Дозировка
Препарат принимают внутрь, запивая водой, не позже, чем через 30 мин после еды. Стандартный режим дозирования Монотерапия Колоректальный рак, рак толстой кишки, рак молочной железы Препарат Кселода® назначают по 1250 мг/м2 2, утром и вечером (суточная доза 2500 мг/м2) в течение 2 недель с последующим семидневным перерывом. Комбинированная терапия Рак молочной железы Препарат Кселода® назначают по 1250 мг/м2 2 в течение 2 недель с последующим семидневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии в течение 1 ч. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению. Колоректальный рак и рак желудка В составе комбинированной терапии дозу препарата Кселода® следует уменьшить до 800-1000 мг/м2 2 в течение 2 недель с последующим семидневным перерывом или до 625 мг/м2 2 при непрерывном режиме. Добавление иммунобиологических препаратов к комбинированной терапии не влияет на дозу препарата Кселода® В адъювантной терапии рака толстой кишки рекомендованная продолжительность терапии препаратом Кселода® составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов. Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина. Подробнее см. инстукцию.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-персикового (светло-молочно-розового) цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с гравировкой "XELODA" на одной стороне и "150" - на другой
Состав
капецитабин 150 мг
Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза (3 мПа.с), магния стеарат.
Состав оболочки: опадрай розовый 03A14309 (гипромеллоза (6 мПа.с), тальк, титана диоксид (E171), краситель железа оксид желтый (E172), краситель железа оксид красный (E172)).
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, цитостатик для приема внутрь, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом. In vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.
Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным колоректальным раком (n=8) концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3.2 раза (диапазон от 0.9 до 0.8).
Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21.4 (диапазон от 3.9 до 59.9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8.9 (диапазон от 3 до 25.8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, раком шейки матки и яичников содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (TC) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.
Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая "ошибка" нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема препарата внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, после этого происходит его трансформация в метаболиты - 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридин (5'-ДФУР). Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако незначительно влияет на величину AUC 5'-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ.
При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день Cmax капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ (альфа-фтор-бета-аланина) составили соответственно 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 мкг/мл. Время достижения Cmax составляло 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34 ч. AUC - 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3 мкг х ч/мл соответственно.
Распределение
Связывание капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ с белками плазмы (главным образом, с альбумином) составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%.
Метаболизм
Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит, преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы).
AUC 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после в/в болюсного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и фтор-бета-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Выведение
T1/2 капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23 ч.
Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м2 в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'- ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивалась к 14 дню на 30-35% и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носили дозозависимый характер.
Капецитабини и его метаболиты выводятся главным образом с мочой - 95.5%, с калом - 2.6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
Побочные действия
Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия; часто – дегидратация, снижение аппетита.
Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение (кроме вертиго), парестезии, дисгевзия (извращение вкуса), повышенная сонливость.
Со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, конъюнктивит. Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея, рвота, тошнота, стоматит (в т.ч. язвенный), боли в животе; часто – запор, боли в эпигастрии, диспепсия.
Дерматологические реакции: очень часто – ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит; часто – сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи. У менее чем 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (n=949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией препаратом Кселода®.
Изменения со стороны лабораторных показателей: часто - гипербилирубинемия.
Прочие: очень часто – повышенная утомляемость; часто – лихорадка, слабость, астения.
Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением препарата Кселода® у менее чем 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (n=949). Подробнее см. инструкцию.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом Кселода®.
Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.
Диарея
Лечение препаратом Кселода® может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. При необходимости следует уменьшить дозу препарата Кселода®.
Дегидратация
Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.
При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение препаратом Кселода® следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.
Токсичность
Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС в анамнезе.
В редких случаях неожиданные тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с 5-ФУ, обусловлены недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Таким образом, нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью 5-ФУ.
Проявлением кожной токсичности препарата Кселода® является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию препаратом Кселода®, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-й степени до 3-й степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-й степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-й степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-й степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах. Подробнее см. инструкцию.
Показания
— комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;
— монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к ним;
— адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения;
— терапия метастатического колоректального рака;
— терапия первой линии распространенного рака желудка.
Противопоказания
— установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы, как и для других фторпиримидинов;
— одновременный прием соривудина и его структурных аналогов (например, бривудина);
— почечная недостаточность тяжелой степени (КК ниже 30 мл/мин);
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания);
— наличие противопоказаний для других компонентов комбинированной терапии;
— повышенная чувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата;
— повышенная чувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе;
— детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
С осторожностью следует назначать препарат при ИБС, почечной недостаточности средней степени тяжести, печеночной недостаточности, одновременно с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы.
Лекарственное взаимодействие
У больных, принимавших препарат Кселода® одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях - в течение одного месяца после ее завершения. Подробнее см. инструкцию.
В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг препарат Кселода® увеличил AUC S-варфарина на 57%, а величину МНО - на 91%. У пациентов, одновременно принимающих препарат Кселода® и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или МНО), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями.
Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP2С9, не проводилось. При одновременном применении требуется осторожность.
(5275)
Дозування
Препарат приймають внутрішньо, запиваючи водою, не пізніше, ніж через 30 хв після їди. Стандартний режим дозування Монотерапія Колоректальний рак, рак товстої кишки, рак молочної залози Препарат Кселода® призначають по 1250 мг/м2 2, вранці і ввечері (добова доза 2500 мг/м2) протягом 2 тижнів з подальшим семиденним перервою. Комбінована терапія Раку молочної залози Препарат Кселода® призначають по 1250 мг/м2 2 протягом 2 тижнів з подальшим семиденним перервою у поєднанні з доцетакселом у дозі 75 мг/м2 1 раз у 3 тижні у вигляді в/в інфузії протягом 1 ч. Премедикація проводиться перед введенням доцетаксела у відповідності з інструкцією по застосуванню. Колоректальний рак та рак шлунка У складі комбінованої терапії дозу препарату Кселода® слід зменшити до 800-1000 мг/м2 2 протягом 2 тижнів з подальшим семиденним перервою або до 625 мг/м2 2 при безперервному режимі. Додавання імунобіологічних препаратів до комбінованої терапії не впливає на дозу препарату Кселода® В ад'ювантній терапії раку товстої кишки рекомендована тривалість терапії препарат��м Кселода® становить 6 місяців, тобто 8 курсів. Протиблювотні засоби і премедикація для забезпечення адекватної гідратації призначаються перед введенням цисплатину згідно з інструкціями із застосування цисплатину та оксаліплатину. Детальніше див. инстукцию.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-персикового (світло-молочно-рожевого) кольору, довгасті, двоопуклі, з гравіюванням "XELODA" на одній стороні і "150" - на іншийСклад
капецитабін 150 мг
Допоміжні речовини: лактоза, ціллюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза (3 мПа.з), магнію стеарат.
Склад оболонки: опадрай рожевий 03A14309 (гіпромелоза (6 мПа.з), тальк, титану діоксид (E171), барвник заліза оксид жовтий (E172), барвник заліза оксид червоний (E172)).Фармакологічна дія
Протипухлинний препарат, антиметаболит. Капецитабін - похідне фторпиримидина карбамат, цитостатик для прийому всередину, активується в тканині пухлини і надає на неї селективну цитотоксичну дію. In vitro капецитабін не має цітотоксическим ефектом. In vivo перетворюється у 5-фторурацил (5-ФУ), який піддається подальшому метаболізму. Утворення 5-ФУ відбувається переважно в тканині пухлини під дією пухлинного ангіогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы), що зводить до мінімуму системний вплив 5-ФУ на здорові тканини організму.
Послідовна ферментна біотрансформація капецитабіну у 5-ФУ створює більш високі концентрації препарату в тканинах пухлини, ніж в навколишніх здорових тканинах. Після перорального призначення капецитабіну хворім колоректальний рак (n=8) концентрація 5-ФУ в тканині пухлини була вище його концентрації в навколишніх здорових тканинах у 3.2 раза (діапазон від 0.9 до 0.8).
Співвідношення концентрацій 5-ФУ в тканині пухлини і плазмі - 21.4 (діапазон від 3.9 до 59.9), відношення його концентрації в здорових тканинах і в плазмі - 8.9 (діапазон від 3 до 25.8). Активність тимидинфосфорилазы в первинній колоректальної пухлини так само в 4 рази вище, ніж в навколишніх здорових тканинах.
У пухлинних клітинах у хворих на рак молочної залози, шлунка, колоректальний рак, рак шийки мат��і і яєчників міститься більше тимидинфосфорилазы, що здатна перетворювати 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, ніж у відповідних здорових тканинах.
Як здорові, так і пухлинні клітини метаболізують 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксіурідіна монофосфат (ФдУМФ) і 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Ці метаболіти ушкоджують клітини шляхом двох різних механізмів. По-перше, ФдУМФ і фолатный кофактор N5-10-метилентетрагідрофолат зв'язуються з тимидилатсинтазой (TC) з утворенням ковалентно зв'язаного третинного комплексу. Це зв'язування подавши��яет освіта тимидилата з урацилу. Тимидилат є необхідним попередником тимидина трифосфату, який, у свою чергу, дуже важливий для синтезу ДНК, так що нестача цієї речовини може призвести до пригнічення клітинного поділу.
По-друге, в процесі синтезу РНК транскрипционные ферменти ядра можуть помилково включити в неї ФУТФ замість уридина трифосфату (УТФ). Ця метаболічна помилка порушує процесинг РНК і синтез білка.Фармакокінетика
Всмоктування
Після прийому препарату всередину капецитабін б��тро і повністю всмоктується з ШКТ, після цього відбувається його трансформація в метаболіти - 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) і 5'-дезокси-5-фторуридин (5'-ДФУР). Одночасний прийом їжі зменшує швидкість всмоктування капецитабіну, проте незначно впливає на величину AUC 5'-ДФУР і наступного метаболіту 5-ФУ.
При призначенні препарату після прийому їжі у дозі 1250 мг/м2 на 14-й день Cmax капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ (альфа-фтор-бета-аланіну) склали відповідно 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 і 5.46 мкг/мл, Час досягнення Cmax становило 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 і 3.34 ч. AUC - 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 та 36.3 мкг х год/мл відповідно.
Розподіл
Зв'язування капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР і 5-ФУ з білками плазми (головним чином, з альбуміном) становить відповідно 54%, 10%, 62% і 10%.
Метаболізм
Метаболізується в печінці під впливом карбоксилэстеразы до метаболіту 5'-ДФЦТ, який потім трансформується в 5'-ДФУР під дією цитидиндезаминазы, що знаходиться, в основному, в печінці та пухлинних тканинах. Подальша трансформація до активного цитотоксичної метаболіту 5-ФУ відбувається, преимущественно, в тканині пухлини під дією пухлинного ангіогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы).
AUC 5-ФУ в 6-22 рази менше, ніж після в/в болюсного введення 5-ФУ у дозі 600 мг/м2. Метаболіти капецитабіну стають цитотоксичними тільки після перетворення в 5-ФУ і анаболиты 5-ФУ. Далі 5-ФУ катаболизируется з утворенням неактивних метаболітів - дигідро-5-фторурацилу (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоти (ФУПК) і фтор-бета-аланіну (ФБАЛ); цей процес відбувається під впливом дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД), активність якої обмежує швидкість реакції.
Виведення
T1/2 капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становить відповідно 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 і 3.23 ч.
Фармакокінетику капецитабіну вивчали в дозах від 502 до 3514 мг/м2 на добу. Фармакокінетичні параметри капецитабіну, 5'-ДФЦТ і 5'- ДФУР на 1-й і 14-й день були однакові. AUC 5-ФУ збільшувалася до 14 дня на 30-35% і більше не зростала (22-й день). У діапазоні терапевтичних доз фармакокінетичні параметри капецитабіну і його метаболітів, за винятком 5-ФУ, носили дозозалежний характер.
Капецитабини і його метаболіти виводяться головним чином з сечею - 95.5%, з калом - 2.6%. Основним метаболітом у сечі є ФБАЛ, на який припадає 57% прийнятої дози. Близько 3% прийнятої дози виводиться з сечею в незміненому вигляді.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Стать, наявність чи відсутність метастазів у печінку до початку лікування, індекс загального стану пацієнта, концентрація загального білірубіну, сироваткового альбуміну, активність АЛТ і АСТ не мали достовірного впливу на фармакокінетику 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ.Побічні діїствия
З боку обміну речовин: дуже часто - анорексія; нечасто – дегідратація, зниження апетиту.
З боку ЦНС: часто - головний біль, запаморочення (крім вертиго), парестезії, дисгевзія (збочення смаку), підвищена сонливість.
З боку органу зору: часто - підвищене сльозовиділення, кон'юнктивіт. З боку травної системи: дуже часто – діарея, блювання, нудота, стоматит (в т. ч. виразковий), болі в животі; часто – запор, біль в епігастрії, диспепсія.
Дерматологічні реакції: дуже часто – долонно-подошвідного синдром (парестезії, набряк, гіперемія, лущення шкіри, утворення пухирів), дерматит; часто – висипання, алопеція, еритема, сухість шкіри. У менш ніж 2% пацієнтів у 7 завершених клінічних дослідженнях (n=949) повідомлялося про тріщинах шкіри, принаймні, імовірно пов'язаних з терапією препаратом Кселода®.
Зміни з боку лабораторних показників: часто - гіпербілірубінемія.
Інші: дуже часто – підвищена втомлюваність; часто – лихоманка, слабкість, астенія.
Наступні небажані реакції є проя��лениями токсичності, відомими для терапії фторпиримидинами; повідомлялося, принаймні, про непрямої зв'язку між розвитком таких реакцій та застосуванням препарату Кселода® у менш ніж 5% пацієнтів, які брали участь у 7 завершених клінічних дослідженнях (n=949). Детальніше див. інструкцію.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Необхідно проводити ретельний медичний контроль за проявами токсичності у пацієнтів, які отримують терапію препаратом Кселода®.
Більшість небажаних явищ оборотні і не потребують ��олной відміни препарату, хоча може виникнути необхідність в корекції дози або тимчасовій відміні препарату.
Діарея
Лікування препаратом Кселода® може спричинити діарею, іноді тяжку. Хворих з тяжкою діареєю треба ретельно наглядати, а при розвитку дегідратації необхідно проводити регідратацію і відшкодування втрати електролітів. Стандартні протидіарейні препарати (наприклад, лоперамід) слід призначати якомога раніше за медичними показаннями. При необхідності слід зменшити дозу препарату Кселода®.
<br /> Дегідратація
Дегідратацію слід попереджати або усувати в самому початку виникнення. Дегідратація може швидко розвинутись у хворих з анорексією, астенією, нудотою, блюванням чи діареєю.
При розвитку дегідратації 2 ступеня або вище, лікування препаратом Кселода® слід негайно припинити та провести регідратацію. Лікування не можна поновлювати до завершення регідратації та усунення або корекції викликали її факторів. Дозу препарату слід модифікувати відповідно з рекомендаціями для небажаних явища��, що призвели до дегідратації.
Токсичність
Спектр кардіотоксичності при лікуванні капецитабіном аналогічний такому при використанні інших фторпиримидинов і включає інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, зупинку серця, серцеву недостатність і зміни на ЕКГ. Ці небажані явища більш характерні для хворих, які страждають на ІХС в анамнезі.
У рідкісних випадках несподівані важкі явища токсичності (наприклад, стоматит, діарея, нейтропенія і нейротоксичність), асоційовані з 5-ФУ, обумовлені недостаточн��ї активності дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД). Таким чином, не можна виключити зв'язок між зниженою активністю ДПД та більш вираженою, потенційно летальною токсичністю 5-ФУ.
Проявом шкірної токсичності препарату Кселода® є розвиток долонно-підошовного синдрому (синоніми - долонно-підошовна эритродизестезия або акральная еритема, викликана хіміотерапією). Медіана часу до розвитку проявів токсичності у пацієнтів, які отримують монотерапію препаратом Кселода®, становить 79 днів (в діапазоні від 11 до 360 дн��ї), а ступінь тяжкості варіює від 1-го ступеня до 3-го ступеня. Долонно-підошовний синдром 1 ступеня не порушує повсякденної активності хворого і проявляється онімінням, дизестезиями/парестезіями, поколюванням або почервонінням долонь і/або підошов, дискомфортом. Долонно-підошовний синдром 2 ступеня характеризується хворобливим почервонінням і набряками кистей і/або стоп, причому спричинений цими симптомами дискомфорт порушує повсякденну активність пацієнта. Долонно-підошовний синдром 3-го ступеня визначається як волога десквамація, виразка, утворення пухирів і різкі болі в кистях і/або стопах. Детальніше див. інструкцію.Свідчення
— комбінована терапія з доцетакселом місцево-поширеного або метастатичного раку молочної залози, при неефективності хіміотерапії, що включає препарат антрациклінового ряду;
— монотерапія місцево-поширеного або метастатичного раку молочної залози, при неефективності хіміотерапії таксанами або препаратами антрациклінового ряду, або за наявності протипоказань до них;
— ад'ювантна терапія раку товстої кишки III стадії після хірургічного лікування;
— терапія метастатичного колоректального раку;
— терапія першої лінії поширеного раку шлунка.Протипоказання
— встановлений дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази, як і для інших фторпиримидинов;
— одночасний прийом соривудина і його структурних аналогів (наприклад, бривудина);
— ниркова недостатність тяжкого ступеня (КК нижче 30 мл/хв);
— вагітність;
— період лактації (грудного вигодовування);
— ��наявність протипоказань для інших компонентів комбінованої терапії;
— підвищена чутливість до капецитабину або будь-яких інших компонентів препарату;
— підвищена чутливість до фторурацилу або при зареєстровані випадки розвитку несподіваних або тяжких побічних реакцій на лікування похідними фторпиримидина в анамнезі;
— дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність і безпека застосування не встановлені).
З обережністю слід призначати препарат при ІХС, почечн��ї недостатності середнього ступеня тяжкості печінкової недостатності, одночасно з пероральними антикоагулянтами кумаринового ряду, спадковому дефіциті лактази.Лікарська взаємодія
У хворих, що приймали препарат Кселода® одночасно з антикоагулянтами кумаринового ряду варфарин та фенпрокумон), повідомлялося про порушення показників згортання і/або кровотечах через декілька днів або місяців від початку терапії капецитабіном, а в кількох випадках - протягом одного місяця після її завершення. Детальніше див. інструкцию.
У дослідженні лікарської взаємодії після одноразового введення варфарину в дозі 20 мг препарат Кселода® збільшив AUC S-варфарину на 57%, а величину МНО - на 91%. У пацієнтів, які одночасно приймають препарат Кселода® і антикоагулянти кумаринового ряду, необхідно ретельно стежити за показниками згортання (протромбіновий час або МНВ), дозу антикоагулянта слід підбирати відповідно з цими показниками.
Спеціальних досліджень лікарської взаємодії капецитабіну з іншими препаратами, метаболізуються ізоферментом СУР2С9, не проводилося. При одночасному застосуванні потрібна обережність.
