Дозировка
Внутрь. Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды. Рекомендованная доза составляет 20 мг 1 раз/ Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК < 50-30 мл/мин) рекомендованная доза составляет 15 мг 1 раз/ Рекомендованная максимальная суточная доза составляет 20 мг. Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Ксарелто® и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее. Отдельные группы пациентов Коррекция дозы в зависимости от возраста больного (старше 65 лет), пола, массы тела или этнической принадлежности не требуется.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
ривароксабан (микронизированный) 15 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 37.5 мг, кроскармеллоза натрия - 3 мг, гипромеллоза 5cP - 3 мг, лактозы моногидрат - 25.4 мг, магния стеарат - 600 мкг, натрия лаурилсульфат - 500 мкг.
Состав оболочки: краситель железа оксид красный - 150 мкг, гипромеллоза 15cP - 1.5 мг, макрогол 3350 - 500 мкг, титана диоксид - 350 мкг.
Фармакологическое действие
Антикоагулянт прямого действия. Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.
Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде.
У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0.98), если для анализа используется набор Neoplastin®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку MHO откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin®) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд.
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Ривароксабан также влияет на активность анти-Ха фактора, однако стандарты для калибровки отсутствуют.
В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.
У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT под влиянием ривароксабана не наблюдалось.
Фармакокинетика
Всасывание
Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая (80-100%). Ривароксабан быстро всасывается; Cmax достигается через 2-4 ч после приема таблетки.
При приеме ривароксабана в дозе 10 мг с пищей не отмечено изменения AUC и Cmax.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%, за исключением дня проведения хирургического вмешательства и следующего дня, когда изменчивость в экспозиции высокая (70%).
Распределение
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Vd - умеренный, Vss составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм
Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.
Согласно полученным in vitro данным ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Всrр (белка резистентности рака молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса.
Выведение
При выведении ривароксабана из плазмы конечный T1/2 составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов.
При приеме внутрь приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергается метаболизму и в дальнейшем выводится равными частями с мочой и калом. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы конечный T1/2 у пожилых пациентов составляет от 11 до 13 ч.
У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.
Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).
Данные о фармакокинетике у детей отсутствуют.
Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных по классам в соответствии с кл
Побочные действия
Безопасность Ксарелто® 10 мг оценивали в четырех исследованиях III фазы с участием 6097 пациентов, перенесших большую ортопедическую операцию на нижних конечностях (тотальное протезирование коленного или тазобедренного сустава) и получавших лечение Ксарелто® продолжительностью до 39 дней, а также в двух исследованиях III фазы лечения венозной тромбоэмболии, включавших 2194 пациента, получавших либо по 15 мг Ксарелто® 2 ежедневно в течение 3 недель, после чего следовала доза 20 мг 1 раз/, либо по 20 мг 1 раз/ с продолжительностью лечения до 21 месяца.
Кроме того, данные по безопасности в отношении пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий были получены в холе двух исследований III фазы, включавших 7750 пациентов, получивших, по меньшей мере, одну дозу Ксарелто®.
Учитывая механизм действия, применение Ксарелто® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечений может увеличиваться у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.
Признаки, симптомы и степень тяжести (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии.
Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, одышкой, а также увеличением конечности в объеме или шоком, которые
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Антитромботические препараты, включая ривароксабан, следует с осторожностью использовать в лечении пациентов с повышенным риском кровотечения.
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени концентрация ривароксабана в плазме может быть значимо повышена, что может привести к повышенному риску кровотечений.
Применение ривароксабана не изучалось в клинических исследованиях при оперативных вмешательствах, предпринимаемых при переломах бедра.
При необъяснимом снижении гемоглобина или АД необходимо искать источник кровотечения.
Безопасность и эффективность применения Ксарелто® у пациентов с искусственными клапанами сердца не изучались, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение Ксарелто® 20 мг (15 мг у пациентов с умеренным нарушением функции почек) обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов
У пациентов с риском развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки может быть назначено соответствующее профилактическое лечения.
На фоне лечения ривароксабаном удлинения интервала QT не наблюдалось.
При выполнении спинномозговой пункции и эпидуральной/спинальной анестезии для пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу. Риск этих событий в дальнейшем повышается при использовании постоянных катетеров или сопутствующем применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Травма при выполнении эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут способствовать повышению риска. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемения или слабости ног, дисфункции кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты или готовящимся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза. Эпидуральный катетер извлекают не ранее чем через 18 ч после назначения последней дозы ривароксабана. Ривароксабан не следует назначать ранее, чем через 6 ч после извлечения эпидурального катетера. В случае травматичной пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 ч.
Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства,
Показания
профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения
Противопоказания
— клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения);
— заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения;
— беременность;
— период лактации (период грудного вскармливания);
— детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены);
— клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение ривароксабана не рекомендуется для данной категории пациентов;
— врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы);
— повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке.
Лекарственное взаимодействие
Фармакокинетические взаимодействия
Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также - путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости рака молочной железы).
Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP3A4 и другие важные изоформы цитохрома.
Одновременное применение ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значительно увеличить системное воздействие.
Совместное применение ривароксабана и азолового противогрибкового средства кетоконазола (400 мг 1 раз/), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1.7 раза
(8017)
Дозування
Всередину. Ксарелто® 15 мг і 20 мг слід приймати під час їжі. Рекомендована доза становить 20 мг 1 раз/ Для пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (КК < 50-30 мл/хв) рекомендована доза становить 15 мг 1 раз/ Рекомендована максимальна добова доза становить 20 мг. Якщо прийом чергової дози пропущено, пацієнт повинен негайно прийняти Ксарелто® і на наступний день продовжувати регулярний прийом препарату у відповідності з рекомендованим режимом. Не слід подвоювати прийняту дозу для компенсації пропущеної ��анее. Окремі групи пацієнтів Корекція дози залежно від віку хворого (старше 65 років), статі, маси тіла або етнічної приналежності не потрібно.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкоюСклад
ривароксабан (мікронізований) 15 мг
Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 37.5 мг, кроскармелоза натрію - 3 мг, гіпромелоза 5cP - 3 мг, лактози моногідрат - 25.4 мг, магнію стеарат - 600 мкг, натрію лаурилсульфат - 500 мкг.
Склад оболонки: барвник заліза оксид червоний - 150 мкг, ��ипромеллоза 15cP - 1.5 мг, макрогол 3350 - 500 мкг, титану діоксид - 350 мкг.Фармакологічна дія
Антикоагулянт прямої дії. Ривароксабан - високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що володіє високою біодоступністю при прийомі всередину.
Активація фактора X з утворенням фактора Ха через внутрішній і зовнішній шлях згортання відіграє центральну роль в коагуляционном каскаді.
У людини спостерігалося дозозалежне пригнічення фактора Ха. Ривароксабан чинить дозозалежну вплив на протромбіновий час і блі��до корелює з концентраціями в плазмі (r=0.98), якщо для аналізу використовується набір Neoplastin®. При використанні інших реактивів результати будуть відрізнятися. Протромбіновий час слід вимірювати в секундах, оскільки MHO відкалібровано і сертифіковано лише для похідних кумарину і не може застосовуватися для інших антикоагулянтів. У пацієнтів, яким проводяться великі ортопедичні операції, 5/95-процентилі для протромбінового часу (Neoplastin®) через 2-4 год після прийому таблетки (тобто на максимумі ефекту) варіюють від 13 до 25 секунд.
/> Також ривароксабан дозозалежно збільшує АЧТЧ і результат HepTest®; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. Ривароксабан також впливає на активність анти-Ха фактора, однак стандарти для калібрування відсутні.
У період лікування ривароксабаном проводити моніторинг параметрів згортання крові не потрібно.
У здорових чоловіків і жінок старше 50 років подовження інтервалу QT під впливом ривароксабану не спостерігалося.Фармакокінетика
Всмоктування
Абс��лютная біодоступність ривароксабану після прийому дози 10 мг висока (80-100%). Ривароксабан швидко всмоктується; Cmax досягається через 2-4 год після прийому таблетки.
При прийомі ривароксабану в дозі 10 мг з їжею не відзначено зміни AUC та Cmax.
Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною індивідуальною мінливістю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30% до 40%, за винятком дня проведення хірургічного втручання і наступного дня, коли мінливість в експозиції висока (70%).
��аспределение
В організмі людини велика частина ривароксабану (92-95%) зв'язується з білками плазми, основним зв'язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Vd - помірний, Vss становить приблизно 50 л.
Метаболізм
Ривароксабан метаболізується за допомогою ізоферментів CYP3A4, CYP2J2, а також за допомогою механізмів, незалежних від системи цитохромів. Основними ділянками біотрансформації є окислення морфолиновой групи і гідроліз амідних зв'язків.
Згідно з отриманими in vitro даними ривароксабан ється субстратом для білків-переносників P-gp (Р-глікопротеїну) і Всгр (білка резистентності раку молочної залози).
Незмінений ривароксабан є єдиним активним з'єднанням в людській плазмі, значимі або активні циркулюючі метаболіти в плазмі не виявлені. Ривароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, може бути віднесений до лікарських речовин з низьким рівнем кліренсу.
Виведення
При виведенні ривароксабану з плазми кінцевий T1/2 становить від 5 до 9 год у молодих пацієнтів й індустріаль��тів.
При прийомі всередину приблизно 2/3 від призначеної дози ривароксабану піддається метаболізму і надалі виводиться рівними частинами з сечею і калом. Третина дози виводиться за допомогою прямої ниркової екскреції в незміненому вигляді, головним чином, за рахунок активної ниркової секреції.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
У літніх пацієнтів (старше 65 років) концентрації ривароксабану в плазмі вище, ніж у молодих пацієнтів, середнє значення AUC приблизно в 1.5 рази перевищує відповідним�� значення у молодих пацієнтів, головним чином, внаслідок потенційного зниження загального та ниркового кліренсу. При виведенні ривароксабану з плазми кінцевий T1/2 у літніх пацієнтів складає від 11 до 13 год.
У чоловіків і жінок клінічно значущі розходження фармакокінетики не виявлені.
Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначно впливає на концентрацію ривароксабану в плазмі (різниця становить менше 25%).
Дані щодо фармакокінетики у дітей відсутні.
Клінічно значущі различи�� фармакокінетики і фармакодинаміки у пацієнтів європеоїдної, афро-американської, латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не спостерігалися.
Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику ривароксабану вивчався у хворих, розподілених по класах відповідно до клПобічні дії
Безпека Ксарелто® 10 мг оцінювали у чотирьох дослідженнях III фази з участю 6097 пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію на нижніх кінцівках (тотальне протезування колінного або тазобедренного суглоба) і отримували лікування Ксарелто® тривалістю до 39 днів, а також у двох дослідженнях III фази лікування венозної тромбоемболії, включали 2194 пацієнта, які отримували або по 15 мг Ксарелто® 2 щоденно протягом 3 тижнів, після чого слідувала доза 20 мг 1 раз/, або по 20 мг 1 раз/ з тривалістю лікування до 21 місяця.
Крім того, дані з безпеки стосовно пацієнтів з неклапанной фібриляцією передсердь були отримані в холі двох досліджень III фази, що включали 7750 пацієнтів, що отримали, щонайменше, одну до��у Ксарелто®.
Враховуючи механізм дії, застосування Ксарелто® може супроводжуватися підвищеним ризиком прихованого або явного кровотечі з будь-яких органів і тканин, що може приводити до постгеморагічної анемії. Ризик розвитку кровотеч може збільшуватися у пацієнтів із неконтрольованою артеріальною гіпертензією та/або при спільному застосуванні з препаратами, що впливають на гемостаз.
Ознаки, симптоми і ступінь тяжкості (включаючи летальний результат) варіюють залежно від локалізації, інтенсивності або продолжител��ності кровотечі і/або анемії.
Геморагічні ускладнення можуть проявлятися слабкістю, блідістю, запамороченням, головним болем, задишкою, а також збільшенням кінцівки в об'ємі або шоком, якіОсобливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Антитромботичні препарати, включаючи ривароксабан слід з обережністю використовувати у лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі.
У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня концентрація ривароксабану в плазмі може бути значимо підвищена, ��може призвести до підвищеного ризику кровотеч.
Застосування ривароксабану не вивчався в клінічних дослідженнях при оперативних втручаннях, що вживаються при переломах стегна.
При непоясненному зниження гемоглобіну або ПЕКЛО необхідно шукати джерело кровотечі.
Безпека та ефективність застосування Ксарелто® у пацієнтів з штучними клапанами серця не вивчалися, отже, немає даних, що підтверджують, що застосування Ксарелто® 20 мг (15 мг у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок) про��спечивает достатній антикоагулянтний ефект у даної категорії пацієнтів
У пацієнтів з ризиком розвитку виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки може бути призначено відповідне профілактичне лікування.
На тлі лікування ривароксабаном подовження інтервалу QТ не спостерігалось.
При виконанні спинномозкової пункції і епідуральної/спінальної анестезії для пацієнтів, які отримують інгібітори агрегації тромбоцитів з метою профілактики тромбоемболічних ускладнень, існує ризик розвитку эпидураль��ої або спинномозкової гематоми, яка може призвести до тривалого паралічу. Ризик цих подій надалі підвищується при використанні постійних катетерів або супутньому застосуванні лікарських препаратів, що впливають на гемостаз. Травма при виконанні епідуральної або спинномозкової пункції або повторна пункція також можуть сприяти підвищенню ризику. Пацієнти повинні перебувати під спостереженням для виявлення ознак або симптомів неврологічних порушень (наприклад, оніміння або слабкість ніг, дисфункції кишечника або сечового міхура). При виявленні неврологічних розладів необхідна термінова діагностика і лікування. Лікар повинен зіставити потенційну користь і ризик перед проведенням спинномозкового втручання пацієнтам, які отримують антикоагулянти або готуються до отримання антикоагулянтів з метою профілактики тромбозу. Епідуральний катетер витягують не раніше ніж через 18 год після призначення останньої дози ривароксабану. Ривароксабан не слід призначати раніше, ніж через 6 год після вилучення епідурального катетера. У разі травматичною п��нкции призначення ривароксабану слід відкласти на 24 год.
Якщо необхідно проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання,Свідчення
профілактика інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походженняПротипоказання
— клінічно значущі активні кровотечі (наприклад, внутрішньочерепні кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі);
— захворювання печінки, що протікають з коагулопатією, яка спричиняє клінічно значущий ризик кровотечі; />
— вагітність;
— період лактації (період грудного вигодовування);
— дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність і безпека для пацієнтів цієї вікової групи не встановлені);
— клінічні дані про застосування ривароксабану у пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня (КК < 15 мл/хв) відсутні. Тому застосування ривароксабану не рекомендується для даної категорії пацієнтів;
— вроджений дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція (в зв'язку з наявністю у складі лактози);
— підвищена чутливість до ривароксабану або будь-яких допоміжних речовин, що містяться в таблетці.Лікарська взаємодія
Фармакокінетичні взаємодії
Виведення ривароксабану здійснюється головним чином шляхом метаболізму в печінці, опосередкованого системою цитохрому Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а також - шляхом ниркової екскреції незміненої лікарської речовини з використанням систем переносників P-gp/Bcrp (Р-глікопротеїну/білка стійкості раку молочної ж��лезы).
Ривароксабан не пригнічує та не індукує ізофермент CYP3A4 та інші важливі ізоформи цитохрому.
Одночасне застосування ривароксабану й сильних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну може призвести до зниження ниркового і печінкового кліренсу і, таким чином, значно збільшити системний вплив.
Спільне застосування ривароксабану й азолового протигрибкового засобу кетоконазолу (400 мг 1 раз/), який є сильним інгібітором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до підвищення середньої рівноважного�� AUC ривароксабану в 2.6 рази і збільшення середньої Cmax ривароксабану в 1.7 рази
