Дозировка
Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза препарата Летрозол составляет 2.5 мг 1 раз/, ежедневно, длительно (в течение 5 лет или до рецидива). В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 4 лет (не дольше 5 лет). При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата Летрозол следует прекратить. У пациенток с заболеванием на последней стадии или метастазирующей опухоли, лечение Летрозолом следует продолжать до тех пор, пока выражено прогрессирование опухоли. У пациенток пожилого возраста коррекции дозы препарата Летрозол не требуется. При нарушениях функции печени или почек (КК >10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Тем не менее, при тяжелых нарушениях функции печени (класс С по шкале Чайлд- Пью) пациентам требуется постоянный медицинское наблюдение.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
летрозол 2.5 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 50 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 2.5 мг, кремния диоксид коллоидный 500 мкг, целлюлоза микрокристаллическая 28 мг, кросповидон 4 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный 11.5 мг, магния стеарат 1 мг.
Состав пленочной оболочки: опадрай Y 1-7000 (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол (полиэтиленгликоль)) 3.73 мг, краситель железа оксид желтый 270 мкг.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат, ингибитор синтеза эстрогенов. Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.
У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.
Ежедневный прием Летрозола в суточной дозе 0.1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.
При применении Летрозола в диапазоне доз от 0.1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с АКТГ не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикоидов и минералокортикоидов не требуется.
Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема Летрозола не отмечено изменений концентраций ЛГ и ФСГ в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты развития инфаркта миокарда и инсульта.
На фоне лечения Летрозолом в небольшой степени повышается частота остеопороза (6.9% по сравнению с 5.5% на фоне плацебо). Однако частота переломов костей у пациенток, получающих Летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.
Адъювантная терапия Летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей.
Продленная адъювантная терапия Летрозолом снижает риск рецидивов на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение Летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь летрозол быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность в среднем составляет 99.9%. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение Тmах составляет 1 ч при приеме летрозола натощак и 2 ч - при приеме с пищей; среднее значение Сmах в плазме крови составляет 129 +- 20.3 нмоль/л при приеме натощак и 98.7 +- 18.6 нмоль/л - при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по значению AUC) не изменяется.
Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому Летрозол можно принимать независимо от приема пищи.
Фармакокинетика нелинейна.
Распределение
Связывание летрозола с белками плазмы составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся Vd в равновесном состоянии составляет около 1.87+-0.47 л/кг. Css достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема препарата в суточной дозе 2.5 мг. Кумуляции при длительном применении не отмечено.
Метаболизм
Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.
Выведение
Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Конечный T1/2 составляет 48 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.
При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.
При умеренно выраженном нарушении функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У пациентов с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) AUC увеличивается на 95%, T1/2 - на 187%. Однако, учитывая хорошую переносимость препарата в высоких дозах (5-10 мг/), в этих случаях нет необходимости изменять дозу Летрозола.
Побочные действия
Как правило, побочные реакции были слабо или умеренно выражены и, в основном, связаны с подавлением синтеза эстрогенов.
Определение частоты побочных реакций: очень часто ( >10%), часто (1-10%), иногда (0.1-1%), редко (0.01-0.1%), очень редко (<0.01%), включая отдельные сообщения
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; иногда - боли в животе, стоматит, сухость во рту, повышение активности печеночных ферментов.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, депрессия; иногда - тревога, нервозность, раздражительность, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия, парестезия, гипестезия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения.
Со стороны системы кроветворения: иногда - лейкопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит поверхностных и глубоких вен, повышение АД, ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность), тромбоэмболия; редко - эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.
Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, кашель.
Дерматологические реакции: часто - алопеция, повышенная потливость, кожная сыпь (включая эритематозную, макуло-папулезную, везикулярную сыпь, псориазоподобные высыпания); иногда - кожный зуд, сухость кожи, крапивница; очень редко - ангионевротический отек, анафилактические реакции.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.
Во время терапии Летрозолом, учитывая возможность наступления беременности, женщинам в перименопаузном и раннем постменопаузном периоде следует использовать надежные способы контрацепции до установления стабильного постменопаузного гормонального статуса.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Поэтому пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
Показания
— ранние стадии рака молочной железы, экспрессирующего рецепторы эстрогенов, у женщин в постменопаузе - в качестве адъювантной терапии;
— ранние стадии рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном - в качестве продленной адъювантной терапии;
— распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе - терапия первой линии;
— распространенные формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.
Противопоказания
— эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода;
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания);
— детский возраст (эффективность и безопасность для детей не установлена);
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью следует применять препарат при дефиците лактазы, непереносимости лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Нет данных о применении Летрозола у пациентов с КК < 30 мл/мин (перед назначением препарата таким пациентам следует тщательно взвесить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения).
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении Летрозола с циметидином и варфарином клинически значимого взаимодействия не наблюдается.
Клинического опыта по применению Летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется.
Согласно результатам исследований in vitro летрозол подавляет активность изоферментов CYP2A6 и CYP2C19 (последнего - умеренно). При решении вопроса о значении этих данных для клиники необходимо учитывать, что изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных средств. В экспериментальных исследованиях in vitro было показано, что летрозол в концентрациях, в 100 раз превышающих Css в плазме, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата изофермента CYP2C19). Таким образом, клинически значимое взаимодействие, обусловленное влиянием на активность изофермента CYP2C19, маловероятно. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при совместном применении Летрозола и лекарственных средств, мета
(5277)
Дозування
Препарат приймають внутрішньо, незалежно від прийому їжі. Рекомендована доза препарату Летрозол становить 2.5 мг 1 раз/, щодня, тривало (протягом 5 років або до рецидиву). Як продовженої ад'ювантній терапії лікування повинно тривати протягом 4 років (не довше 5 років). При появі ознак прогресування захворювання прийом препарату Летрозол слід припинити. У пацієнток із захворюванням на останній стадії або метастазуючої пухлини, лікування Летрозолом слід продовжувати до тих пір, поки виражене прогресуваннявання пухлини. У пацієнток літнього віку корекції дози препарату Летрозол не потрібно. При порушеннях функції печінки або нирок (КК >10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна. Тим не менш, при тяжких порушеннях функції печінки (клас С за шкалою Чайлд - П'ю) пацієнтам потрібен постійний медичний нагляд.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкоюСклад
летрозол 2.5 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат 50 мг, карбоксиметилкрахмал натрію 2.5 мг, кремнію діоксид колоїдний 500 мкр, целюлоза мікрокристалічна 28 мг, кросповідон 4 мг, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований 11.5 мг, магнію стеарат 1 мг.
Склад плівкової оболонки: опадрай Y-1-7000 (гіпромелоза, титану діоксид, макрогол (поліетиленгліколь)) 3.73 мг, барвник заліза оксид жовтий 270 мкг.Фармакологічна дія
Протипухлинний препарат, інгібітор синтезу естрогенів. Летрозол надає антиестрогенної дії, селективно інгібує ароматазу (фермент синтезу естрогенів) шляхом высокоспецифичного конкурентного зв'язування з субодиницею ��того ферменту - гемом цитохрому Р450. Блокує синтез естрогенів як периферичної, так і в пухлинній тканинах.
У жінок в постменопаузальному періоді естрогени утворюються переважно за участі ферменту ароматази, який перетворює що синтезуються у надниркових залозах андрогени (у першу чергу, андростендіон і тестостерон) у естрон і естрадіол.
Щоденний прийом Летрозола у добовій дозі 0.1-5 мг призводить до зниження концентрації естрадіолу, естрону та естрону сульфату в плазмі крові на 75-95% від початкового вмісту. Супресія синтезу естрогенів підтримується впродовж всього періоду лікування.
При застосуванні Летрозола в діапазоні доз від 0.1 до 5 мг порушення синтезу стероїдних гормонів у наднирниках не спостерігається, тест з АКТГ не виявляє порушень синтезу альдостерону або кортизолу. Додаткового призначення глюкокортикоїдів і мінералокортикоїдів не потрібно.
Блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. На тлі прийому Летрозола не відзначено змін концентрацій ЛЮТЕЇНІЗУЮЧОГО та фолікулостимулюючого гормонів в плазмі крові, зміни функції щитовидної залози, змін ліпідного профілю, підвищення частоти розвитку інфаркту міокарда та інсульту.
На тлі лікування Летрозолом у невеликій мірі підвищується частота остеопорозу (6.9% порівняно з 5.5% на тлі плацебо). Однак частота переломів кісток у пацієнток, які отримували Летрозол, не відрізняється від такої у здорових людей того ж віку.
Ад'ювантна терапія Летрозолом ранніх стадій раку молочної залози знижує ризик рецидивів, збільшує виживаність без ознак захворювання у протягом 5 років, знижує ризик розвитку вторинних пухлин.
Подовжена ад'ювантна терапія Летрозолом знижує ризик рецидивів на 42%. Достовірне перевагу по виживаності без ознак захворювання в групі летрозола зазначалося незалежно від залучення лімфатичних вузлів. Лікування Летрозолом знижує смертність пацієнток із залученням лімфатичних вузлів на 40%.Фармакокінетика
Всмоктування
Після прийому всередину летрозол швидко і повністю всмоктується з ШКТ. Біодоступність у середньому становить 99.9%. Прийом їжі незначительно знижує швидкість абсорбції. Середнє значення Тмах становить 1 годину при прийомі летрозола натщесерце і 2 години - при прийомі з їжею; середнє значення Смах в плазмі крові становить 129 +- 20.3 нмоль/л при прийомі натщесерце і 98.7 +- 18.6 нмоль/л - при прийомі з їжею, однак ступінь всмоктування летрозола (при оцінці за значенням AUC) не змінюється.
Невеликі зміни швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому Летрозол можна приймати незалежно від прийому їжі.
Фармакокінетика нелінійна.
Распределени��
Зв'язування летрозола з білками плазми становить приблизно 60% (переважно з альбуміном - 55%). Концентрація летрозола в еритроцитах становить близько 80% від такої у плазмі крові. Здається Vd в рівноважному стані становить близько 1.87+-0.47 л/кг. Css досягається протягом 2-6 тижнів щоденного прийому препарату в добовій дозі 2.5 мг. Кумуляції при тривалому застосуванні не відмічено.
Метаболізм
Летрозол значною мірою зазнає метаболізму за участю ізоферментів CYP3A4 та CYP2A6 з утворенням фармакологическі неактивного карбинолового з'єднання.
Виведення
Виводиться переважно нирками у вигляді метаболітів, меншою мірою - через кишечник. Кінцевий T1/2 становить 48 год.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Фармакокінетичні параметри летрозола не залежать від віку пацієнта.
При нирковій недостатності фармакокінетичні параметри не змінюються.
При помірно вираженому порушенні функції печінки (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) середні величини AUC хоча і вище на 37%, але залишаються в пре��елах того діапазону значень, які відзначаються в осіб без порушень функції печінки. У пацієнтів з цирозом печінки та тяжкими порушеннями її функції (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) AUC збільшується на 95%, T1/2 - на 187%. Однак, враховуючи хорошу переносимість препарату у високих дозах (5-10 мг/), у цих випадках немає необхідності змінювати дозу Летрозола.Побічні дії
Як правило, побічні реакції були слабко або помірно виражені і, в основному, пов'язані з пригніченням синтезу естрогенів.
Визначення частоти побічних реакцій: дуже часто ( >10%), часто (1-10%), іноді (0.1-1%), рідко (0.01-0.1%), дуже рідко (<0.01%), включаючи окремі повідомлення
З боку травної системи: часто - нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея; іноді - біль у животі, стоматит, сухість у роті, підвищення активності печінкових ферментів.
З боку нервової системи: часто - головний біль, запаморочення, депресія; іноді - тривога, нервозність, дратівливість, сонливість, безсоння, погіршення пам'яті, дизестезия, парестезія, гіпестезія, епізоди порушення мозкового кровообігу.
З�� боку системи кровотворення: іноді - лейкопенія.
З боку серцево-судинної системи: іноді - відчуття серцебиття, тахікардія, тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен, підвищення АТ, ІХС (стенокардія, інфаркт міокарда, серцева недостатність), тромбоемболія; рідко - емболія легеневої артерії, тромбоз артерій, інсульт.
З боку дихальної системи: іноді - задишка, кашель.
Дерматологічні реакції: часто - алопеція, підвищена пітливість, шкірні висипання (включаючи еритематозну, макуло-папулезную, везикулярн��ю висип, псоріазоподібні висипання); іноді - шкірний свербіж, сухість шкіри, кропив'янка; дуже рідко - ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Пацієнтки з тяжкими порушеннями функції печінки, повинні перебувати під постійним наглядом.
Під час терапії Летрозолом, враховуючи можливість настання вагітності, жінкам у перименопаузном і ранньому постменопаузальному періоді слід використовувати надійні способи контрацепції до встановлення стабільного постменопаузног�� гормонального статусу.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Деякі побічні ефекти препарату, такі як загальна слабкість і запаморочення, можуть впливати на здатність виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій. Тому пацієнти повинні дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та роботі з механізмами.Свідчення
— ранні стадії раку молочної залози, экспрессирующего рецепторы естрогенів, у жінок у постменопаузі - в якості ад'ювантної терапії;
— ранні стадії раку молочної залози у жінок у постменопаузі після завершення стандартної ад'ювантної терапії тамоксифеном - як продовженої ад'ювантної терапії;
— поширені гормонозалежні форми раку молочної залози у жінок в постменопаузі - терапія першої лінії;
— поширені форми раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природної або спричиненої штучно), які отримували попередню терапію антиэстрогенами.Протипоказання
— ендокринний статус, характерний для репродуктивного періоду;
— вагітність;
— період лактації (грудного вигодовування);
— дитячий вік (ефективність і безпека для дітей не встановлена);
— підвищена чутливість до компонентів препарату.
З обережністю слід застосовувати препарат при дефіциті лактази, непереносимості лактози, глюкозо-галактозної мальабсорбції.
Немає даних про застосування у Летрозола пацієнтів з КК < 30 мл/хв (перед призначенням препарату таким пацієнтам слід ретельно зважити співвідношення між потенційним ризиком і очікуваним ефектом лікування).Лікарська взаємодія
При одночасному застосуванні Летрозола з циметидином і варфарином клінічно значущої взаємодії не спостерігається.
Клінічного досвіду щодо застосування Летрозола в комбінації з іншими протипухлинними засобами в даний час немає.
Згідно з результатами досліджень in vitro летрозол пригнічує активность ізоферментів CYP2A6 та CYP2C19 (останнього - помірно). При вирішенні питання про значення цих даних для клініки необхідно враховувати, що ізофермент CYP2A6 не відіграє істотної ролі в метаболізмі лікарських засобів. В експериментальних дослідженнях in vitro було показано, що летрозол у концентраціях, у 100 разів перевищують Css в плазмі, не володіє здатністю істотно пригнічувати метаболізм діазепаму (субстрату ізоферменту CYP2C19). Таким чином, клінічно значуща взаємодія, обумовлене впливом на активність ізоферменту CYP2C19, маловероятно. Тим не менш, слід дотримуватися обережності при сумісному застосуванні Летрозола і лікарських засобів, мета
