Дозировка
Монотерапия у взрослых и подростков с 16 лет Рекомендуемая начальная доза составляет 250 мг два раза в сутки, которую необходимо повысить через две недели до начальной терапевтической 500 мг два раза в сутки. Дозу допускается повышать с шагом 250 мг два раза в сутки каждые две недели в зависимости от клинического ответа. Максимальная доза — 1500 мг два раза в сутки. Вспомогательная терапия у взрослых (старше 18 лет) и подростков (12–17 лет) с массой тела 50 кг и более Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг два раза в сутки. Такую дозу допускается применять с первого дня лечения. В зависимости от клинического ответа и переносимости суточную дозу допускается повышать до 1500 мг два раза в сутки. Дозу допускается повышать или снижать на 500 мг два раза в сутки каждые 2–4 недели. Особые группы пациентов Пожилые (65 лет и старше) У пожилых пациентов с нарушенной функцией почек рекомендуется корректировать дозу (см. «Почечная недостаточность»).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
леветирацетам – 1000 мг;
вспомогательные вещества: кросповидон 33 мг, повидон 28 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 14 мг, магния стеарат 5 мг, пленочное покрытие: Опадрай® II White 85F18422 (спирт поливиниловый частично гидролизованный 40 %, титана диоксид (Е171) 25 %, макрогол 4000 20,2 %, тальк 14,8 %) 32 мг.
Фармакологическое действие
Действующее вещество препарата, леветирацетам, является производным пирролидона (S-энантиомер ?-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид), по химической структуре отличающийся от других противосудорожных средств.
Механизм действия
Механизм действия леветирацетама до конца не выяснен, но он отличается от механизма действия других противосудорожных средств.В экспериментах in vitro и in vivo показано, что леветирацетам не влияет на основные свойства клетки и нормальную нервную передачу.
В исследованиях in vitro показано, что, частично снижая кальциевые токи N-типа и уменьшая высвобождение ионов кальция из внутриклеточных депо нейронов, леветирацетам изменяет концентрацию ионов кальция внутри нейронов. В дополнение к этому он частично устраняет уменьшение токов ГАМК- и глициновых каналов, вызванных цинком и ?-карболинами. Более того, в исследованиях in vitro показано, что леветирацетам связывается с особыми участками головного мозга крыс. Этим участком является белок 2A синаптических пузырьков, который, как предполагается, вовлечен в процесс слияния пузырьков и экзоцитоз нейротрансмиттеров. Леветирацетам и его аналоги, связывающиеся с белком 2A синаптических пузырьков, проявляют противосудорожную активность на аудиогенной модели эпилепсии у мышей, причем, чем сильнее связь, тем выше активность. Эти данные подразумевают, что связывание леветирацетама с белком 2A синаптических пузырьков реализует его противосудорожное действие.
Фармакодинамические эффекты
Леветирацетам оказывает противосудорожное действие на многих моделях парциальных и первично генерализованных судорог у животных без сопутствующего просудорожного эффекта. Основной метаболит леветирацетама неактивен.
Леветирацетам проявляет противосудорожную активность при парциальной и генерализованной эпилепсии у человека (эпилептиформный всплеск/фотопароксизмальный ответ), что подтверждает его широкий спектр фармакологического действия.
Фармакокинетика
Леветирацетам является хорошо растворимым и проницаемым соединением. Фармакокинетический профиль носит линейный характер с низкой внутри- и межиндивидуальной вариацией. После длительного применения изменения клиренса не происходит. Свидетельства о наличии половых, расовых или суточных отличий отсутствуют. Фармакокинетические свойства леветирацетама у пациентов с эпилепсией и здоровых добровольцев сопоставимы.
Вследствие полной и линейной абсорбции плазменная концентрация поддается прогнозированию по величине дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому контролировать плазменную концентрацию леветирацетама не требуется.
У взрослых и детей показана высокая корреляция между концентрацией леветирацетама в плазме и слюне (отношение слюна/плазма колеблются в пределах 1–1,7 для таблеток для приема внутрь и для раствора для приема внутрь через четыре часа после приема последнего).
Взрослые и подростки
Абсорбция
После приема внутрь леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная биодоступность после приема внутрь близка к 100 %.
Максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 1,3 ч. Равновесное состояние достигается через два дня при приеме препарата два раза в сутки.Cmax обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после соответственно однократного приема 1000 мг и приема 1000 мг препарата два раза в сутки.
Величина абсорбции не зависит от дозы и от приема пищи.
Распределение
Данные о распределении у человека отсутствуют.
Леветирацетам и его основной метаболит слабо связываются с белками плазмы (<10 %).
Объем распределения леветирацетама составляет около 0,5–0,7 л/кг, что приблизительно соответствует объему воды в организме.
Биотрансформация
Леветирацетам слабо метаболизируется в организме человека. Основным метаболическим путем (24 % дозы) является ферментативный гидролиз ацетамидной группы. Изоферменты цитохрома P450 печени не участвуют в образовании основного метаболита (ucb L057). Гидролиз ацетамидной группы происходит во многих тканях, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.
Также обнаружены два второстепенных метаболита. Первый образуется за счет гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6 % дозы), второй — путем раскрытия пирролидонового кольца (0,9 % дозы).
Прочие неидентифицированные метаболиты составляют лишь 0,6 % дозы.
Оптическая изомеризация леветирацетама и его основного метаболита in vivo не выявлена.
Леветирацетам и его основной метаболит не ингибируют основные изоферменты цитохрома P450 печени человека (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазу (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазу in vitro. Леветирацетам также не влияет на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.
В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вовсе не влиял на активность изоферментов CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1. Леветирацетам слабо индуцировал активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4. Данные о in vitro и данные о лекарствен
Побочные действия
Резюме по профилю безопасности
Профиль нежелательных явлений, представленный ниже, составлен по результатам анализа плацебо-контролируемых клинических исследований леветирацетама по всем показаниям (общее количество пациентов — 3416).
Эти данные дополнены сведениями о применении леветирацетама в рамках открытых продленных клинических исследований, а также пострегистрационными данными. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями являлись назофарингит, сонливость, головная боль, слабость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом не отличается в зависимости от возраста (у взрослых и детей), а также не зависит от одобренных показаний к применению (различных вариантов эпилепсии).
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Беременность
Данные о применении леветирацетама во время беременности недостаточны. В исследованиях на животных показано наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека не известен.
Леветирацетам рекомендуется применять во время беременности, а также у фертильных женщин, не применяющих надежные методы контрацепции, только при веских основаниях.
Как и в отношении других противосудорожных средств, физиологические изменения во время беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама. Во время беременности отмечается снижение плазменной концентрации леветирацетама. Такое снижение наиболее выражено в течение III триместра (до 60 % от базовой концентрации, наблюдавшейся до беременности). За беременными, принимающими леветирацетам, следует установить надлежащее наблюдение. Отмена противосудорожной терапии может привести к обострению заболевания, что может негативным образом сказаться на состоянии матери и плода.
Период грудного вскармливания
Леветирацетам проникает в грудное молоко. Грудное вскармливание во время приема препарата не рекомендуется.
Однако если терапию леветирацетамом следует продолжить во время грудного вскармливания, следует соотнести ожидаемую пользу и возможный риск лечения и важность грудного вскармливания.
Фертильность
В исследования на животных влияния на фертильность не обнаружено. Клинические данные отсутствуют, потенциальный риск для человека не известен.
Отмена терапии
Отмену препарата рекомендуется проводить постепенно. Например, у взрослых и подростков с массой тела более 50 кг: снижение дозы должно осуществляться с шагом 500 мг 2 раза в сутки не чаще, чем каждые 2–4 недели; у детей с 6 лет с массой тела менее 50 кг: снижение дозы должно осуществляться с шагом не более 10 мг/кг 2 раза в сутки не чаще, чем каждые две недели.
Почечная недостаточность
Применение леветирацетама у пациентов с почечной недостаточностью может потребовать коррекции дозы. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется оценивать функцию почек до начала подбора дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Суицид
У пациентов, принимавших противосудорожные средства (включая леветирацетам), отмечались суицид, попытки суицида, суицидальные мысли и поведение. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных лекарственных средств показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм его реализации не известен.
В связи с вышеизложенным необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с симптомами депрессии или суицидальных мыслей и поведения и назначать им соответствующую терапию. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью при возникновении у них симптомов депрессии и (или) суицидальных мыслей и поведения.
Дети
Таблетки не предназначены для применения у детей в возрасте младше 6 лет.По имеющимся данным леветирацетам не влияет на рост и половое созрев
Показания
Леветирацетам показан в качестве монотерапии для лечения парциальных судорог с вторичной генерализацией или без нее у пациентов с 16 лет с впервые установленным диагнозом эпилепсия.
В качестве вспомогательной терапии леветирацетам показан для лечения:
• парциальных судорог с вторичной генерализацией или без нее у пациентов с эпилепсией с 6 лет.
• миоклонических судорог у пациентов с ювенильной миоклонической эпилепсией с 12 лет.
• первично генерализованных тонико-клонических судорог у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией с 12 лет.
Противопоказания
Гиперчувствительность леветирацетаму или производным пирролидона, другим компонентам препарата.
Детский возраст до 6 лет.
Лекарственное взаимодействие
Противосудорожные средства
Согласно предрегистрационным клиническим исследованиям, леветирацетам не влияет на сывороточные концентрации других противосудорожных средств; фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджина, габапентина и примидона — а эти противосудорожные средства не влияют на фармакокинетику леветирацетама.
Аналогично взрослым, у детей в дозах до 60 мг/кг/сут леветирацетам не взаимодействует с другими ЛС. Ретроспективная оценка фармакокинетических взаимодействий у детей и подростков с эпилепсией (4–17 лет) подтверждает, что леветирацетам в качестве вспомогательной терапии не влияет на сывороточные Css одновременно применяемых карбамазепина и вальпроевой кислоты. Однако имеются данные, что клиренс леветирацетама у детей, принимающих противосудорожные средства — индукторы микросомальных ферментов печени, — повышается на 20%. Коррекция дозы не требуется.
(3350)
Дозування
Монотерапія у дорослих і підлітків до 16 років Рекомендована початкова доза становить 250 мг два рази на добу, яку необхідно підвищити за два тижні до початкової терапевтичної 500 мг два рази на добу. Дозу допускається підвищувати з кроком 250 мг два рази на добу кожні два тижні залежно від клінічної відповіді. Максимальна доза — 1500 мг два рази на добу. Допоміжна терапія у дорослих (старше 18 років) і підлітків (12-17 років) з масою тіла 50 кг і більше Початкова терапевтична доза становить 500 мг два рази на добу. Т��кую дозу допускається застосовувати з першого дня лікування. Залежно від клінічної відповіді та переносимості добову дозу допускається підвищувати до 1500 мг два рази на добу. Дозу допускається підвищувати або знижувати на 500 мг два рази на добу кожні 2-4 тижні. Особливі групи пацієнтів Похилого віку (65 років і старше) У літніх пацієнтів з порушеною функцією нирок рекомендується коригувати дозу (див. «Ниркова недостатність»).
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкоюСклад
леветирацетам – 1000 мг;
допомогательные речовини: кросповідон 33 мг, 28 мг повідон, кремнію діоксид колоїдний безводний 14 мг, магнію стеарат 5 мг, плівкове покриття: Опадрай® II White 85F18422 (спирт полівініловий частково гідролізований 40 %, титану діоксид (Е171) 25 %, макрогол 4000 20,2 %, тальк 14,8 %) 32 мг.Фармакологічна дія
Діюча речовина препарату, леветирацетам, є похідним піролідону (S-енантіомер ?-етил-2-оксо-1-пирролидинацетамид), за хімічною структурою відрізняється від інших протисудомних засобів.
Механізм дії
/> Механізм дії леветирацетаму до кінця не з'ясований, але він відрізняється від механізму дії інших протисудомних засобів.В експериментах in vitro та in vivo показано, що леветирацетам не впливає на основні властивості клітини і нормальну нервову передачу.
У дослідженнях in vitro показано, що, частково знижуючи кальцієві струми N-типу і зменшуючи вивільнення іонів кальцію з внутрішньоклітинних депо нейронів, леветирацетам змінює концентрацію іонів кальцію всередині нейронів. В доповнення до цього він частково усуває зменшення струмів ГАМК - і глициновых каналів, викликаних цинком і ?-карболинами. Більш того, у дослідженнях in vitro показано, що леветирацетам зв'язується з особливими ділянками головного мозку щурів. Цією ділянкою є білок 2A синаптичних пухирців, який, як передбачається, залучений в процес злиття пухирців і экзоцитоз нейротрансмітерів. Леветирацетам і його аналоги, що зв'язуються з білком 2A синаптичних пухирців, протисудомну дію проявляють активність на аудиогенной моделі епілепсії у мишей, причому, чим сильніше зв'язок, тим вище активність. Пові дані передбачають, що зв'язування леветирацетаму з білком 2A синаптичних пухирців реалізує його протисудомну дію.
Фармакодинамічні ефекти
Леветирацетам чинить протисудомну дію на багатьох моделях парціальних та первинно генералізованих судом у тварин без супутнього просудорожного ефекту. Основний метаболіт леветирацетаму неактивний.
Леветирацетам виявляє протисудомну дію активність при парціальної та генералізованої епілепсії у людини (епілептиформний сплеск/фотопароксизмальный відповідь), що підтверджує його широкий спектр фармакологічної дії.Фармакокінетика
Леветирацетам є добре розчинною і проникним з'єднанням. Фармакокінетичний профіль носить лінійний характер з низькою всередині - і міжіндивідуальної варіацією. Після тривалого застосування зміни кліренсу не відбувається. Свідоцтва про наявність статевих, расових або добових відмінностей відсутні. Фармакокінетичні властивості леветирацетаму у пацієнтів з епілепсією і здорових доброва��ьцев порівнянні.
Внаслідок повної і лінійної абсорбції плазмова концентрація піддається прогнозуванню за величиною дози леветирацетаму, вираженої в мг/кг маси тіла. Тому контролювати плазмову концентрацію леветирацетаму не потрібно.
У дорослих і дітей показана висока кореляція між концентрацією леветирацетаму в плазмі і слині (відношення слина/плазма коливаються в межах 1-1,7 для таблеток для прийому всередину та для розчину для прийому всередину через чотири години після прийому останнього).
>
Дорослі та підлітки
Абсорбція
Після прийому всередину леветирацетам швидко всмоктується. Абсолютна біодоступність після прийому внутрішньо близька до 100 %.
Максимальна концентрація в плазмі (Cmax) досягається через 1,3 ч. Рівноважний стан досягається через два дні при прийомі препарату два рази на добу.Cmax зазвичай становить 31 і 43 мкг/мл відповідно після одноразового прийому 1000 мг і прийому 1000 мг препарату два рази на добу.
Величина абсорбції не залежить від дози та від прийому їжі.
Розподілений��е
Дані про розподіл у людини відсутні.
Леветирацетам і його основний метаболіт слабо зв'язуються з білками плазми (<10 %).
Об'єм розподілу леветирацетаму становить близько 0,5–0,7 л/кг, що приблизно відповідає обсягу води в організмі.
Біотрансформація
Леветирацетам слабко метаболізується в організмі людини. Основним метаболічним шляхом (24 % дози) є ферментативний гідроліз ацетамидной групи. Ізоферменти цитохрому P450 печінки не беруть участь в утворенні основної метаболита (ucb L057). Гідроліз ацетамидной групи відбувається у багатьох тканинах, включаючи клітини крові. Метаболіт ucb L057 фармакологічно неактивний.
Також виявлені два другорядних метаболіту. Перший утворюється за рахунок гідроксилювання пирролидонового кільця (1,6 % дози), другий — шляхом розкриття пирролидонового кільця (0,9 % дози).
Інші неідентифіковані метаболіти становлять лише 0,6 % дози.
Оптична ізомеризація леветирацетаму і його основного метаболіту in vivo не виявлено.
Леветирацетам і його основний метаболіт не інгібують основні ізоферменти цитохрому P450 печінки людини (CYP3A4, 2A6, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 та 1А2), глюкуронилтрансферазу (UGT1A1 та UGT1A6) і эпоксидгидроксилазу in vitro. Леветирацетам також не впливає на глюкуронирование вальпроєвої кислоти in vitro.
В культурі гепатоцитів людини леветирацетам надавав слабкий вплив або зовсім не впливав на активність ізоферментів CYP1A2, SULT1E1 і UGT1A1. Леветирацетам слабо індукував активність ізоферментів CYP2B6 і CYP3A4. Дані in vitro та дані про лікарський засібПобічні дії
Резюме по профілю безпеки
Профіль небажаних явищ, представлений нижче, складений за результатами аналізу плацебо-контрольованих клінічних досліджень леветирацетаму за всіма показниками (загальна кількість пацієнтів — 3416).
Ці дані доповнені відомостями про застосування леветирацетаму в рамках відкритих продовжених клінічних досліджень, а також пострегистрационными даними. Найбільш часто сообщаемыми небажаними реакціями були назофарингіт, сонливість, головний біль, слабкість і запаморочення. Профиль безпеки леветирацетаму в цілому не відрізняється залежно від віку (у дорослих і дітей), а також не залежить від схвалених показань до застосування (різних варіантів епілепсії).Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Вагітність
Дані про застосування леветирацетаму під час вагітності недостатні. У дослідженнях на тваринах показано наявність репродуктивної токсичності. Потенційний ризик для людини не відомий.
Леветирацетам рекомендується застосовувати під час вагітності, а також у фертильных жінок, які не застосовують надійні методи контрацепції, тільки при вагомих підставах.
Як і щодо інших протисудомних засобів, фізіологічні зміни під час вагітності можуть впливати на концентрацію леветирацетаму. Під час вагітності відзначається зниження плазмової концентрації леветирацетаму. Таке зниження найбільш виражено протягом III триместру (до 60 % від базової концентрації, що спостерігалася до вагітності). За вагітними, які беруть леветирацетам, слід встановити належне наблюден��е. Скасування протисудомної терапії може призвести до загострення захворювання, що може негативним чином позначитися на стані матері та плода.
Період грудного вигодовування
Леветирацетам проникає в грудне молоко. Грудне вигодовування під час прийому препарату не рекомендується.
Однак якщо терапію леветирацетамом слід продовжити під час грудного вигодовування, слід зіставити очікувану користь і можливий ризик лікування і важливість грудного вигодовування.
Фертильність
В і��прямування на тварин впливу на фертильність не виявлено. Клінічні дані відсутні, потенційний ризик для людини не відомий.
Скасування терапії
Відміну препарату слід проводити поступово. Наприклад, у дорослих і підлітків з масою тіла більше 50 кг: зниження дози повинно здійснюватися з кроком 500 мг 2 рази на добу не частіше, ніж кожні 2-4 тижні; у дітей з 6 років з масою тіла менше 50 кг: зниження дози повинно здійснюватися з кроком не більше 10 мг/кг 2 рази на добу не частіше, ніж кожні два тижні.
Ниркова недостатність
Застосування леветирацетаму у пацієнтів з нирковою недостатністю може потребувати корекції дози. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю рекомендовано оцінювати функцію нирок до початку підбору дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Суїцид
У пацієнтів, що приймали протисудомні засоби (включаючи леветирацетам), відзначалися суїцид, спроби самогубства, суїцидальне мислення та поведінку. Мета-аналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень противосудорожных лікарських засобів показав невелике підвищення ризику суїцидальних думок і поведінки. Механізм його реалізації не відомий.
У зв'язку з вищевикладеним необхідно здійснювати спостереження за пацієнтами із симптомами депресії або суїцидальних думок і поведінки і призначати відповідну терапію. Пацієнтам (та особам, що доглядають за ними) слід поінформувати про необхідність звернення за медичною допомогою при виникненні у них симптомів депресії і (або) суїцидальних думок і поведінки.
��ети
Таблетки не призначені для застосування у дітей віком молодше 6 років.За наявними даними леветирацетам не впливає на ріст і статеве дозрівшиСвідчення
Леветирацетам показаний в якості монотерапії для лікування парціальних судом з вторинною генералізацією або без неї у пацієнтів з 16 років з вперше встановленим діагнозом епілепсія.
В якості допоміжної терапії леветирацетам показаний для лікування:
• парціальних судом з вторинною генералізацією або без неї у пацієнтів з епілепсією з 6 років.
r /> • міоклонічних судом у пацієнтів з ювенільну міоклонічну епілепсію з 12 років.
• первинно генералізованих тоніко-клонічних судом у пацієнтів з ідіопатичною генералізованою епілепсією з 12 років.Протипоказання
Гіперчутливість леветирацетаму або похідних піролідону, інших компонентів препарату.
Дитячий вік до 6 років.Лікарська взаємодія
Протисудомні засоби
Згідно предрегистрационным клінічних досліджень, леветирацетам не впливає на сироваткові донцентрации інших протисудомних засобів; фенітоїну, карбамазепіну, вальпроєвої кислоти, фенобарбіталу, ламотриджину, габапентину і примідону — а ці протисудомні засоби не впливають на фармакокінетику леветирацетаму.
Аналогічно дорослим, у дітей в дозах до 60 мг/кг/добу леветирацетам не взаємодіє з іншими ЛЗ. Ретроспективна оцінка фармакокінетичних взаємодій у дітей та підлітків з епілепсією (4-17 років) підтверджує, що леветирацетам у якості допоміжної терапії не впливає на сироваткові Css одновременно застосовуваних карбамазепіну і вальпроєвої кислоти. Однак є дані, що кліренс леветирацетаму у дітей, які приймають протисудомні засоби — індуктори мікросомальних ферментів печінки, підвищується на 20%. Корекція дози не потрібна.
