения; иногда - панцитопения; очень редко - агранулоцитоз, тяжелое угнетение функции костного мозга.
Дерматологические реакции: часто - экзантема, эритема, дерматит, кожный зуд; иногда - фотосенсибилизация, облысение, увеличение ревматических узлов, васкулит, инфекции, вызванные Herpes zoster, герпетиформные высыпания на коже, крапивница; редко - повышенная пигментация; очень редко - изменения пигментации ногтей, острые паронихии, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). При лечении псориаза - ощущение жжения кожи, редко - болезненные эрозивные бляшки на коже.
Аллергические реакции: различные проявления вплоть до анафилактического шока; аллергический васкулит, лихорадка.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, перикардиальный выпот, перикардиальная тампонада, снижение АД, тромбоэмболия (в т.ч. артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, чувство усталости, сонливость; иногда - головокружение, чувство смятения, депрессия; очень редко - боль, мышечная слабость или парестезия конечностей, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), судороги, менингизм, паралич.
Со стороны эндокринной системы: возможно - сахарный диабет.
Со стороны органов чувств: конъюнктивит; очень редко - нарушение зрения, (в т.ч. преходящая слепота); возможно - звон в ушах.
Со стороны органов дыхания: часто - интерстициальный альвеолит/пневмония, симптомы потенциально серьезной интерстициальной пневмонии (сухой непродуктивный кашель, одышка и лихорадка); иногда - фарингит; редко - легочный фиброз, легочный пневмоцистоз, легочная недостаточность и бронхиальная астма; возможно - плевральный выпот, носовое кровотечение.
Со стороны мочевыделительной системы: иногда - воспаление и язвенное поражение мочевого пузыря, болезненное мочеиспускание, гематурия, гиперурикемия, почечная недостаточность; редко - тяжелая почечная недостаточность, олигурия, анурия, азотемия.
Со стороны половой системы: реже - воспаление и язвенное поражение влагалища; очень редко - вагинальные выделения, утрата полового влечения, импотенция, олигоспермия, нарушения менструального цикла, бесплодие.
Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, повышенный риск возникновения переломов; возможно - некроз мягких тканей.
Со стороны обмена веществ: повышенная потливость, гипогаммаглобулинемия; редко - нарушения электролитного баланса.
Инфекции: возможно - угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в т.ч. пневмоцистная пневмония), цитомегаловирусные инфекции (ЦМВ) (в т.ч. ЦМВ-пневмония), сепсис (в т.ч. фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zoster и Herpes simplex (в т.ч. диссеминированный), ухудшение заживления ран.
Новообразования: в отдельных случаях - возникновение лимфом. В недавнем исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает частоту случаев лимфом.
Местные реакции: при применении в/м введении - чувство жжения в месте введения, формирование асептического абсцесса, разрушение жировой клетчатки.
Частота и тяжесть побочных эффектов лечения метотрексатом зависит от дозы и частоты применения. Однако тяжелые побочные эффекты могут возникать и при применении метотрексата в низких дозах, поэтому необходимо, чтобы пациенты, получающие метотрексат, регулярно с короткими интервалами проходили медицинское обследование.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Пациенты должны быть четко проинформированы о том, что препарат следует применять 1 раз в неделю, а не ежедневно.
Метотрексат цитотоксичен, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность.
За проходящими терапию Методжектом пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались с минимальной задержкой.
Ввиду возможного развития тяжелых, или даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности.
Рекомендуемые исследования и меры безопасности
Перед началом или возобновлением лечения метотрексатом необходимо выполнить полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов; биохимический анализ крови с определением активности ферментов печени, концентрации билирубина, сывороточного альбумина; рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек. При необходимости провести тесты на туберкулез и гепатит.
Во время лечения (не реже раза в месяц в первые 6 месяцев лечения, далее - не реже 1 раза в 2 месяца) необходимо проводить следующие исследования:
1. Обследование слизистой полости рта и глотки.
2. Полный общий анализ крови с определением числа тромбоцитов. Подавление гемопоэза, вызванное метотрексатом, может происходить внезапно, в т.ч. при применении препарата в малых дозах. В любом случае значительного снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прервать лечение метотрексатом и провести адекватную поддерживающую терапию. Пациентам должно быть рекомендовано сообщать о любых признаках и симптомах возможных инфекций. Пациентам, которые одновременно получают препараты, угнетающие кроветворение (например, лефлуномид), требуется тщательное наблюдение с контролем показателей крови и числа тромбоцитов.
3. Исследование функции печени. Особое внимание необходимо уделять выявлению возможного токсического влияния на печень. Лечение не следует начинать или прерывать при обнаружении в ходе проведения соответствующих обследований нарушений функции печени, присутствовавших до начала лечения или развившихся в процессе лечения. Обычно нарушения, развившиеся в процессе лечения, возвращаются к норме в течение 2 недель после прерывания терапии метотрексатом, после этого по усмотрению лечащего врача лечение может быть возобновлено.
При применении метотрексата при ревматоидном артрите не существует очевидной необходимости проведения биопсии печени для контроля печеночной токсичности.
Особое внимание следует уделить пациентам с факторами риска, такими как избыточное употребление алкоголя, устойчивое повышение активности ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, сахарный диабет, ожирение, применение гепатотоксичных препаратов или препаратов, воздействующих на гемопоэз в анамнезе.
Контроль печеночных ферментов в сыворотке крови: у 13-20% пациентов сообщалось о транзиторном 2-3-кратном превышении нормальных значений трансаминаз. В случае устойчивого повышения активности печеночных ферментов должен быть рассмотрен вопрос снижения дозы или прекращения лечения.
Ввиду токсического воздействия препарата на печень во время лечения пациентам, за исключением случаев очевидной необходимости, следует воздерживаться от одновременного применения других гепатотоксичных препаратов; также следует избегать употребления алкоголя.
У пациентов, применяющих другие гепатотоксические препараты или препараты, угнетающие кроветворение (например, лефлуномид), следует тщательно контролировать активность печеночных ферментов и показатели общего анализа крови с определением числа тромбоцитов.
4. Контроль функции почек и анализ мочи. Т.к. метотрексат выводится в основном почками, в случае недостаточности функции почек следует ожидать повышения концентрации метотрексата в плазме, что способно привести к проявлению серьезных нежелательных побочных эффектов. В случаях возможного снижения функции почек (например, у пожилых пациентов) контрольные обследования следует проводить чаще. Также это относится к случаям одновременного назначения препаратов, влияющих на выведение метотрексата, препаратов, способных привести к поражению почек (например, НПВС), а также препаратов, способных влиять на систему кроветворения. Дегидратация также может усиливать токсичность метотрексата.
5. Обследование дыхательной системы. Особое внимание следует обращать на симптомы ухудшения функции легких, в случае необходимости должны быть проведены соответствующие тесты. Симптомы поражения органов дыхания (особенно сухой непродуктивный кашель), неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном заболевании и требуют прерывания лечения и тщательного обследования с целью постановки диагноза. Клинические симптомы вызванного применением метотрексата поражения легких разнообразны, однако типичными признаками являются лихорадка, кашель, затрудненное дыхание, гипоксемия. Рентгеновское обследование грудной клетки является обязательным для исключения наличия инфильтратов или инфекции. Возможность заболевания органов дыхания, вызванного применением метотрексата, не зависит от применяемых доз препарата.
В случае увеличения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена.
Метотрексат влияет на иммунную систему, способен ухудшать реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность требуется в случаях применения препарата у пациентов с хроническими инфекционными заболеваниями вне периодов обострения (Herpes zoster, туберкулез, гепатит В или С) из-за возможности обострения заболевания. Необходим отказ от иммунизации. Интервал между применением метотрексата и введением живых и инактивированных вирусных вакцин должен составлять не менее 3 мес, возможно до 12 мес (в зависимости от иммунного статуса больного).
При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать.
Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или ультрафиолетовому облучению (возможна реакция фотосенсибилизации).
У пациентов, получающих метотрексат в низких дозах, возможно развитие злокачественной лимфомы; в этих случаях лечение следует прекратить. При отсутствии признаков спонтанной регрессии лимфомы необходимо проведение цитотоксической терапии.
При применении метотрексата возможно развитие остеонекроза и остеопороза (с частотой ? 1/1000, < 1/100), что увеличивает риск переломов.
Проявляет мутагенную активность in vivo и in vitro. Исследование канцерогенности на грызунах не выявило увеличения частоты опухолей при применении метотрексата.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Поскольку метотрексат способен оказывать влияние на ЦНС (ощущение усталости, головокружение) во время лечения пациент должен воздерживаться от управления автомобилем и работы с механизмами.
Показания
— ревматоидный артрит у взрослых;
— полиартрит у пациентов с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме;
— тяжелые генерализованные формы псориаза и псориатического артрита у взрослых при неэффективности стандартной терапии.
Противопоказания
— выраженное нарушение функции печени;
— алкоголизм;
— почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 20 мл/мин);
— нарушения кроветворения в анамнезе, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, выраженная анемия;
— тяжелые острые или хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез, ВИЧ-инфекция;
— язвенные поражения ротовой полости;
— язвенное поражение ЖКТ в активной фазе;
— выраженный иммунодефицит;
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания);
— одновременная вакцинация живыми вакцинами;
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с асцитом, дегидратацией, обструктивными заболеваниями ЖКТ, плевральным или перитонеальном выпотом, с хронической почечной недостаточностью; при паразитарных и инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес в виремической фазе, ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз установленный или подозреваемый (риск развития тяжелого генерализованного заболевания); при подагре (в т.ч. в анамнезе) или уратном нефроуролитиазе (в т.ч. в анамнезе), инфекции и воспалении слизистой оболочки полости рта, при рвоте и диарее (потеря жидкости вследствие выраженной рвоты и диареи может привести к усилению токсичности метотрексата), язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, при предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, у пациентов пожилого возраста.
Применение при беременности и кормлении грудью
Методжект противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.
Метотрексат влияет на фертильную функцию, является эмбрио-, фетотоксичным и тератогенным препаратом. При применении у человека метотрексат проявляет тератогенные свойства, способен вызывать внутриутробную гибель плода, врожденные уродства.
Ограниченное применение у беременных женщин (42) привело к увеличению частоты (1:14) мальформаций (краниальных, кардиоваскулярных, конечностей). В случаях прерывания терапии метотрексатом перед оплодотворением наблюдалось нормальное течение беременности.
Пациенты детородного возраста обоих полов и их партнеры должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и, как минимум, в течение 6 месяцев после его окончания.
Если беременность наступила во время терапии метотрексатом, следует оценить риск побочного воздействия на плод.
Метотрексат выделяется с грудным молоком в количествах, опасных для ребенка, поэтому перед началом лечения метотрексатом грудное вскармливание следует прекратить и воздерживаться от него в течение всего курса лечения.
Лекарственное взаимодействие
Регулярное употребление алкоголя и применение одновременно с метотрексатом гепатотоксических препаратов увеличивают риск проявления гепатотоксичности метотрексата. За пациентами, применяющими другие гепатотоксические препараты (например, лефлуномид), необходимо проводить тщательное наблюдение. Это также касается случаев одновременного назначения препаратов, угнетающих кроветворение, что повышает риск развития гематотоксичности метотрексата. При одновременном назначении лефлуномида и метотрексата возрастает риск панцитопении и гепатотоксичности.
Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, ципрофлоксацин, цефалотин, а также сульфаниламиды в отдельных случаях могут снижать выведение метотрексата почками, что приводит к увеличению его концентрации в плазме и, таким образом, к риску проявления гематологической и желудочно-кишечной токсичности.
Пробенецид, слабые органические кислоты (такие как "петлевые" диуретики) и препараты пиразолонового ряда (фенилбутазон) снижают выведение метотрексата и могут приводить к увеличению его концентрации в плазме и, таким образом, к увеличению гематологической токсичности.
Риск увеличения токсичности возникает при комбинации метотрексата с НПВС (т.к. возможно уменьшение выведения метотрексата почечными канальцами) или салицилатами. При данных комбинациях требуется осторожность.
Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических средств (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.
В случае применения препаратов, способных воздействовать на костный мозг (в т.ч. как побочное действие) (например, сульфаниламиды, триметоприм, сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин) необходимо учитывать возможность угнетения кроветворения.
Комбинация метотрексата с сульфасалазином может повышать эффективность метотрексата и, как результат, усиливать побочные эффекты, связанные с ингибированием синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином. Однако такие побочные эффекты в ходе ряда исследований наблюдались лишь в отдельных редких случаях.
При одновременном назначении ингибиторов протонового насоса (омепразол, пантопразол) может изменяться выведение метотрексата. Одновременное применение метотрексата и омепразола увеличивает время выведения метотрексата. Сообщалось об одном случае снижения выведения метаболита метотрексата - 7-гидроксиметотрексата, что сопровождалось миалгией и дрожью.
Во время лечения метотрексатом следует избегать употребления в больших количествах кофеинсодержащих (в т.ч. кофе, чай) и теофиллинсодержащих напитков. Метотрексат снижает клиренс теофилина.
Одновременное назначение препаратов, способных угнетать костномозговое кроветворение (например, сульфаниламидов, триметоприма, сульфаметоксазола), может приводить к увеличению токсичности метотрексата. Поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность при назначении таких препаратов во избежание развития дефицита фолиевой кислоты.
Фолатсодержащие лекарственные средства (в т.ч. поливитамины) уменьшают токсическое влияние метотрексата на костный мозг.
Метотрексат повышает антикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечения за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтных факторов и нарушения образования тромбоцитов.
При лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических средства (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон).
Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.
У нескольких пациентов с псориазом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение), был выявлен рак кожи.
Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию, поэтому интервал между применением метотрексата и введением живых и инактивированных вирусных вакцин должен составлять не менее 3 мес, возможно до 12 мес (в зависимости от иммунного статуса больного).
Фармацевтическая несовместимость
Совместимость с другими препаратами, применяемыми парентерально, не изучалась.
Не следует смешивать Методжект с другими лекарственными средствами и растворителями.
(5284)
Дозування
Методжект призначають п/ш, в/м або в/в. Входить до складу упаковки голка для ін'єкцій призначена лише для п/к введення Методжекта. Для введення препарату в/м і в/в необхідно використовувати підходящі для цих способів введення голки. Препарат застосовують 1 раз на тиждень. Загальну тривалість лікування лікар визначає індивідуально. Препарат повинен призначати лікар, який має досвід застосування метотрексату та знання про властивості препарату та особливості його дії. При ревматоїдному артриті для дорослих рекомендована початкова д��за препарату становить 7.5 мг 1 раз/тиж. в/м, в/в або п/к. В залежності від вираженості захворювання і переносимості доза метотрексату може бути поступово збільшена - по 2.5 мг/тиж. Максимальна доза - 25 мг/тиж. Терапевтичний ефект звичайно розвивається через 4-8 тижнів після початку застосування препарату. Після досягнення оптимального терапевтичного ефекту слід починати зниження дози до найнижчої ефективної підтримуючої дози. Тривалість терапії препаратом може перевищувати 10 років. При псоріазі та псоріатичному артриті за неде��ю до початку лікування рекомендується парентерально ввести тест-дозу 5-10 мг метотрексату для виявлення реакцій непереносимості. Рекомендована початкова доза - 7.5 мг 1 раз/тиж. в/м, в/в або п/к. Дозу слід поступово збільшувати. У більшості випадків не слід перевищувати дозу 25 мг/тиж., але в будь-якому випадку максимальна доза становить 30 мг/тиж. Терапевтичний ефект звичайно розвивається через 2-6 тижнів після початку застосування препарату. Після досягнення бажаної відповіді дозу слід зменшити до найнижчої ефективної підтримуючої дози. П��дробнее см інструкцію.Передозування
Симптоми: токсичну дію метотрексату в основному проявляється з боку системи кровотворення. Лікування: введення специфічного антидоту - препаратів фолиниевой кислоти (по можливості негайно) для нейтралізації токсичної дії метотрексату. При випадковому передозуванні - протягом першої години після введення метотрексату слід ввести в/в або в/м специфічний антидот - препарат фолиниевой кислоти в дозі, що дорівнює або перевищує дозу метотрексату. Далі, по мірі необхідності, введення препаратів фолиниевой кислоти слід продовжити до досягнення концентрації метотрексату в сироватці крові нижче 10-7 моль/л. У разі значного передозування для попередження преципітації метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях проводять гідратацію організму та підлуговування сечі, що прискорює виведення метотрексату. Гемодіаліз і перитонеальний діаліз не прискорює виведення метотрексату. Повідомлялося про ефективність переривчастого (періодичного) гемодіалізу з застосуванням апарату высокоскоро
Лекарсгосподарська форма
Розчин для п/к введення від жовтого до жовто-коричневого кольору, прозорий.Склад
1 мл містить метотрексат динатрію 54.84 мг, що відповідає вмісту метотрексату 50 мг,
1 шприц відповідає змісту метотрексату 7.5 мг
Допоміжні речовини: натрію хлорид 4 мг, натрію гідроксид до pH 8.5-8.9 q.s., вода д/і до 1 мл.Фармакологічна дія
Імунодепресант, протипухлинний препарат, антиметаболит, антагоніст фолієвої кислоти. Конкурентно інгібує фермент дигидрофолатредуктазу, що бере участь �� відновлення дигідрофолієвої кислоти в тетрагідрофолієву кислоту (переносник вуглецевих фрагментів, необхідних для синтезу пуринових нуклеотидів та їх похідних). Гальмує синтез, репарацію ДНК і клітинний мітоз.
До дії метотрексату особливо чутливі быстропролиферирующие клітини: клітини злоякісних пухлин, кісткового мозку, ембріональні клітини, епітеліальні клітини слизових оболонок. Поряд із протипухлинною володіє імунодепресивною дією.
Залишається нез'ясованим, чому обумовлена ефектом��ивность метотрексату при лікуванні псоріазу, псоріатичного артриту і ревматоїдного артриту (у т. ч. ювенільного хронічного артриту): його протизапальною або імуносупресивний дією. Також не встановлено, в якій мірі ефективність терапії пояснюється викликаним метотрексатом збільшенням экстрацеллюлярной концентрації аденозину в місцях запалення.
При псоріазі значно прискорюється утворення епітеліальних клітин шкіри порівняно з нормою. Застосування метотрексату дозволяє сповільнити утворення эпителиазагальноосвітніх клітин шкіри, що обґрунтовує застосування препарату для лікування псоріазу.Фармакокінетика
Розподіл
Зв'язування з білками плазми становить близько 50%.
Після розподілу в тканинах високі концентрації метотрексату у формі полиглутаматов виявляються в печінці, нирках і особливо в селезінці, в яких метотрексат може утримуватися протягом декількох тижнів або навіть місяців.
При застосуванні в малих дозах проникає в спинномозкову рідину лише в мінімальних кількостях.
Метаболізм
Около 10% введеної дози метаболізується в печінці, основний метаболіт - 7-гидроксиметотрексат, також володіє певною фармакологічною активністю. Приблизно 5-20% метотрексату і 1-5% 7-гидроксиметотрексата виводиться з жовчю (з подальшою реабсорбцією у кишечнику).
Виведення
T1/2 складає в середньому 6-7 год і характеризується високою варіабельністю (3-17 год).
Виводиться переважно у незміненому вигляді нирками шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. Приблизно 5-20% метотрексату і 1-5% 7-гидроксиметотрексата виводиться з желчью (з подальшою реабсорбцією у кишечнику).
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
T1/2 може збільшуватися до величин, в 4 рази перевищують середні значення у пацієнтів з додатковим об'ємом розподілу (наявність плеврального випоту, асциту).
Виведення препарату у хворих з порушенням функції нирок значно уповільнено. Немає даних про уповільнення виведення метотрексату при недостатній функції печінки.Побічні дії
Найбільш частими побічними ефектами при застосуванні Методжекта є реакції з боку системи кровотворення і травної системи.
Визначення частоти побічних ефектів: дуже часто (? 1/10), часто (? 1/100, < 1/10), іноді (? 1/1000, < 1/100), рідко (? 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000).
З боку травної системи: дуже часто - стоматит, диспепсія, нудота, втрата апетиту, підвищення активності трансаміназ; часто - виразки в порожнині рота, діарея; іноді - ентерит, блювання, цироз, фіброз і жирове переродження печінки, гепатотоксичність (гострий гепатит, печінкова недостатність); рідко - ерозивно-виразкові поравання ШКТ; дуже рідко - блювота з домішкою крові, кровотеча з ШКТ (у т. ч. мелена, гематемезис); можливо - панкреатит.
З боку системи кровотворення: часто - лейкопенія, анемія (в т. ч. апластична), нейтропенія, тромбоцитопенія; інколи - панцитопенія; дуже рідко - агранулоцитоз, тяжке пригнічення функції кісткового мозку.
Дерматологічні реакції: часто - висип, еритема, дерматит, шкірний свербіж; іноді - фотосенсибілізація, облисіння, збільшення ревматичних вузлів, васкуліт, інфекції, викликані Herpes zoster, герпетиформные высы��катання на шкірі, кропив'янка; рідко - підвищена пігментація; дуже рідко - зміни пігментації нігтів, гострі пароніхії, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла). При лікуванні псоріазу - відчуття печіння шкіри, рідко - хворобливі ерозивні бляшки на шкірі.
Алергічні реакції: різні прояви аж до анафілактичного шоку; алергічний васкуліт, пропасниця.
З боку серцево-судинної системи: перикардит, перикардіальний випіт, перикардіальна тампонада, зниження артеріального тиску, тромбоэмболия (у т. ч. артеріальний тромбоз, тромбоз церебральних судин, тромбоз глибоких вен, тромбоз вен сітківки, тромбофлебіт, легенева емболія).
З боку ЦНС і периферичної нервової системи: часто - головний біль, відчуття втоми, сонливість; іноді - запаморочення, відчуття неспокою, депресія; дуже рідко - біль, м'язова слабкість або парестезія кінцівок, порушення смакових відчуттів (металевий присмак), судоми, менінгізм, параліч.
З боку ендокринної системи: можливо - цукровий діабет.
З боку органо�� чуття: кон'юнктивіт; дуже рідко - порушення зору (в т. ч. минуща сліпота); можливо - дзвін у вухах.
З боку органів дихання: часто - інтерстиціальний альвеоліт/пневмонія, симптоми потенційно серйозної інтерстиціальної пневмонії (сухий непродуктивний кашель, задишка та лихоманка); іноді - фарингіт; рідко - легеневий фіброз, легеневий пневмоцистоз, легенева недостатність і бронхіальна астма; можливо - плевральний випіт, носова кровотеча.
З боку сечовидільної системи: іноді - запалення і виразкові пораженя сечового міхура, хворобливе сечовипускання, гематурія, гіперурикемія, ниркова недостатність; рідко - тяжка ниркова недостатність, олігурія, анурія, азотемія.
З боку статевої системи: рідко - запалення і виразкові ураження піхви; дуже рідко - вагінальні виділення, втрата статевого потягу, імпотенція, олігоспермія, порушення менструального циклу, безпліддя.
З боку кістково-м'язової системи: рідко - артралгія, міалгія, остеопороз, остеонекроз, підвищений ризик виникнення переломів; можливо - некроз мягких тканин.
З боку обміну речовин: підвищена пітливість, гипогаммаглобулинемия; рідко - порушення електролітного балансу.
Інфекції: можливо загрозливі для життя опортуністичні інфекції (в т. ч. пневмоцистна пневмонія), цитомегаловірусні інфекції (ЦМВ) (у т. ч. ЦМВ-пневмонія), сепсис (у т. ч. фатальний), нокардиоз, гістоплазмоз, криптококоз, інфекції, викликані Herpes zoster та Herpes simplex (у т. ч. дисемінований), погіршення загоєння ран.
Новоутворення: в окремих випадках - виникнення лімфом. У недавньому дослідженняі не було встановлено, що терапія метотрексатом збільшує частоту випадків лімфом.
Місцеві реакції: при застосуванні в/м введенні - відчуття печіння у місці введення, формування асептичного абсцесу, руйнування жирової клітковини.
Частота і тяжкість побічних ефектів лікування метотрексатом залежить від дози та частоти застосування. Однак важкі побічні ефекти можуть виникати і при застосуванні метотрексату в низьких дозах, тому необхідно, щоб пацієнти, які отримують метотрексат, регулярно з короткими інтервалами проходили медичне обстеження.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Пацієнти повинні бути чітко поінформовані про те, що препарат слід застосовувати 1 раз на тиждень, а не щодня.
Метотрексат цитотоксичен, тому в роботі з нею необхідно дотримуватися обережності.
За що проходять терапію Методжектом пацієнтами слід здійснювати належне спостереження з тим, щоб ознак можливої токсичної дії та побічних реакцій виявлялися і оцінювалися з мінімальною затримкою.
Зважаючи можливого розвитку тяжких або навіть фатальних побічних реакцій, пацієнти повинні бути поінформовані лікарем про можливі ризики та рекомендовані заходи безпеки.
Рекомендовані дослідження та заходи безпеки
Перед початком або поновленням лікування метотрексатом необхідно виконати повний загальний аналіз крові з визначенням рівня тромбоцитів; біохімічний аналіз крові з визначенням активності ферментів печінки, концентрації білірубіну, сироваткового альбуміну; рентгенологічне обстеження грудної клітини, ісс��едование функції нирок. При необхідності провести тести на туберкульоз і гепатит.
Під час лікування (не рідше одного разу на місяць у перші 6 місяців лікування, далі - не рідше 1 разу в 2 місяці) необхідно проводити наступні дослідження:
1. Обстеження слизової порожнини рота і глотки.
2. Повний загальний аналіз крові з визначенням кількості тромбоцитів. Пригнічення гемопоезу, викликане метотрексатом, може відбуватися раптово, в т. ч. при застосуванні препарату у малих дозах. У будь-якому разі значного зниження кількості лейкоцитів чи тромбо��итов необхідно негайно перервати лікування метотрексатом і провести адекватну підтримуючу терапію. Пацієнтам має бути рекомендовано повідомляти про будь-які ознаки та симптоми можливих інфекцій. Пацієнтам, які одночасно отримують препарати, що пригнічують кровотворення (наприклад, лефлуномід), потрібне ретельне спостереження з контролем показників крові і числа тромбоцитів.
3. Дослідження функції печінки. Особливу увагу необхідно приділяти виявленню можливого токсичного впливу на печінку. Лікування не слід починаючи��ь або переривати при виявленні в ході проведення відповідних обстежень порушень функції печінки, присутніх до початку лікування або розвинулися в процесі лікування. Зазвичай порушення, що розвинулися в процесі лікування, повертаються до норми протягом 2 тижнів після переривання терапії метотрексатом, після цього на розсуд лікуючого лікаря лікування може бути поновлено.
При застосуванні метотрексату при ревматоїдному артриті не існує очевидною необхідність проведення біопсії печінки для контролю печінкової токсичн��сті.
Особливу увагу слід приділити пацієнтам з факторами ризику, такими як надмірне вживання алкоголю, стійке підвищення активності ферментів печінки, захворювання печінки в анамнезі, цукровий діабет, ожиріння, застосування гепатотоксичних препаратів або препаратів, що впливають на гемопоез в анамнезі.
Контроль печінкових ферментів у сироватці крові: у 13-20% пацієнтів повідомлялося про транзиторному 2-3-кратному перевищенні нормальних значень трансаміназ. У разі стійкого підвищення активності печінкових ферментів должен бути розглянуто питання зниження дози або припинення лікування.
Через токсичного впливу препарату на печінку під час лікування пацієнтам, за винятком випадків очевидної необхідності, слід утримуватися від одночасного застосування інших гепатотоксичних препаратів; також слід уникати вживання алкоголю.
У пацієнтів, які застосовують інші гепатотоксичні препарати або препарати, що пригнічують кровотворення (наприклад, лефлуномід), слід ретельно контролювати активність печінкових ферментів і ��показники загального аналізу крові з визначенням кількості тромбоцитів.
4. Контроль функції нирок і аналіз сечі. Оскільки метотрексат виводиться переважно нирками, у разі недостатності функції нирок слід очікувати підвищення концентрації метотрексату в плазмі, що може привести до прояву серйозних небажаних побічних ефектів. У випадках можливого зниження функції нирок (наприклад, у літніх пацієнтів) контрольні обстеження слід проводити частіше. Також це відноситься до випадків одночасного призначення препаратів, влияющих на виведення метотрексату, препаратів, здатних призвести до ураження нирок (наприклад, НПЗЗ), а також препаратів, здатних впливати на систему кровотворення. Дегідратація також може посилювати токсичність метотрексату.
5. Обстеження дихальної системи. Особливу увагу слід звертати на симптоми погіршення функції легень, у разі потреби мають бути проведені відповідні тести. Симптоми ураження органів дихання (особливо сухий непродуктивний кашель), неспецифічний пневмоніт, що виникають під час терапії метот��ексатом, можуть свідчити про потенційно небезпечне захворювання і вимагають переривання лікування і ретельного обстеження з метою постановки діагнозу. Клінічні симптоми спричиненої застосуванням метотрексату ураження легень різноманітні, проте типовими ознаками є лихоманка, кашель, утруднене дихання, гіпоксемія. Рентгенівське обстеження грудної клітки є обов'язковим для виключення наявності інфільтратів або інфекції. Можливість захворювання органів дихання, викликаного застосуванням метотрексату, не залежнот від застосовуваних доз препарату.
У разі збільшення дози метотрексату частота обстежень повинна бути збільшена.
Метотрексат впливає на імунну систему, здатний погіршувати реакцію на вакцинацію і впливати на результати імунологічних тестів. Особлива обережність потрібна у випадках застосування препарату у пацієнтів з хронічними інфекційними захворюваннями поза періодів загострення (Herpes zoster, туберкульоз, гепатит В або С) через можливість загострення захворювання. Необхідна відмова від імунізації. Інтервал між застосуванням метотрексата і введенням живих та інактивованих вірусних вакцин повинен становити не менше 3 міс, можливо до 12 міс (залежно від імунного статусу хворого).
При розвитку діареї і виразкового стоматиту терапію метотрексатом необхідно перервати.
Не слід піддавати незахищену шкіру занадто тривалого сонячного опромінення або ультрафіолетового опромінення (можлива реакція фотосенсибілізації).
У пацієнтів, які одержують метотрексат у низьких дозах, можливий розвиток злоякісної лімфоми; в цих випадках лікування�� слід припинити. При відсутності ознак спонтанної регресії лімфоми необхідно проведення цитотоксичної терапії.
При застосуванні метотрексату можливий розвиток остеонекроза і остеопорозу (з частотою ? 1/1000, < 1/100), що збільшує ризик переломів.
Проявляє мутагенную активність in vivo та in vitro. Дослідження канцерогенності на гризунах не виявило збільшення частоти пухлин при застосуванні метотрексату.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Оскільки метотрексат сп��собен чинити вплив на ЦНС (відчуття втоми, запаморочення) під час лікування пацієнт повинен утримуватися від керування автомобілем та роботи з механізмами.Свідчення
— ревматоїдний артрит у дорослих;
— поліартрит у пацієнтів з тяжким ювенільний хронічний артрит в активній формі;
— тяжкі генералізовані форми псоріазу та псоріатичного артриту у дорослих при неефективності стандартної терапії.Протипоказання
— виражене порушення функції печінки;
— алкоголізм;
— ниркова не��остаточность важкого ступеня (КК менше 20 мл/хв);
— порушення кровотворення в анамнезі, такі як гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія, виражена анемія;
— тяжкі гострі або хронічні інфекційні захворювання, такі як туберкульоз, ВІЛ-інфекція;
— виразкові ураження ротової порожнини;
— виразкові ураження ШКТ в активній фазі;
— виражений імунодефіцит;
— вагітність;
— період лактації (грудного вигодовування);
— одночасна вакцинація живими вакцинами��;
— підвищена чутливість до компонентів препарату.
З обережністю слід застосовувати препарат у пацієнтів з асцитом, дегідратацією, обструктивними захворюваннями ШКТ, плевральним або перитонеальному випотом, з хронічною нирковою недостатністю; при паразитарних та інфекційних захворюваннях вірусної, грибкової або бактеріальної природи (в даний час або нещодавно перенесені, включаючи нещодавній контакт з хворим) - простий герпес, оперізувальний герпес в виремической фазі, вітряна віспа, кір, амебіаз, стронгилоидоз встановлений або підозрюваний (ризик розвитку тяжкого генералізованого захворювання); при подагрі (у т. ч. в анамнезі) або уреатному нефроуролитиазе (у т. ч. в анамнезі), інфекції і запаленні слизової оболонки порожнини рота, при блювоті і діареї (втрата рідини внаслідок вираженої блювання та діареї може призвести до посилення токсичності метотрексату), виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки, виразковому коліті, при попередньої хіміо - або променевої терапії, астенії, у пацієнтів літнього віку.
Застосування при вагітності і годуванні грудьми
Методжект протипоказаний при вагітності і в період грудного вигодовування.
Метотрексат впливає на фертильную функцію, є ембріо-, фетотоксичным і тератогенним препаратом. При застосуванні у людини метотрексат проявляє тератогенні властивості, здатний спричинити внутрішньоутробну загибель плода, вроджені каліцтва.
Обмежене застосування у вагітних жінок (42) призвело до збільшення частоти (1:14) мальформацій (краніальних, кардіоваскулярних, кінцівок). У випадках переривання терапії метотрексатом перед заплідненням спостерігалося нормальний перебіг вагітності.
Пацієнти репродуктивного віку обох статей і їх партнери повинні застосовувати надійні заходи контрацепції під час лікування метотрексатом і, як мінімум, протягом 6 місяців після його закінчення.
Якщо вагітність настала під час терапії метотрексатом, слід оцінити ризик побічного впливу на плід.
Метотрексат виділяється з грудним молоком у кількостях, небезпечних для дитини, тому перед початком лікування метотрексатом грудне вигодовування зслід припинити і утримуватися від нього протягом усього курсу лікування.Лікарська взаємодія
Регулярне вживання алкоголю і застосування одночасно з метотрексатом гепатотоксичних препаратів збільшують ризик прояви гепатотоксичності метотрексату. За пацієнтами, які застосовують інші гепатотоксичні препарати (наприклад, лефлуномід), необхідно проводити ретельне спостереження. Це також стосується випадків одночасного призначення препаратів, що пригнічують кровотворення, що підвищує ризик розвитку гематотоксичності метотрексату. При одночасному призначенні лефлуномида і метотрексату зростає ризик панцитопенії і гепатотоксичності.
Такі антибіотики, як пеніциліни, глікопептиди, ципрофлоксацин, цефалотин, а також сульфаніламіди в окремих випадках можуть знижувати виведення метотрексату нирками, що призводить до збільшення його концентрації в плазмі і, таким чином, до ризику прояви гематологічної та шлунково-кишкової токсичності.
Пробенецид, слабкі органічні кислоти (наприклад, "петльові" діуретики) та препарати пі��азолонового ряду (фенілбутазон) знижують виведення метотрексату і можуть призводити до збільшення його концентрації в плазмі і, таким чином, до збільшення гематологічної токсичності.
Ризик збільшення токсичності виникає при комбінації метотрексату з НПЗЗ (т. к. можливе зменшення виведення метотрексату нирковими канальцями) або саліцилатами. При даних комбінаціях потрібна обережність.
Одночасний прийом саліцилатів, фенилбутазона, фенітоїну, сульфаніламідів, похідних сульфонілсечовини, аминобензойной кислоти, ��ириметамина або триметоприму, ряду антибіотиків (пеніцилін, тетрациклін, хлорамфенікол), непрямих антикоагулянтів і гіполіпідемічних засобів (колестирамін) посилює токсичність за рахунок витіснення метотрексату із зв'язку з альбумінами і/або зниження канальцевої секреції, що в ряді випадків може обумовлювати розвиток важкого токсичного дії, іноді навіть з летальним результатом.
У разі застосування препаратів, здатних впливати на кістковий мозок (у т. ч. як побічну дію (наприклад, сульфаніламіди, триметоприм, сульфаметоксазол, хлорамфенікол, піриметамін) необхідно враховувати можливість пригнічення кровотворення.
Комбінація метотрексату з сульфасалазином може підвищувати ефективність метотрексату і, як результат, посилювати побічні ефекти, пов'язані з пригніченням синтезу фолієвої кислоти сульфасалазином. Однак такі побічні ефекти в ході ряду досліджень спостерігалися лише в окремих випадках.
При одночасному призначенні інгібіторів протонового насоса (омепразол, пантопразол) може змінюватися виведення метотрексата. Одночасне застосування метотрексату і омепразолу збільшує час виведення метотрексату. Повідомлялося про один випадок зниження виведення метаболіту метотрексату - 7-гидроксиметотрексата, що супроводжувалося міалгією і тремтінням.
Під час лікування метотрексатом слід уникати вживання у великих кількостях кофєїнсодержащих (у т. ч. кава, чай) і теофиллинсодержащих напоїв. Метотрексат знижує кліренс теофіліну.
Одночасне призначення препаратів, здатних пригнічувати костномозговое кровотворення (наприклад, сульфаниламидов, триметоприму, сульфаметоксазолу), може призводити до збільшення токсичності метотрексату. Тому рекомендується дотримуватись особливої обережності при призначенні таких препаратів щоб уникнути розвитку дефіциту фолієвої кислоти.
Фолатовмісні лікарські засоби (у т. ч. полівітаміни) зменшують токсичний вплив метотрексату на кістковий мозок.
Метотрексат підвищує антикоагулянтну активність похідних кумарину або індандіону та/або підвищує ризик кровотечі за рахунок зниження синтезу в печінці прокоагул��нтных факторів та порушення утворення тромбоцитів.
При лікуванні хворих із супутньою гіперурикемією та подагрою може знадобитися корекція дози протиподагричних кошти (алопуринол, колхіцин, сульфінпіразон).
Проведення анестезії з використанням динитрогена оксиду може призвести до розвитку непередбачуваною тяжкої мієлосупресії та стоматиту.
У декількох пацієнтів з псоріазом, які отримували лікування метотрексатом в комбінації з PUVA-терапією (метоксален і ультрафіолетове опромінення), був виявлений рак шкірив.
Метотрексат може знижувати імунну відповідь на вакцинацію, тому інтервал між застосуванням метотрексату і введенням живих та інактивованих вірусних вакцин повинен становити не менше 3 міс, можливо до 12 міс (залежно від імунного статусу хворого).
Фармацевтична несумісність
Сумісність з іншими препаратами, що застосовуються парентерально, не вивчалася.
Не слід змішувати Методжект з іншими лікарськими засобами та розчинниками.
