Кветиапин 0,2 n60 табл п/плен/оболоч /вертекс (Кветиапин 0,2 n60 табл п/плен/оболоч /вертекс)

Дозування

Кветіапін може застосовуватися незалежно від прийому їжі. Дорослі Лікування шизофренії Кветіапін призначається 2 рази на добу. Добова доза для перших 4-х діб терапії становить: 1-е добу 50 мг, 2-е добу 100 мг, 3-й добу 200 мг, 4-е добу 300 мг. Починаючи з 4-х діб доза повинна підбиратися до ефективної, зазвичай в межах від 300 до 450 мг/добу. Залежно від клінічного ефекту та індивідуальної переносимості пацієнтом, доза може варіювати в межах від 150 до 750 мг/добу. Максимальна рекомендована добова доза становить 750 мг. Л��чення маніакальних епізодів в структурі біполярного розладу Кветіапін застосовується в якості монотерапії або в комбінації з препаратами, що володіють нормотимическим дією. Кветіапін призначається 2 рази на добу. Добова доза для перших 4-х діб терапії становить: 1-е добу 100 мг, 2-е добу 200 мг, 3-й добу 300 мг, 4-е добу 400 мг. В подальшому, до 6-го дня терапії добова доза препарату може бути збільшена до 800 мг. Збільшення добової дози не повинно перевищувати 200 мг на добу. Залежно від клінічного ефекту та індивідуальної переносимости, доза може варіювати в межах від 200 до 800 мг/добу. Зазвичай ефективна доза становить від 400 до 800 мг/добу. Максимальна рекомендована добова доза становить 800 мг. Лікування депресивних епізодів у структурі біполярного розладу Кветіапін призначається один раз на добу на ніч. Добова доза для перших 4-х діб терапії становить: 1-е добу 50 мг, 2-е добу 100 мг, 3-й добу 200 мг, 4-е добу 300 мг. Рекомендована доза становить 300 мг/добу. Максимальна рекомендована добова доза препарату Кветіапін становить 600 мг. Антидепрессивный ефект кветіапіну був підтверджений при використанні його в дозі 300 і 600 мг/добу. При короткостроковій терапії ефективність кветіапіну в дозах 300 і 600 мг/добу була порівнянною (див. розділ «Фармакодинаміка»). Літні У літніх пацієнтів початкова доза кветіапіну становить 25 мг/добу. Дозу слід збільшувати щодня на 25-50 мг до досягнення ефективної дози, яка, ймовірно, буде менше, ніж у молодих пацієнтів. Пацієнти з нирковою недостатністю Коригування дози не потрібно. Пацієнти з печінковою недостатністю Кветиапин інтенсивно метаболізується в печінці. Тому слід дотримуватися обережності при застосуванні його у пацієнтів з печінковою недостатністю, особливо на початку терапії. Рекомендується починати терапію кветиапином з дози 25 мг/добу і збільшувати дозу щодня на 25-50 мг до досягнення ефективної дози.

Передозування

Повідомлялося про летальний кінець при прийомі 13,6 г кветіапіну у пацієнта, який брав участь у клінічному дослідженні, а також про летальний кінець після прийому 6 г кветіапіну при постмаркетинговому дослідженні. У той же час описаний сл��чай прийому кветіапіну в дозі, що перевищує 30 м, без летального результату. Існують повідомлення про вкрай рідкісних випадках передозування кветіапіну, що призводили до збільшення інтервалу QTс, смерті або комі. У пацієнтів з тяжкими серцево-судинними захворюваннями в анамнезі ризик розвитку побічних ефектів при передозуванні може збільшуватися (див. розділ «Особливі вказівки»). Симптоми, зазначені при передозуванні, в основному, були наслідком посилення відомих фармакологічних ефектів препарату, таких як сонливість та седація, тахікардія і зниженняження артеріального тиску. Специфічних антидотів до кветиапину немає. У випадках тяжкої інтоксикації слід пам'ятати про можливість передозування декількома лікарськими препаратами. Рекомендується проводити заходи, спрямовані на підтримку

Лікарська форма

Круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору. На поперечному розрізі ядро білого або майже білого кольору.

Склад

активна речовина: кветіапіну фумарат (кветіапіну гемифумарат) у перерахуванні на кветіапін – 200,000 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна – 69,740 мг, лактози моногідрат – 36,000 мг, карбоксиметилкрахмал натрію (натрію крохмаль гліколят, тип А) – 28,000 мг, повідон К-30 – 16,000 мг, тальк – 10,000 мг, кремнію діоксид колоїдний – 6,000 мг, магнію стеарат – 4,000 мг;

плівкова оболонка: [гіпромелоза – 7,200 мг, тальк – 2,400 мг, титану діоксид – 1,320 мг, макрогол 4000 (поліетиленгліколь 4000) – 1,080 мг] або [суха суміш для плівкового покриття, що містить гипромеллозу (60 %), тальк (20 %), титану діоксид (11 %), макрогол 4000 (поліетиленгліколь 4000) (9 %)] – 12,000 мг.

Фармакологічна дія

Механізм дії

Кветіапін є атиповим антипсихотичним препаратом. Кветіапін та його активний метаболіт N-дезалкилкветиапин (норкветиапин) взаємодіють з широким спектром нейтротрансмиттерных рецепторів головного мозку. Кветіапін та N-дезалкилкветиапин проявляють високу спорідненість до 5НТ2-серотонінових, D1 - і D2-дофаминовым рецепторів головного мозку. Антагонізм до вказаних рецепторів у поєднанні з більш високою селективністю до 5НТ2-серотонінових рецепторів, ніж до D2-дофаминовым рецепторів, що обумовлює клінічні антипсихотичні властивості кветіапіну і низьку частоту розвитку екстрапірамідних побічних ефектів. Кветіапін не має спорідненості до переносчику норадреналіну і володіє низькою спорідненістю до 5НТ1А-серотонінових рецепторів, в той час як N-дезалкилкветиапин проявляє високу спорідненість до обох. Інгібування переносника норадреналіну і частковий агонизм щодо 5НТ1А-серотонінових рецепторів, що проявляються N-дезалкилкветиапином, можуть обумовлювати антидепресивну дію препарату. Кветиапин і N-дезалкилкветиапин мають високу спорідненість з гістаміновими та ?1-адренорецепторами і помірним спорідненістю по відношенню до ?2-адреноренорецепторам. Крім того, кветіапін не володіє або володіє низькою спорідненістю до мускаринових рецепторів, в той час як N-дезалкилкветиапин проявляє помірну або високу спорідненість до кількох підтипів мускариновых рецепторів.

У стандартних тестах кветіапін проявляє антипсихотическую активність.

Питома внесок метаболіту N-дезалкилкветиапина в фармакологічну активність кветіапіну не встановлено.

Результати вивчення екстрапірамідних симптомів (ЕПС) у тварин виявили, що кветіапін спричиняє слабку каталепсію доз, що ефективно блокують D2-дофамінові рецептори. Кветіапін викликає селективне зменшення активності мезолімбічних А10 дофаминэргических нейронів порівняно з А9 нигростриатными нейронами, втягнутими в моторну функцію.

Ефективність

Кветіапін ефективний відносно як позитивних, так і негативних симптомів шизофренії.

Кветіапін ефективний як монотерап��і при маніакальних епізодах від помірної до вираженої ступеня тяжкості. Дані про тривалому застосуванні кветіапіну для профілактики подальших маніакальних і депресивних епізодів відсутні. Дані щодо застосування кветіапіну у комбінації з вальпроатом семинатрия або препаратами літію при маніакальних епізодах від помірної до вираженої ступеня тяжкості обмежені, однак така комбінована терапія, в цілому, добре переносилася. Крім того, кветіапін в дозі 300 мг і 600 мг ефективний у хворих з біполярним розладом I і II типу від��еренной до вираженої ступеня тяжкості. При цьому ефективність кветіапіну при прийомі в дозі 300 мг і 600 мг на добу порівнянна.

Кветіапін ефективний у пацієнтів з шизофренією і манією при прийомі препарату 2 рази на добу, незважаючи на те що період напіввиведення кветіапіну становить близько 7 годин. Вплив кветіапіну на 5НТ2 і D2-рецептори триває до 12 годин після прийому препарату.

При прийомі кветіапіну з титруванням дози при шизофренії частота ЕРС і супутнього застосування м-холіноблокаторів була порівнянна з такою при прийомі плацебо. При призначенні кветіапіну у фіксованих дозах від 75 до 750 мг/добу пацієнтам з шизофренією частота виникнення ЕРС і необхідність супутнього застосування

м-холіноблокаторів не збільшувалися.

При застосуванні кветіапіну в дозах до 800 мг/добу для лікування маніакальних епізодів від помірної до вираженої ступеня тяжкості як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з препаратами літію або вальпроатом семинатрия, частота ЕРС і супутнього застосування м-холіноблокаторів була порівнянна з такою при прийом�� плацебо.

Фармакокінетика

При пероральному застосуванні кветіапін добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту і активно метаболізується в печінці.

Прийом їжі істотно не впливає на біодоступність кветіапіну. Приблизно 83 % кветіапіну зв'язується з білками плазми крові.

Рівноважна молярна концентрація активного метаболіту N-дезалкилкветиапина становить 35 % від такої кветіапіну. Період напіввиведення кветіапіну і N-дезалкилкветиапина становить приблизно 7 та 12 годин відповідно. Фармакокінетика кветіапіну і

N-дезалкилкветиапина лінійна, відмінностей фармакокінетичних показників у чоловіків і жінок не спостерігається.

Середній кліренс кветіапіну у літніх пацієнтів на 30-50 % менше, ніж у пацієнтів у віці від 18 до 65 років.

Середній плазмовий кліренс кветіапіну знижується приблизно на 25 % у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв/1,73м2). У пацієнтів з печінковою недостатністю (компенсований алкогольний цироз) середній плазмовий кліренс кветіапіну знижений приблизно на 25 %. Поскольку кветіапін інтенсивно метаболізується в печінці, у пацієнтів з печінковою недостатністю можливе підвищення плазмової концентрації кветіапіну, що потребує коригування дози.

В середньому менше 5 % молярної дози фракції вільного кветіапіну та N-дезалкилкветиапина плазми виводяться нирками. Приблизно 73 % кветіапіну екскретується нирками і 21 % - через кишечник. Менше 5 % кветіапіну не зазнає метаболізму і виводиться у незміненому вигляді нирками або через кишечник.

Встановлено, що CYP3A4 є ключовим изоферментому метаболізму кветіапіну, опосередкованого цитохромом Р450. N-дезалкилкветиапин утворюється за участю ізоферменту CYP3A4.

Кветіапін і деякі його метаболіти (включаючи N-дезалкилкветиапин) мають слабку інгібуючої активності по відношенню до изоферментам цитохрому Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 і 3А4, але тільки при концентрації, у 5-50 разів перевищує концентрації, що спостерігаються при зазвичай використовуваної ефективної дозуванні 300-800 мг/добу

Ґрунтуючись на результатах in vitro, не слід очікувати, що одночасне призначення кветіапіну з іншими пр��паратами призведе до клінічно вираженого пригнічення метаболізму інших лікарських засобів, опосередкованого цитохромом Р450.

Побічні дії

Класифікація частоти розвитку побічних ефектів (ВООЗ):

дуже часті\0009> 1/10;

часті\0009\0009от > 1/100 до <1 /10;

нечасті\0009от >1 /1000 до < 1/100;

рідкісні\0009\0009от > 1/10000 до < 1/1000;

дуже рідкісні\0009< 1/10000, включаючи окремі повідомлення;

частота невідома: за наявними даними встановити частоту виникнення не представляється можливим.



З�� боку центральної нервової системи:

дуже часто запаморочення, сонливість, головний біль, екстрапірамідні симптоми;

часто дизартрія, незвичайні і кошмарні сновидіння, підвищення апетиту;

нечасто судоми, синдром неспокійних ніг, пізня дискінезія, непритомність;

рідко сомнамбулізм і схожі явища.

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часто-сухість у роті;

часто запор, диспепсія, блювання;

нечасто дисфагія;

рідко непрохідність кишечнику/ілеус;

З��ороны системи кровотворення:

часто-лейкопенія;

частота невідома нейтропенія.

З боку серцево-судинної системи:

часто тахікардія, ортостатична гіпотензія, відчуття серцебиття;

нечасто – брадикардія;

З боку дихальної системи:

часто задишка;

рідко – риніт.

З боку нирок та сечовивідних шляхів:

нечасто – затримка сечі.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів:

рідко – жовтяниця;

дуже рідко – гепатит.

Зі сторін�� імунної системи:

нечасто – реакції гіперчутливості;

дуже рідко анафілактичні реакції.

З боку репродуктивної системи:

рідко – пріапізм, галакторея.

З боку шкіри та підшкірних тканин:

дуже рідко – ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса-Джонсона.

З боку органа зору:

часто нечіткість зору.

Метаболічні порушення:

дуже рідко цукровий діабет.

Зміни лабораторних та інструментальних показників:

дуже часто вищеня концентрації тригліцеридів, підвищення концентрації загального холестерину (переважно холестерину ліпопротеїдів низької щільності – ЛПНЩ), зниження концентрації холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), збільшення маси тіла, зниження концентрації гемоглобіну;

часто-підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ), гамма-глутамілтранспептидази (ГГТ), зниження кількості нейтрофілів, підвищення кількості еозинофілів, гіперглікемія, підвищення концентрації пролактину в плазмі крові, зниження концентрації загального та вільного Т4, зниження концентрації загального Т3, підвищення концентрації тиреотропного гормону (ТТГ);

нечасто підвищення активності аспартатамінотрансферази (АСТ), тромбоцитопенія, подовження інтервалу QT, зниження концентрації вільного T3;

рідко підвищення активності креатинфосфокінази, агранулоцитоз.

Загальні розлади:

дуже часто – синдром «відміни»;

часто – незначно виражена астенія, дратівливість, периферичні набряки, гарячка;

рідко злоякісний нейролептичний ��индром, гіпотермія;

частота невідома – синдром «відміни» у новонароджених.

Подовження інтервалу QT, шлуночкова аритмія, раптова смерть, зупинка серця і двонаправлена шлуночкова тахікардія вважаються побічними ефектами, властивими нейролептиків.

Частота ЕРС у короткострокових клінічних дослідженнях у дорослих пацієнтів з шизофренією і манією в структурі біполярного розладу була порівнянна в групі кветіапіну і плацебо (пацієнти з шизофренією: 7,8 % в групі кветіапіну та 8,0 % в групі плацебо; манії в зтруктуре біполярного розладу: 11,2 % в групі кветіапіну та 11,4 % у групі плацебо).

Частота ЕРС у короткострокових клінічних дослідженнях у дорослих пацієнтів з депресією в структурі біполярного розладу в групі кветіапіну склала 8,9 %, у групі плацебо – 3,8 %. При цьому частота окремих симптомів ЕРС (таких як акатизія, екстрапірамідні розлади, тремор, дискінезія, дистонія, занепокоєння, мимовільні скорочення м'язів, психомоторне збудження і м'язова ригідність), як правило, була низькою та не перевищувала 4 % в кожній��ї з терапевтичних груп. У довгострокових клінічних дослідженнях кветіапіну при шизофренії та біполярному розладі у дорослих пацієнтів частота ЕРС була порівнянна в групах кветіапіну і плацебо.

На тлі терапії кветиапином може відзначатися дозозалежне зниження концентрації гормонів щитовидної залози. Частота потенційно клінічно значущих змін концентрації гормонів щитовидної залози в короткострокових клінічних дослідженнях для загального Т4 склала 3,4 % в групі кветіапіну і 0,6 % у групі плацебо; для свободн��го Т4 – 0,7 % в групі кветіапіну проти 0,1 % у групі плацебо; для загального Т3 – 0,54 % в групі кветіапіну проти 0,0 % у групі плацебо; для вільного Т3 – 0,2 % в групі кветіапіну проти 0,0 % у групі плацебо. Зміна концентрації ТТГ відзначено з частотою 3,2 % в групі кветіапіну і 2,7 % у групі плацебо. У короткострокових клінічних дослідженнях монотерапії частота потенційно клінічно значущих змін Т3 і ТТГ склав 0,0 % в групі кветіапіну і плацебо; для Т4 і ТТГ склала 0,1 % в групі кветіапіну проти 0,0 % у групі плацебо. Дані зміни, ка�� правило, не пов'язані з клінічно вираженим гипотериозом. Максимальне зниження загального та вільного Т4 зареєстроване на 6-му тижні терапії кветиапином, без подальшого зниження концентрації гормонів при тривалому лікуванні. Практично у всіх випадках концентрація загального та вільного Т4 поверталася до вихідного рівня після припинення терапії кветиапином, незалежно від тривалості лікування. Концентрація тироксиннесвязывающего глобуліну (ТСГ) при вимірюванні у 8 пацієнтів залишалася незмінною.

Особливості продажу

рецептурні>Особливі умовиДіти та підлітки (віком від 10 до 17 років)

Препарат кветіапін не показаний для застосування у дітей та підлітків до 18 років у зв'язку з недостатністю даних щодо застосування у цій віковій групі. За результатами клінічних досліджень деякі побічні ефекти (підвищення апетиту, підвищення концентрації пролактину в плазмі крові та ЕПС) у дітей і підлітків спостерігали з більшою частотою, ніж у дорослих пацієнтів. Також відмічено підвищення артеріального тиску не спостерігалося у дорослих пацієнтів. У дітей і підрістков також спостерігали зміну функції щитовидної залози.

Вплив на ріст, статеве дозрівання, розумовий розвиток і поведінкові реакції при тривалому застосуванні (більше 26 тижнів) кветіапіну не вивчалося.

У плацебо-контрольованих дослідженнях у дітей та підлітків з шизофренією і манією в структурі біполярного розладу частота ЕРС була вищою при застосуванні кветіапіну в порівнянні з плацебо.

Суїцид/суїцидальні думки або клінічне погіршення

Депресія при біполярному розладі пов'язана з підвищеним ризиком виникнення суїцидальних думок, самоушкодження та суїциду (подій, пов'язаних з суїцидом). Цей ризик зберігається до моменту настання вираженої ремісії. Зважаючи на те, що до поліпшення стану пацієнта з початку лікування може пройти кілька тижнів або більше, пацієнти мають перебувати під пильним медичним спостереженням до настання поліпшення. За даними загальноприйнятого клінічного досвіду, ризик суїциду може зростати на ранніх стадіях настання ремісії.

За даними клінічних досліджень у пацієнтів �� депресією при біполярному розладі ризик розвитку подій, пов'язаних із суїцидом, склав 3,0 % (7/233) для кветіапіну і 0 % (0/120) для плацебо у пацієнтів у віці 18-24 року; 1,8 % (19/1616) для кветіапіну і 1,8 % (11/622) для плацебо для пацієнтів старше 25 років.

Інші психічні розлади, для лікування яких призначається кветіапін, також пов'язані з підвищеним ризиком подій, пов'язаних з суїцидом. Крім того, такі стани можуть бути коморбидными з депресивним епізодом. Таким чином, запобіжні заходи, що застосовуються при терапії пацієнтів з депресивним епізодом, повинні прийматися та при лікуванні пацієнтів з іншими психічними розладами.

При різкому припиненні терапії кветиапином слід брати до уваги потенційний ризик розвитку подій, пов'язаних з суїцидом.

Пацієнти з суїцидальними подіями в анамнезі, а також пацієнти, чітко висловлюють суїцидальні думки перед початком терапії, відносяться до групи підвищеного ризику суїцидальних намірів та суїцидальних спроб і повинні ретельно спостерігатися в процесі лікування. Проведений FDA (Упра��ління по санітарному нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США) метааналіз плацебо-контрольованих досліджень антидепресантів, узагальнюючий дані приблизно 4400 дітей і підлітків та 7700 дорослих пацієнтів з психічними розладами, виявив підвищений ризик суїцидальної поведінки на тлі антидепресантів порівняно з плацебо у дітей, підлітків і дорослих пацієнтів віком до 25 років. Цей метааналіз не включає дослідження, де використовувався кветіапін (див. розділ «Фармакодинаміка»).

За даними кратковрем��сований плацебо-контрольованих досліджень за всіма показаннями і у всіх вікових групах частота подій, пов'язаних з суїцидом, склала 0,8 % як для кветіапіну (76/9327), так і для плацебо (37/4845).

У цих дослідженнях у пацієнтів з шизофренією ризик розвитку подій, пов'язаних із суїцидом, склав 1,4 % (3/212) для кветіапіну і 1,6 % (1/62) для плацебо у пацієнтів у віці 18-24 року; 0,8 % (13/1663) для кветіапіну і 1,1 % (5/463) для пацієнтів старше 25 років; 1,4 % (2/147) для кветіапіну і 1,3 % (1/75) для плацебо у пацієнтів віком до 18 років.

У пацієнтів з манією при біполярному розладі ризик розвитку подій, пов'язаних із суїцидом, склав 0 % (0/60) для кветіапіну і 0 % (0/58) для плацебо у пацієнтів у віці 18-24 року; 1,2 % (6/496) для кветіапіну та 1,2 % (6/503) для плацебо у пацієнтів старше 25 років; 1,0 % (2/193) для кветіапіну і 0 % (0/90) для плацебо у пацієнтів віком до 18 років.

Сонливість

Під час терапії кветиапином може відзначатися сонливість і пов'язані з нею симптоми, наприклад, седація (див. розділ «Побічна дія»). У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з депресією в структурі біполярного розлади, сонливість, як правило, розвивалася протягом перших трьох днів терапії. Вираженість цього побічної дії в основному, була незначною або помірною. При розвитку вираженої сонливості пацієнтам з депресією в структурі біполярного розладу можуть знадобитися більш часті візити до лікаря протягом 2 тижнів з моменту виникнення сонливості або до зменшення вираженості симптомів. У деяких випадках може знадобитися припинення терапії кветиапином.





Пацієнти з серцево-сосудистыми захворюваннями

Слід дотримуватися обережності при призначенні кветіапіну пацієнтам з серцево-судинними та цереброваскулярними захворюваннями та іншими станами, що призводять до гіпотензії. На тлі терапії кветиапином може виникати ортостатична гіпотензія, особливо під час титрування дози на початку терапії. При виникненні ортостатичної гіпотензії може знадобитися зниження дози або більш повільне її титрування.

Судомні напади

Не виявлено відмінностей у частоті розвитку судом у пацінтів, які приймали кветіапін або плацебо. Однак, як і при терапії іншими антипсихотичними лікарськими засобами, рекомендується дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з наявністю судомних нападів в анамнезі (див. розділ «Побічна дія»).

Екстрапірамідні симптоми

Відзначено збільшення частоти виникнення ЕРС у дорослих пацієнтів з депресією в структурі біполярного розладу при прийомі кветіапіну з приводу депресивних епізодів у порівнянні з плацебо (див. розділ «Побічна дія»).

Поз��ва дискінезія

У випадку розвитку симптомів пізньої дискінезії рекомендується знизити дозу препарату або поступово відмінити (див. розділ «Побічна дія»).

Злоякісний нейролептичний синдром

На тлі прийому антипсихотичних препаратів, в тому числі, кветіапіну, може розвиватися злоякісний нейролептичний синдром (див. розділ «Побічна дія»). Клінічні прояви синдрому включають: гіпертермію, змінений ментальний статус, м'язову ригідність, лабільність вегетативної нервової сис��емы, збільшення активності креатинфосфокінази. У таких випадках необхідно відмінити кветіапін і провести відповідне лікування.

Тяжка нейтропенія і агранулоцитоз

В короткострокових плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях монотерапії кветиапином нечасто спостерігалися випадки тяжкої нейтропенії (кількість нейтрофілів < 0,5 х 109/л) без інфекції. Повідомлялося про розвиток агранулоцитозу (тяжкої нейтропенії, ассоциировавшейся з інфекціями) у пацієнтів, які отримували кветіапін у рамках клінічних досліджень (рідко), а ��акже при постмаркетинговому застосуванні (у тому числі з летальним наслідком).

Більшість цих випадків тяжкої нейтропенії виникали через кілька місяців після початку терапії кветиапином. Не було виявлено дозозалежного ефекту. Лейкопенія та/або нейтропенія дозволялася після припинення терапії кветиапином. Можливим фактором ризику для виникнення нейтропенії є попереднє знижена кількість лейкоцитів і випадки лікарсько індукованої нейтропенії в анамнезі.

Розвиток агранулоцитозу відзначали і у пациентов без факторів ризику. Необхідно враховувати можливість розвитку нейтропенії у пацієнтів з інфекцією, особливо у разі відсутності очевидних факторів, або у пацієнтів з незрозумілою лихоманкою; дані випадки повинні вестися у відповідності з клінічними рекомендаціями.

У пацієнтів із кількістю нейтрофілів < 1,0х109/л прийом кветіапіну слід припинити. Пацієнта необхідно спостерігати для виявлення можливих симптомів інфекції та контролювати рівень нейтрофілів (до перевищення рівня 1,5х109 /л).

Взавзаємодія з іншими лікарськими засобами

Також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами».

Застосування кветіапіну у комбінації з сильними індукторами мікросомальних ферментів печінки, такими як карбамазепін та фенітоїн, сприяє зниженню концентрації кветіапіну в плазмі та може зменшувати ефективність терапії кветиапином.

Призначення кветіапіну пацієнтам, які отримують індуктори мікросомальних ферментів печінки, можливе лише в тому випадку, якщо очікувана користь від терапії кветиапином перевищує ризик, пов'язаний з відміною препарату-індуктора мікросомальних ферментів печінки. Зміна дози препаратів-індукторів мікросомальних ферментів печінки повинно бути поступовим. При необхідності, можливе їх заміщення препаратами, не індукують мікросомальні ферменти (наприклад, препарати вальпроєвої кислоти).

Гіперглікемія

На тлі прийому кветіапіну можливий розвиток гіперглікемії: підвищення концентрації глюкози крові натще ? 126 мг/дл (? 7,0 ммоль/л) або глюкози крові після прийому їжі

? 200 мг/дл (? 11,1 ммоль/л) хоча б при одноразовому визначенні або загострення цукрового діабету у пацієнтів з цукровим діабетом в анамнезі. Рекомендується клінічне спостереження за пацієнтами з цукровим діабетом та пацієнтів з факторами ризику розвитку цукрового діабету (див. розділ «Побічна дія»).

Вміст ліпідів

На тлі прийому кветіапіну можливе підвищення концентрації тригліцеридів та холестерину, а також зниження концентрації ЛПВЩ (див. розділ «Побічна дія»).

Метаболічні порушення

Збільшення маси тіла, пов��шення концентрації глюкози та ліпідів в крові у деяких пацієнтів можуть призвести до погіршення метаболічного профілю, що потребує відповідного спостереження. Можливе безсимптомне підвищення (? 3 рази від верхньої межі норми при вимірюванні в будь-який час) активності АЛТ, АСТ і ГГТ у плазмі крові, як правило, оборотна на тлі прийому кветіапіну.

Подовження інтервалу QT

Не виявлено взаємозв'язку між прийомом кветіапіну та стійким підвищенням абсолютної величини інтервалу QT. Однак подовження інтервалу QT зазначав��сь при передозуванні кветіапіну (див. розділ «Передозування»). Слід дотримуватися обережності при призначенні кветіапіну, як і інших антипсихотичних препаратів, пацієнтам з серцево-судинними захворюваннями і раніше продемонстрованим подовженням інтервалу QT. Також необхідно дотримуватися обережності при призначенні кветіапіну одночасно з препаратами, що подовжують інтервал QTс, іншими нейролептиками, особливо в осіб літнього віку, у пацієнтів з синдромом вродженої подовження інтервалу QT, хронічною серцевою недостатністю, гіпертрофией міокарда, гіпокаліємією або гіпомагніємією (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).\0009

Гострі реакції, пов'язані з відміною препарату

При різкій відміні кветіапіну можуть спостерігатися такі гострі реакції (синдром «відміни») – нудота, блювання, безсоння, головний біль, запаморочення і дратівливість. Тому відміну препарату слід проводити поступово протягом, як мінімум, однієї або двох тижнів.

Пацієнти літнього віку з деменцією

Кветіапін не показаний для лікування пс��радгоспів, пов'язаних з деменцією.

Деякі атипові нейролептики у рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях приблизно в 3 рази збільшували ризик розвитку цереброваскулярних ускладнень у пацієнтів з деменцією. Механізм цього збільшення ризику не вивчений. Аналогічний ризик збільшення частоти цереброваскулярних ускладнень не може бути виключений для інших антипсихотичних лікарських засобів або інших груп пацієнтів. Кветіапін повинен використовуватися з обережністю у пацієнтів з ризиком розвитку інсульту.

Аналіз використання атипових нейролептиків для лікування психозів, пов'язаних з деменцією у літніх пацієнтів, виявив підвищення рівня смертності в групі пацієнтів, які отримували препарати цієї групи, порівняно з групою плацебо.

Крім того, два 10-тижневих плацебо-контрольованих досліджень кветіапіну у аналогічної групи пацієнтів (n=710; середній вік: 83 роки; віковий діапазон: 56-99 років) показали, що рівень смертності в групі пацієнтів, які приймали кветіапін, склав 5,5 % і 3,2 % у групі плацебо. Причини летальних випадків, зазначених у цих пацієнтів, відповідали очікуваним для даної популяції. Не виявлено причинно-наслідкового зв'язку між лікуванням кветиапином і ризиком підвищення смертності у пацієнтів літнього віку з деменцією.

Порушення з боку печінки

У випадку розвитку жовтяниці прийом препарату Кветіапін слід припинити.

Дисфагія

Дисфагія (див. розділ «Побічна дія») і аспірація спостерігалися при терапії кветиапином. Причинно-наслідковий зв'язок виникнення аспіраційної пневмонії з прийомом кветіапіну не встановна. Однак, слід дотримуватися обережності при призначенні препарату пацієнтам з ризиком виникнення аспіраційної пневмонії.

Запор і непрохідність кишечнику

Запор є фактором ризику непрохідності кишечника. На тлі застосування кветіапіну відзначали розвиток запору і непрохідності кишечнику (див. розділ «Побічна дія»), включаючи випадки з летальним наслідком у пацієнтів групи високого ризику непрохідності кишечника, в тому числі отримують множинні супутні препарати, які знижують моторику кишечника, навіть при відсутності скарг на запор.

Панкреатит

Під час клінічних досліджень, постмаркетингового дослідження та постмаркетингового застосування були відзначені випадки розвитку панкреатиту, однак причинний зв'язок з прийомом препарату не встановлено. У постмаркетингових повідомлень зазначено, що у багатьох пацієнтів були присутні фактори ризику розвитку панкреатиту, такі як підвищення концентрації тригліцеридів, холелітіаз і вживання алкоголю.



Вплив на здатність до керування транспортними средствами і механізмами

Внаслідок впливу на центральну нервову систему кветіапін може впливати на швидкість психомоторних реакцій і викликати сонливість. Тому в період лікування пацієнтам не рекомендується працювати з механізмами, що потребують підвищеної концентрації уваги, в тому числі не рекомендується керування транспортними засобами, доки не буде встановлена індивідуальна переносимість терапії.

Свідчення

Для лікування:

шизофренії;

маніакальних епізодів в структурі біполярного розладу;

депрессивных епізодів від середньої до вираженої ступеня тяжкості в структурі біполярного розладу.

Препарат не показаний для профілактики маніакальних і депресивних епізодів.

Протипоказання

-підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату, в тому числі лактазна недостатність, глюкозо-галактозна мальабсорбція і непереносимість галактози;

-спільне застосування з інгібіторами цитохрому Р450, такими як протигрибкові засоби групи азолів, еритроміцин, кларитроміцин та нефазодон, а також ингиби��ори ВІЛ-протеази (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»);

-вік до 18 років.



З обережністю

-у пацієнтів з кардіоваскулярними та цереброваскулярними захворюваннями або іншими станами, що призводять до артеріальної гіпотензії;

-літній вік;

-печінкова недостатність;

-судомні напади в анамнезі;

-ризик розвитку інсульту;

-ризик розвитку аспіраційної пневмонії.



Застосування при вагітності і в період грудного вскармливания

Безпека та ефективність кветіапіну у вагітних жінок не встановлені. Тому під час вагітності кветіапін можна застосовувати, тільки якщо очікувана користь для жінки виправдовує потенційний ризик для плода.

При застосуванні антипсихотичних препаратів, у тому числі кветіапіну, в третьому триместрі вагітності, у новонароджених з'являється ризик розвитку побічних реакцій різного ступеня вираженості і тривалості, включаючи ЕПС і/або синдром «відміни». Повідомлялося про порушення, гіпертонії, гіпотонії, треморі, сонливості, респіраторному дистрес-синдромі або порушення вигодовування. У зв'язку з цим слід ретельно спостерігати за станом новонароджених.

Опубліковані повідомлення про екскреції кветіапіну з грудним молоком, однак ступінь екскреції не встановлена. Жінкам необхідно рекомендувати уникати грудного вигодовування під час прийому кветіапіну.

Лікарська взаємодія

Слід дотримуватися обережності при комбінованому застосуванні кветіапіну з іншими препаратами, що впливають на центральну нервову систему, а також з алкоголем.

Ізофермент цитохрому Р450 (CYP) 3А4 є основним ізоферментом, який відповідає за метаболізм кветіапіну, що здійснюється через систему цитохрому Р450. У здорових добровольців одночасне застосування кветіапіну (в дозі 25 мг) з кетоконазолом, інгібітором ізоферменту CYP3A4, призводило до збільшення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) кветіапіну в 5-8 разів.

Тому сумісне застосування кветіапіну та інгібіторів ізоферменту CYP3A4 протипоказане. Також не рекомендовано приймати кветіапін разом з грейпфрутовим ��оком.

У фармакокінетичну дослідженні з багаторазовим прийомом кветіапіну до або одночасно з прийомом карбамазепіну показано значне підвищення кліренсу кветіапіну і, відповідно, зменшення AUC у середньому на 13 %, порівняно з прийомом кветіапіну без карбамазепіну. У деяких пацієнтів зниження AUC було ще більш вираженим. Така взаємодія супроводжується зниженням концентрації кветіапіну в плазмі крові і може знижувати ефективність терапії кветиапином. Спільне призначення кветіапіну з фенітоїном, іншим інд��якому мікросомальної системи печінки, що супроводжувалося ще більш вираженим (приблизно на 450 %) підвищенням кліренсу кветіапіну. Застосування кветіапіну пацієнтами, які отримують індуктори мікросомальних ферментів печінки, можливе лише в тому випадку, якщо очікувана користь від терапії кветиапином перевищує ризик, пов'язаний з відміною препарату-індуктора мікросомальних ферментів печінки. Зміна дози препаратів-індукторів мікросомальних ферментів печінки повинно бути поступовим. При необхідності можливе їх заміщення препаратами, не индуциру��складовими мікросомальні ферменти печінки (наприклад, препарати вальпроєвої кислоти).

Фармакокінетика кветіапіну істотно не змінювалася при одночасному застосуванні антидепресанту іміпраміну (інгібітор CYP2D6) або флуоксетину (інгібітор CYP3A4 і CYP2D6).

Фармакокінетика кветіапіну істотно не змінюється при одночасному застосуванні з антипсихотичними лікарськими засобами рисперидоном або галоперидолом. Однак одночасний прийом кветіапіну і тіоридазину призводить до підвищення кліренсу кветіапіну приблизно на 70 %.

Фармакокінетика кветіапіну істотно не змінюється при одночасному застосуванні циметидину.

При одноразовому прийомі 2 мг лоразепам на тлі прийому кветіапіну в дозі 250 мг 2 рази на добу кліренс лоразепам знижується приблизно на 20 %.

Фармакокінетика препаратів літію не змінюється при одночасному застосуванні кветіапіну. Не відмічено клінічно значущих змін фармакокінетики вальпроєвої кислоти та кветіапіну при одночасному застосуванні вальпроату семинатрия і кветіапіну.

Фармакокінетичні дослідження ізучению взаємодії кветіапіну з препаратами, застосовуваними при серцево-судинних захворюваннях, не проводилися.

Слід дотримуватися обережності при комбінованому застосуванні кветіапіну і препаратів, здатних викликати порушення електролітного балансу і подовження інтервалу QТс.

Кветіапін не викликав індукції мікросомальних ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі феназону.

У пацієнтів, які приймали кветіапін, були відзначені хибнопозитивні результати скринінг-тестів на виявлення метадону і трицикличес��їх антидепресантів методом імуноферментного аналізу. Для підтвердження результатів скринінгу рекомендується проведення хроматографічного дослідження.