Дозировка
Принимают внутрь по 2.5 мг (1 таб.) 2 раза/сут, независимо от приема пищи. После острого коронарного синдрома рекомендуемая доза препарата Ксарелто® составляет по 2.5 мг (1 таб.) 2 раза/сут. Пациентам также необходимо принимать ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-100 мг/сут или ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-100 мг/сут в сочетании клопидогрелом в дозе 75 мг/сут или тиклопидином в стандартной суточной дозе. Проводимое лечение следует регулярно оцениваться с точки зрения соблюдения баланса между риском развития ишемических событий и риском кровотечения. Продолжительность лечения составляет 12 месяцев. Лечение может быть продлено до 24 месяцев для отдельных пациентов, поскольку данные о лечении такой длительности ограничены. Лечение препаратом Ксарелто® в дозе 2.5 мг следует начинать как можно раньше после стабилизации состояния пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации). Лечение препаратом Ксарелто® следует начинать минимум через 24 ч после госпитализации. Прием препарата Ксарелто® в дозе 2.5 мг следует начинать тогда, когда парентеральное введение антикоагулянтов обычно прекращается. Если прием пропущен, то следует продолжить принимать препарат в дозе 2.5 мг в следующий запланированный прием. Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетку Ксарелто® можно измельчить или смешать с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом. Измельченную таблетку Ксарелто® можно ввести через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовывать с врачом перед приемом Ксарелто®. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда. Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения. Пациентам с другими заболеваниями печени коррекция дозы не требуется. Ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с умеренным нарушением функций печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), указывают на значительное увеличение фармакологической активности. Для пациентов с тяжелым нарушением функций печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) клинических данных не имеется. У пациентов с нарушением функции почек легкой (КК 50-80 мл/мин) или средней (КК 30-49 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы Ксарелто® не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15-29 мл/мин) Ксарелто® следует применять с осторожностью, т.к. ограниченные клинические данные указывают на то, что концентрация ривароксабана в плазме крови в данной популяции пациентов значительно повышена. Применение препарата Ксарелто® противопоказано у пациентов с КК < 15 мл/мин. Переход с антагонистов витамина К (АВК) на препарат Ксарелто®: при переходе пациентов с АВК на препарат Ксарелто® значения MHO будут ошибочно завышенными после приема препарата Ксарелто®. MHO не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ксарелто®, поэтому данный показатель не используется с этой целью. Переход с терапии препарата Ксарелто® на терапию антагонистами витамина К: существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с терапии препарата Ксарелто® на терапию АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что во время перехода с терапии препарата Ксарелто® на терапию АВК Ксарелто® может способствовать повышению MHO. У пациентов, которые переходят с терапии препарата Ксарелто® на терапию АВК, последние следует принимать непрерывно до тех пор, пока значение MHO не составит ?2.0. В первые 2 дня переходного периода АВК следует применять в стандартных дозах, адаптируя впоследствии дозу АВК в соответствии со значением MHO. Т.к. пациенты в этот период получают одновременно и препарат Ксарелто® и АВК, MHO следует оценивать не ранее, чем через 24 ч (после первой дозы, но до следующего приема препарата Ксарелто® ). Таким образом, после прекращения применения препарата Ксарелто® , MHO в качестве надежной оценки терапевтического эффекта АВК может использоваться не ранее, чем через 24 ч после последнего приема препарата Ксарелто®. Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на терапию препаратом Ксарелто®: для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто® следует начинать за 0-2 ч до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, в/в введения нефракционированного гепарина). Переход с терапии препаратом Ксарелто® на терапию парентеральными антикоагулянтами: следует отменить Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в то время, когда нужно будет принимать следующую дозу препарата Ксарелто®. Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков до 18 лет не установлены. У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Не требуется коррекция дозы Ксарелто® в зависимости от пола, массы тела, этнической принадлежности.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, круглые, двояковыпуклые; на одной стороне методом выдавливания нанесен треугольник с обозначением дозировки "2.5", на другой стороне логотип фирмы Байер в виде креста; на поперечном разрезе ядро белого цвета.
Состав
1 таб.
ривароксабан (микронизированный) 2.5 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 40 мг, кроскармеллоза натрия - 3 мг, гипромеллоза 5cP - 3 мг, лактозы моногидрат - 35.7 мг, магния стеарат - 0.6 мг, натрия лаурилсульфат - 0.2 мг.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.
Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Ха является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Ха катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название "тромбинового взрыва". Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Ха увеличивается в 300 000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Ха, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха могут остановить "тромбиновый взрыв". Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем. У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Хa.
Фармакодинамические эффекты
У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на изменение протромбинового времени, которое тесно коррелирует с концентрацией ривароксабана в плазме крови (коэффициент корреляции 0.98), если для анализа используется набор Neoplastin®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку MHO откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.
У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin®) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 сек.
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Ривароксабан также влияет на активность анти-фактора Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют.
В период лечения Ксарелто® проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.
У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT на ЭКГ под влиянием ривароксабана не наблюдалось.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь ривароксабан быстро всасывается; Cmax достигается через 2-4 ч после приема таблетки.
После приема внутрь ривароксабан всасывается быстро и почти полностью. Cmax достигается через 2-4 ч после приема таблетки. Биодоступность ривароксабана при приеме таблеток 2.5 мг и 10 мг высокая (80-100%) вне зависимости от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC и Cmax при приеме препарата в дозе 10 мг. Таблетки Ксарелто® в дозировке 2,5 мг и 10 мг можно принимать как вместе с пищей, так и натощак.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью, коэффициент вариабельности Cv% составляет от 30% до 40%.
Распределение
Ривароксабан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови - приблизительно 92-95%, в основном ривароксабан связывается с сывороточным альбумином. Препарат имеет средний Vd - приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.
Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Всrр (белка резистентности рака молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом.
Выведение
При выведении ривароксабана из плазмы конечный T1/2 составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов и от 11 до 13 ч - у пациентов пожилого возраста.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Возраст. У пациентов пожилого возраста старше 65 лет концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.
Пол. У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.
Масса тела. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).
Детский возраст. Данные о фармакокинетике у детей отсутствуют.
Межэтнические различия. Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, негроидной, азиатской расы, а также латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.
Нарушения функции печени. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных по классам в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, особо важным критическим моментом нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Т.к. этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.
Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечений.
У больных циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.
У больных циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2.3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, указывающего на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2.6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2.1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.
Данные о применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют. Поэтому у пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени В и С по классификации Чайлд-Пью прием ривароксабана противопоказан.
Нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по КК.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 50-80 мл/мин), средней (КК 30-49 мл/мин) или тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) тяжести наблюдалось 1.4-, 1.5- и 1.6-кратное увеличение концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1.5, 1.9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Ха также увеличивалось в 1.3, 2.2 и 2.4 раза соответственно.
Данные о применении Ксарелто® у пациентов с КК 15-29 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. Данные о применении ривароксабана у пациентов с КК<15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.
Побочные действия
Безопасность Ксарелто® оценивали в четырех исследованиях III фазы с участием 6097 пациентов, перенесших большую ортопедическую операцию на нижних конечностях (тотальное протезирование тазобедренного сустава или тотальное протезирование коленного сустава) и 3997 пациентов, госпитализированных по медицинским показаниям, получавших лечение Ксарелто® 10 мг продолжительностью до 39 дней, а также в 2 исследованиях III фазы лечения венозной тромбоэмболии, включавших 2194 пациента, получавших Ксарелто® либо по 15 мг 2 раза/сут в течение 3 недель, после чего следовала доза 20 мг 1 раз/сут, либо по 20 мг 1 раз/сут с продолжительностью лечения до 21 месяца.
Кроме того, в ходе двух исследований III фазы, включавших 7750 пациентов, были получены данные по безопасности применения препарата у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, получавших, по крайней мере, одну дозу Ксарелто®, а также 10 225 пациентов с ОКС, получавших, по крайней мере, одну дозу Ксарелто® 2.5 мг (2 раза/сут) или 5 мг (2 раза/сут) Ксарелто® в сочетании либо с ацетилсалициловой кислотой, либо с ацетилсалициловой кислотой с клопидогрелом или тиклопидином.
В связи с фармакологическим механизмом действия, применение препарата Ксарелто® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечения может повышаться у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.
Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируют в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии.
Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимыми отеками, одышкой или шоком, которые невозможно объяснить другими причинами. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия.
При приеме Ксарелто® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром длительного сдавления и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Поэтому следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты.
Подробнее см. инструкцию
Особенности продажи
рецептурные
Показания
— профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами - клопидогрелом или тиклопидином.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к компонентам препарата;
— клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение);
— заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения, в т.ч. цирроз печени и нарушения функции печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью;
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания);
— детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены);
— клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <15 мл/мин) отсутствуют, поэтому применение ривароксабана у данной категории пациентов противопоказано;
— лечение ОКС при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку;
— сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (в т.ч. эноксапарин, далтепарин), производными гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (в т.ч. варфарин, апиксабан, дабигатран), кроме случаев перехода с или на ривароксабан или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера;
— врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы (в связи с наличием в составе препарата лактозы).
С осторожностью следует применять препарат:
— при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, недавно перенесенной острой язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, при патологии сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге и глазах, бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе);
— при лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови;
— при лечении пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) следует соблюдать осторожность, поскольку концентрация ривароксабана в плазме крови у таких пациентов может значительно повышаться (в среднем в 1.6 раза) и вследствие этого они имеют повышенный риск кровотечения;
— у пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например, НПВП, антиагреганты или другие антитромботические средства);
— Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2.6 раза), что увеличивает риск развития кровотечения. Флуконазол (противогрибковый препарат азоловой группы), умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на выведение ривароксабана и может применяться с ним одновременно;
— пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечения.
Применение при беременности и кормлении грудью
Эффективность и безопасность применения Ксарелто® у беременных женщин не установлены.
Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности.
Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плацентарный барьер Ксарелто® противопоказан при беременности.
У женщин детородного возраста Ксарелто® следует применять только при условии применения эффективных методов контрацепции.
Эффективность и безопасность применения Ксарелто® у женщин в период лактации не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ксарелто® можно применять только после прекращения грудного вскармливания.
Лекарственное взаимодействие
Фармакокинетическое взаимодействие
Элиминация ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного изоферментами CYP3A4, CYP2J2, а также путем почечной экскреции неизмененного препарата с участием P-гликопротеина/Bcrp.
Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует изофермент CYP3A4 и любые другие основные изоферменты системы цитохрома P450.
Одновременное применение препарата Ксарелто® и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значительно увеличить системное воздействие.
Одновременное применение препарата Ксарелто® и азолового противогрибкового препарата кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), мощного ингибитора CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1.7 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов Ксарелто®.
Одновременное применение препарата Ксарелто® с ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.5 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1.6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата.
Поэтому препарат Ксарелто® В не рекомендуется применять у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ.
Другие активные вещества, угнетающие хотя бы один из путей элиминации ривароксабана, опосредованный или CYP3A4, или P-gp, вероятно, в меньшей степени будут повышать концентрации ривароксабана в плазме крови.
Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC в 1.5 раза и Cmax ривароксабана в 1.4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клинически незначимым.
Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC и Cmax ривароксабана в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клинически незначимым.
Флуконазол (400 мг 1 раз/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличение средней Cmax в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клинически незначимым.
Одновременное применение препарата Ксарелто® и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к уменьшению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение препарата Ксарелто® с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме.
Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью у пациентов после ОКС, получающих препарат Ксарелто® по 2.5 мг 2 раза/сут.
Фармакодинамическое взаимодействие
После одновременного применения эноксапарина натрия (40 мг однократно) и препарата Ксарелто® (10 мг однократно) наблюдался суммационный эффект подавления активности анти-фактора Ха без какого-либо дополнительного влияния на показатели свертывания (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влияет на фармакокинетику ривароксабана.
Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия клопидогрела (насыщающая доза 300 мг, за которой следует поддерживающая доза 75 мг) с Ксарелто® (в дозе 15 мг), однако было зарегистрировано значимое увеличения времени кровотечения в подгруппе пациентов, которое не коррелировало со степенью агрегации тромбоцитов, количеством рецепторов к Р-селектину или GPIIb/IIIa.
После одновременного применения препарата Ксарелто® (15 мг) и напроксена (500 мг) клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у некоторых пациентов возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.
В связи с повышенным риском кровотечения необходима осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами.
С осторожностью применять Ксарелто® совместно с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и антиагрегантными средствами, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения.
Перевод пациентов с варфарина (MHO от 2 до 3) на Ксарелто® (20 мг) или с препарата Ксарелто® (20 мг) на варфарин (MHO от 2 до 3) увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин) больше, чем при простой суммации эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), тогда как эффекты изменения АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) было аддитивным.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов препарата Ксарелто® во время переходного периода в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-фактор Ха, протромбиназо-индуцированное время свертывания и Hep Test®. Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все анализы (в т.ч. протромбиновое время, АЧТВ, подавление активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект препарата Ксарелто®.
Для оценки фармакодинамических эффектов варфарина в переходный период можно использовать показатель MHO, измеренный в момент достижения Cmax ривароксабана (через 24 ч после приема дозы ривароксабана), поскольку в этот момент времени ривароксабан практически не оказывает влияния на этот показатель.
Фармакокинетического взаимодействия между варфарином и препаратом Ксарелто® не зарегистрировано.
Взаимодействие отсутствует
Фармакокинетическое взаимодействием между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина) отсутствует.
Одновременное применение ингибитора протонового насоса омепразола, блокатора гистминовых H2-рецепторов ранитидина, антацида гидроксида алюминия/гидроксида магния, напроксена, клопидогрела или эноксапарина не оказывает влияния на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.
Клинически значимого фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия при сочетанном приеме препарата Ксарелто® и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг выявлено не было.
Влияние на лабораторные показатели
Ксарелто® оказывает влияние на показатели свертываемости крови (протромбиновое время, АЧТВ, Hep Test®) в связи со своим механизмом действия.
(6267)
Дозування
Приймають всередину по 2.5 мг (1 таб.) 2 рази/добу, незалежно від прийому їжі. Після гострого коронарного синдрому рекомендована доза препарату Ксарелто® становить 2.5 мг (1 таб.) 2 рази/добу. Пацієнтам також необхідно приймати ацетилсаліцилову кислоту в дозі 75-100 мг/добу або ацетилсаліцилову кислоту в дозі 75-100 мг/добу в поєднанні клопидогрелом в дозі 75 мг/добу або тиклопидином в стандартній добовій дозі. Проведене лікування слід регулярно оцінюватися з точки зору дотримання балансу між ризиком розвитку ішемічних подій і ризиком кровотечі. Тривалість лікування становить 12 місяців. Лікування може бути продовжено до 24 місяців для окремих пацієнтів, оскільки дані про лікування такої тривалості обмежені. Лікування препаратом Ксарелто® у дозі 2.5 мг слід починати якомога раніше після стабілізації стану пацієнта в ході поточного ОКС (включаючи процедури реваскуляризації). Лікування препаратом Ксарелто® слід розпочинати щонайменше через 24 год після госпіталізації. Прийом препарату Ксарелто® у дозі 2.5 мг слід починати тоді, коли парентеральне введок в ток антикоагулянтів зазвичай припиняється. Якщо прийом було пропущено, то слід продовжувати приймати препарат у дозі 2.5 мг на наступний запланований прийом. Якщо пацієнт не здатний проковтнути таблетку цілою, таблетку Ксарелто® можна подрібнити або змішати з водою або рідким харчуванням, наприклад, яблучним пюре, безпосередньо перед прийомом. Подрібнену таблетку Ксарелто® можна вводити через шлунковий зонд. Положення зонда в ШКТ необхідно додатково узгоджувати з лікарем перед прийомом Ксарелто®. Подрібнену таблетку слід вводьть через шлунковий зонд у невеликій кількості води, після чого необхідно ввести невелику кількість води для того, щоб змити залишки препарату з стінок зонда. Ксарелто® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що протікають з коагулопатією, яка веде до клінічно значимого ризику кровотечі. Пацієнтам з іншими захворюваннями печінки корекція дози не потрібна. Обмежені клінічні дані, отримані у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлд-П'ю), вказують на значне збільшення фармакологической активності. Для пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) клінічних даних не є. У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого (КК 50-80 мл/хв) або середньої (КК 30-49 мл/хв) ступеня тяжкості корекція дози Ксарелто® не потрібно. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КК 15-29 мл/хв) Ксарелто® слід застосовувати з обережністю, оскільки обмежені клінічні дані вказують на те, що концентрація ривароксабану в плазмі крові в цій популяції пацієнтів значно підвищена. При��енение препарату Ксарелто® протипоказано у пацієнтів з КК < 15 мл/хв. Перехід з антагоністів вітаміну К (АВК) на препарат Ксарелто®: при переході пацієнтів з АВК на препарат Ксарелто® значення MHO будуть помилково завищеними після прийому препарату Ксарелто®. MHO не підходить для визначення антикоагулянтної активності препарату Ксарелто®, тому даний показник не використовується з цією метою. Перехід з терапії препарату Ксарелто® на терапію антагоністами вітаміну К: існує можливість виникнення недостатнього антикоагулянт��ого ефекту при переході з терапії препарату Ксарелто® на терапію АВК. У зв'язку з цим необхідно забезпечити безперервний достатній антикоагулянтний ефект під час такого переходу з допомогою альтернативних антикоагулянтів. Слід зазначити, що під час переходу з терапії препарату Ксарелто® на терапію АВК Ксарелто® може сприяти підвищенню MHO. У пацієнтів, які переходять з терапії препарату Ксарелто® на терапію АВК, останні слід приймати безперервно до тих пір, поки значення MHO не складе ?2.0. У перші 2 дні перехідно��про періоду АВК слід застосовувати у стандартних дозах, адаптуючи згодом дозу АВК у відповідності зі значенням MHO. Оскільки пацієнти в цей період отримують одночасно і препарат Ксарелто® та АВК, MHO слід оцінювати не раніше, ніж через 24 год після першої дози, але до наступного прийому препарату Ксарелто® ). Таким чином, після припинення застосування препарату Ксарелто® , MHO в якості надійної оцінки терапевтичного ефекту АВК може використовуватися не раніше, ніж через 24 год після останнього прийому препарату Ксарелто®. Перехід з терапії парент��ральными антикоагулянтами на терапію препаратом Ксарелто®: для пацієнтів, які отримують парентеральні антикоагулянти, застосування Ксарелто® слід починати за 0-2 год до часу наступного планового парентерального введення препарату (наприклад, низькомолекулярного гепарину) або в момент припинення безперервного парентерального введення препарату (наприклад, в/в введення нефракционированного гепарину). Перехід з терапії препаратом Ксарелто® на терапію парентеральними антикоагулянтами: слід скасувати Ксарелто® і ввести першу дозу пар��нтерального антикоагулянта в той час, коли треба буде приймати наступну дозу препарату Ксарелто®. Безпека та ефективність застосування препарату у дітей і підлітків до 18 років не встановлені. У пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна. Не потрібна корекція дози Ксарелто® в залежності від статі, маси тіла, етнічної приналежності.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-жовтого кольору, круглі, двоопуклі; на одній стороні методом видавлювання завдано трикутник з обозн��збільшенням дозування "2.5", на іншій стороні логотип фірми Байєр у вигляді хреста; на поперечному розрізі ядро білого кольору.Склад
1 таб.
ривароксабан (мікронізований) 2.5 мг
Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 40 мг, кроскармелоза натрію - 3 мг, гіпромелоза 5cP - 3 мг, лактози моногідрат - 35.7 мг, магнію стеарат - 0.6 мг, натрію лаурилсульфат - 0.2 мг.Фармакологічна дія
Механізм дії
Ривароксабан - високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що володіє високою біодоступністю при прийомі всередину.
Активація фактора X з утворенням фактора Ха через внутрішній і зовнішній шлях згортання відіграє центральну роль в коагуляционном каскаді. Фактор Ха є компонентом формується протромбиназного комплексу, дія якого призводить до перетворення протромбіну в тромбін. В результаті ці реакції приводять до формування фібринового тромбу і активації тромбоцитів тромбином. Одна молекула фактора Ха каталізує утворення більш 1000 молекул тромбіну, що отримало назву "тромбінового вибуху". Швидкостіь реакції пов'язаного протромбиназе фактора Ха збільшується в 300 000 разів порівняно з такою вільного фактора Ха, що забезпечує різкий стрибок у рівні тромбіну. Селективні інгібітори фактора Ха можуть зупинити "тромбиновый вибух". Таким чином, ривароксабан впливає на результати деяких специфічних або загальних лабораторних досліджень, застосовуваних для оцінки згортаючих систем. У людини спостерігається дозозалежне інгібування активності фактора Ха.
Фармакодинамічні ефекти
У осіб�� спостерігалося дозозалежне пригнічення фактора Ха. Ривароксабан чинить дозозалежну вплив на зміну протромбінового часу, що тісно корелює з концентрацією ривароксабану в плазмі крові (коефіцієнт кореляції 0.98), якщо для аналізу використовується набір Neoplastin®. При використанні інших реактивів результати будуть відрізнятися. Протромбіновий час слід вимірювати в секундах, оскільки MHO відкалібровано і сертифіковано лише для похідних кумарину і не може застосовуватися для інших антикоагулянтів.
У пацінтів, з якими проводяться великі ортопедичні операції, 5/95-процентилі для протромбінового часу (Neoplastin®) через 2-4 год після прийому таблетки (тобто на максимумі ефекту) варіюють від 13 до 25 сек.
Також ривароксабан дозозалежно збільшує АЧТЧ і результат HepTest®; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. Ривароксабан також впливає на активність анти-фактора Ха, однак стандарти для калібрування відсутні.
У період лікування Ксарелто® проводити моніторинг параметри��рів згортання крові не потрібно.
У здорових чоловіків і жінок старше 50 років подовження інтервалу QT на ЕКГ під впливом ривароксабану не спостерігалося.Фармакокінетика
Всмоктування
Після прийому всередину ривароксабан швидко всмоктується; Cmax досягається через 2-4 год після прийому таблетки.
Після прийому всередину ривароксабан всмоктується швидко і майже повністю. Cmax досягається через 2-4 год після прийому таблетки. Біодоступність ривароксабану при прийомі таблеток 2.5 мг і 10 мг висока (80-100%) незалежно від прийому їжі. Прийом їжі не чинить впливу на AUC та Cmax при прийомі препарату в дозі 10 мг. Таблетки Ксарелто® у дозі 2,5 мг і 10 мг можна приймати разом з їжею, так і натщесерце.
Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною міжіндивідуальної варіабельністю, коефіцієнт варіабельності Cv% становить від 30% до 40%.
Розподіл
Ривароксабан має високу ступінь зв'язування з білками плазми крові - приблизно 92-95%, в основному ривароксабан зв'язується з сироватковим альбуміном. Препарат має середній Vd - приблизно 50 л.
r /> Метаболізм і виведення
Ривароксабан метаболізується за допомогою ізоферментів CYP3A4, CYP2J2, а також за допомогою механізмів, незалежних від системи цитохромів. Основними ділянками біотрансформації є окислення морфолиновой групи і гідроліз амідних зв'язків.
Згідно з даними, отриманими in vitro, ривароксабан є субстратом для білків-переносників P-gp (Р-глікопротеїну) і Всгр (білка резистентності раку молочної залози).
Незмінений ривароксабан є єдиною активною сполукою у плазмі крові, основн��е або активні циркулюючі метаболіти в плазмі не виявлені. Ривароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, може бути віднесений до лікарських речовин з низьким кліренсом.
Виведення
При виведенні ривароксабану з плазми кінцевий T1/2 становить від 5 до 9 год у молодих пацієнтів та від 11 до 13 год - у пацієнтів літнього віку.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Вік. У пацієнтів літнього віку старше 65 років концентрація ривароксабану в плазмі вище, ніж у молодих пациенто��, середнє значення AUC приблизно в 1.5 рази перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином, внаслідок потенційного зниження загального та ниркового кліренсу.
Стать. У чоловіків і жінок клінічно значущі розходження фармакокінетики не виявлені.
Маса тіла. Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначно впливає на концентрацію ривароксабану в плазмі (різниця становить менше 25%).
Дитячий вік. Дані щодо фармакокінетики у дітей відсутні.
Міжетнічні различия. Клінічно значущі розходження фармакокінетики і фармакодинаміки у пацієнтів європеоїдної, негроїдної, азійської раси, а також латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не спостерігалися.
Порушення функції печінки. Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику ривароксабану вивчався у хворих, розподілених по класам згідно з класифікацією Чайлд-П'ю (згідно зі стандартними процедурами у клінічних дослідженнях). Класифікація Чайлд-П'ю дозволяє оцінити прогноз хронічних захворювань печінки, головним чином, цирозу. У пацієнтів, яким планується проведення антикоагулянтної терапії, особливо важливим критичним моментом порушення функції печінки є зменшення синтезу факторів згортання крові в печінці. Оскільки цей показник відповідає тільки одному з п'яти клінічних/біохімічних критеріїв, що складають класифікацію Чайлд-П'ю, ризик розвитку кровотечі не зовсім чітко корелює з даною класифікацією. Питання про лікування таких пацієнтів антикоагулянтами має вирішуватися незалежно від к��асса за класифікацією Чайлд-П'ю.
Ксарелто® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що протікають з коагулопатією, яка зумовлює клінічно значущий ризик кровотеч.
У хворих на цироз печінки з легким ступенем печінкової недостатності (клас А за класифікацією Чайлд-П'ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних показників у контрольній групі здорових добровольців (в середньому відмічалося збільшення AUC ривароксабану в 1.2 рази). Значимі відмінності з фармакодинамічнихвойств між групами були відсутні.
У хворих цирозом печінки та печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (в 2.3 рази) порівняно зі здоровими добровольцями внаслідок значно зниженого кліренсу лікарської речовини, що вказує на серйозне захворювання печінки. Пригнічення активності фактора Ха було виражено сильніше (в 2.6 рази), ніж у здорових добровольців. Протромбіновий час також в 2.1 рази перевищувало показники у здоров��х добровольців. За допомогою вимірювання протромбінового часу оцінюється зовнішній шлях коагуляції, що включає фактори згортання VII, X, V, II і I, які синтезуються в печінці. Пацієнти з среднетяжелой печінковою недостатністю більш чутливі до ривароксабану, що є наслідком більш тісного взаємозв'язку фармакодинамічних ефектів і фармакокінетичних параметрів, особливо між концентрацією і протромбіновим часом.
Дані про застосування препарату у пацієнтів з печінковою недостатністю класу З классифик��ції Чайлд-П'ю відсутні. Тому у пацієнтів з цирозом печінки та порушенням функції печінки В і С за класифікацією Чайлд-П'ю прийом ривароксабану протипоказаний.
Порушення функції нирок. У пацієнтів з нирковою недостатністю спостерігалося збільшення експозиції ривароксабану, обернено пропорційне ступеню зниження ниркової функції, яка оцінювалася за КК.
У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого (КК 50-80 мл/хв), середньої (КК 30-49 мл/хв) або тяжкого ступеня (КК 15-29 мл/хв) тяжкості спостерігалося 1.4-, 1.5 і 1.6-кратне повеличення концентрації ривароксабану в плазмі крові (AUC) відповідно, порівняно зі здоровими добровольцями. Відповідне збільшення фармакодинамічних ефектів було більш вираженим.
У пацієнтів з нирковою недостатністю легкої, середньої і важкої ступені загальне пригнічення активності фактора Ха збільшилось в 1.5, 1.9 та 2 рази порівняно зі здоровими добровольцями; протромбіновий час внаслідок дії фактора Ха також збільшувалася 1.3, 2.2 та 2.4 рази відповідно.
Дані про застосування Ксарелто® у пацієнтів з КК 15-29 мл/хв обмежені, у зв'язку з чим слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату у даної категорії пацієнтів. Дані про застосування ривароксабану у пацієнтів з КК<15 мл/хв відсутні, у зв'язку з чим не рекомендується застосовувати препарат у цієї категорії пацієнтів.Побічні дії
Безпека Ксарелто® оцінювали у чотирьох дослідженнях III фази з участю 6097 пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію на нижніх кінцівках (тотальне протезування кульшового суглоба або тотальне протезування колінного суглоба) і 3997 пацієнтів, госпіталізованих за медичними показаннями, які отримували лікування Ксарелто® 10 мг тривалістю до 39 днів, а також у 2 дослідженнях III фази лікування венозної тромбоемболії, включали 2194 пацієнта, які отримували Ксарелто® або по 15 мг 2 рази/добу протягом 3 тижнів, після чого слідувала доза 20 мг 1 раз/добу, або по 20 мг 1 раз/добу з тривалістю лікування до 21 місяця.
Крім того, в ході двох досліджень III фази, що включали 7750 пацієнтів, були отримані дані щодо безпеки застосування препарату у пацієнтів з фібрилляцией передсердь неклапанного походження, які отримували, принаймні, одну дозу Ксарелто®, а також 10 225 пацієнтів з ГКС, які, принаймні, одну дозу Ксарелто® 2.5 мг (2 рази/добу) або 5 мг (2 рази/добу) Ксарелто® в поєднанні або з ацетилсаліциловою кислотою або з ацетилсаліциловою кислотою з клопидогрелом або тиклопидином.
У зв'язку з фармакологічним механізмом дії, застосування препарату Ксарелто® може супроводжуватися підвищеним ризиком прихованого або явного кровотечі з будь-яких органів і тканин, яке може пр��водити до постгеморагічної анемії. Ризик розвитку кровотечі може підвищуватися у пацієнтів з тяжкою неконтрольованою артеріальною гіпертензією та/або при спільному застосуванні з препаратами, що впливають на гемостаз.
Ознаки, симптоми і ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний результат) варіюють залежно від локалізації, інтенсивності або тривалості кровотечі та/або анемії.
Геморагічні ускладнення можуть проявлятися слабкістю, блідістю, запамороченням, головним болем, незрозумілими набряками, одышкою або шоком, які неможливо пояснити іншими причинами. В деяких випадках внаслідок анемії розвивалися симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях і стенокардія.
При прийомі Ксарелто® реєструвалися і такі відомі ускладнення, вторинні по відношенню до тяжких кровотеч, як синдром тривалого здавлення і ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Тому слід враховувати можливість кровотечі при оцінці стану пацієнта, який отримує антикоагулянти.
Детальніше див. інструкціюОсобності продажу
рецептурніСвідчення
— профілактика смерті внаслідок серцево-судинних причин та інфаркту міокарда у пацієнтів після гострого коронарного синдрому (ГКС), що протікав з підвищенням кардиоспецифических біомаркерів, у комбінованій терапії з ацетилсаліциловою кислотою або з ацетилсаліциловою кислотою та тиенопиридинами - клопидогрелом або тиклопидином.Протипоказання
— підвищена чутливість до компонентів препарату;
— клінічно значущі активні кровотечі (наприклад, внутрішньочерепний дахоизлияние, шлунково-кишкова кровотеча);
— захворювання печінки, що протікають з коагулопатією, яка спричиняє клінічно значущий ризик кровотечі, в т.ч. цироз печінки та порушення функції печінки класу B і C за класифікацією Чайлд-П'ю;
— вагітність;
— період лактації (грудного вигодовування);
— дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність і безпека для пацієнтів цієї вікової групи не встановлені);
— клінічні дані про застосування ривароксабану у пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня (КК <15 мл/хв) відсутні, тому застосування ривароксабану у даної категорії пацієнтів протипоказано;
— лікування ГКС за допомогою антиагрегантів у пацієнтів, які перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку;
— супутня терапія якими-небудь іншими антикоагулянтами, наприклад, нефракционированным гепарином, низькомолекулярними гепаринами (у т. ч. еноксапарин, далтепарин), похідними гепарину (в т. ч. фондапаринукс), пероральними антикоагулянтами (у т. ч. варфарин, апиксабан, дабигатран), крім випадків переходу на ривароксабан або при застосуванні нефракционированного гепарину в дозах, необхідних для забезпечення функціонування центрального венозного або артеріального катетера;
— вроджений дефіцит лактази, непереносимість лактози, мальабсорбція глюкози-галактози (у зв'язку з наявністю у складі препарату лактози).
З обережністю слід застосовувати препарат:
— при лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (у т. ч. при вродженій чи набутій схильності до кровоточивості, н��контрольованої тяжкою артеріальною гіпертензією, виразковою хворобою шлунка і дванадцятипалої кишки у фазі загострення, нещодавно перенесеної гострої виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки, судинної ретинопатії, нещодавно перенесеному внутрішньочерепному або внутримозговом крововиливі, при патології судин спинного або головного мозку, після нещодавно перенесеної операції на головному, спинному мозку і очах, бронхоектазах або легеневій кровотечі в анамнезі);
— при лікуванні пацієнтів з нирковою недостатністю зредньою ступеня тяжкості (КК 30-49 мл/хв), які отримують одночасно препарати, що підвищують концентрації ривароксабану в плазмі крові;
— при лікуванні пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня (КК 15-29 мл/хв) слід дотримуватись обережності, оскільки концентрація ривароксабану в плазмі крові у таких пацієнтів може значно підвищуватися (в середньому в 1.6 рази) і внаслідок цього вони мають підвищений ризик кровотечі;
— у пацієнтів, які отримують лікарські препарати, що впливають на гемостаз (наприклад, НПЗП, антиагреганти іінші антитромботичні засоби);
— Ксарелто® не рекомендується до застосування у пацієнтів, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи (наприклад, кетоконазолом) або інгібіторами протеази ВІЛ (наприклад, ритонавіром). Ці лікарські препарати є сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну. Як наслідок, ці лікарські препарати можуть підвищувати концентрації ривароксабану в плазмі до клінічно значущого рівня (в середньому в 2.6 рази), що збільшує ризик розвитку кровотеч��ня. Флуконазол (протигрибковий препарат азолової групи), слабкий інгібітор CYP3A4, виявляє менш виражений вплив на виведення ривароксабану і може застосовуватися одночасно;
— пацієнти з нирковою недостатністю тяжкого ступеня або підвищеним ризиком кровотечі і пацієнти, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи або інгібіторами протеази ВІЛ, після початку лікування повинні перебувати під пильним медичним наглядом для своєчасного виявлення ускладнень у письмовій формі до��овотечения.
Застосування при вагітності і годуванні грудьми
Ефективність і безпека застосування Ксарелто® у вагітних жінок не встановлені.
Дані, отримані на експериментальних тваринах, показали виражену токсичність ривароксабану для материнського організму, пов'язану з фармакологічною дією препарату (наприклад, ускладнення в формі крововиливів) і приводить до репродуктивної токсичності.
Внаслідок можливого ризику розвитку кровотечі і здатності проникати через плацентарний барьер Ксарелто® протипоказаний при вагітності.
У жінок дітородного віку Ксарелто® слід застосовувати лише при умові застосування ефективних методів контрацепції.
Ефективність і безпека застосування Ксарелто® у жінок в період лактації не встановлені. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показують, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Ксарелто® можна застосовувати тільки після припинення грудного вигодовування.Лікарська взаємодія
Фармакокінетична взаємодія
Елімінація ривароксабану здійснюється головним чином шляхом метаболізму в печінці, опосередкованого ізоферментами CYP3A4, CYP2J2, а також шляхом ниркової екскреції незміненого препарату з участю P-глікопротеїну/Bcrp.
Ривароксабан не інгібує і не індукує ізофермент CYP3A4 і будь-які інші основні ізоферменти системи цитохрому P450.
Одночасне застосування препарату Ксарелто® та потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну може призвести до зниження ниркового і печінкового кліренсу і, таким чином, важливільно збільшити системний вплив.
Одночасне застосування препарату Ксарелто® і азолового протигрибкового препарату кетоконазолу (400 мг 1 раз/добу), потужного інгібітору CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану в 2.6 рази і збільшення середньої Cmax ривароксабану в 1.7 рази, що супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів Ксарелто®.
Одночасне застосування препарату Ксарелто® з інгібітора протеаз ВІЛ ритонавіру (600 мг 2 рази/добу), що є сильним ингибитором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до збільшення середньої рівноважної AUC ривароксабану в 2.5 рази і збільшення середньої Cmax ривароксабану в 1.6 рази, що супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату.
Тому препарат Ксарелто® не рекомендується застосовувати у пацієнтів, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи або інгібіторами протеази ВІЛ.
Інші активні речовини, які пригнічують хоча б один із шляхів елімінації ривароксабану, опосередкований або CYP3A4, або P-gp, веротно, в меншій мірі будуть підвищувати концентрації ривароксабану в плазмі крові.
Кларитроміцин (500 мг 2 рази/добу), потужний інгібітор ізоферменту CYP3A4 і слабкий інгібітор Р-глікопротеїну, викликав збільшення значень AUC в 1.5 рази і Cmax ривароксабану в 1.4 рази. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC і Cmax і вважається клінічно незначущу.
Еритроміцин (500 мг 3 рази/добу), слабкий інгібітор ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну, викликав збільшення значень AUC і Cmax ривароксабану в 1.3 рази. Це збільшення має порядок нормальной мінливості AUC і Cmax і вважається клінічно незначущу.
Флуконазол (400 мг 1 раз/добу), слабкий інгібітор ізоферменту CYP3A4, викликав збільшення середньої AUC ривароксабану в 1.4 рази і збільшення середньої Cmax в 1.3 рази. Це збільшення має порядок нормальної мінливості AUC і Cmax і вважається клінічно незначущу.
Одночасне застосування препарату Ксарелто® і рифампіцину, який є сильним індуктором CYP3A4 та Р-глікопротеїну, призводило до зменшення середньої AUC ривароксабану приблизно на 50% і паралельного зменшення його фарм��кодинамических ефектів. Одночасне застосування препарату Ксарелто® з іншими сильними індукторами CYP3A4 (наприклад, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або препаратами звіробою звичайного) також може призвести до зниження концентрації ривароксабану в плазмі.
Потужні індуктори CYP3A4 необхідно застосовувати з обережністю у пацієнтів після ОКС, які отримують препарат Ксарелто® 2.5 мг 2 рази/добу.
Фармакодинамічна взаємодія
Після одночасного застосування еноксапарину натрію (40 мг одноразово) і препа��ата Ксарелто® (10 мг одноразово) спостерігався суммационный ефект придушення активності анти-фактора Ха без якого-небудь додаткового впливу на показники згортання (протромбіновий час, АЧТВ). Еноксапарин не впливає на фармакокінетику ривароксабану.
Не спостерігалося фармакокінетичної взаємодії клопідогрелю (насичує доза 300 мг, за якою слід підтримуюча доза 75 мг) з Ксарелто® (у дозі 15 мг), однак було зареєстровано значуще збільшення часу кровотечі в підгрупі пацієнтів, що не корелювало з�� ступенем агрегації тромбоцитів, кількістю рецепторів до Р-селектину або GPIIb/IIIa.
Після одночасного застосування препарату Ксарелто® (15 мг) та напроксену (500 мг) клінічно значущого подовження часу кровотечі не спостерігалося. Тим не менш, у деяких пацієнтів можливий більш виражений фармакодинамічний відповідь.
Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ривароксабану з дронедароном у зв'язку з обмеженістю клінічних даних про спільному застосуванні.
У зв'язку з підвищеним ризиком кровотечен��я необхідна обережність при сумісному застосуванні з будь-якими іншими антикоагулянтами.
З обережністю застосовувати Ксарелто® спільно з НПЗП (включаючи ацетилсаліцилову кислоту) і антиагрегантними засобами, оскільки застосування цих препаратів зазвичай підвищує ризик кровотечі.
Переведення пацієнтів з варфарину (MHO від 2 до 3) на Ксарелто® (20 мг) або з препарату Ксарелто® (20 мг) на варфарин (MHO від 2 до 3) збільшував протромбіновий час/МНВ (Неопластин) більше, ніж при простої сумації ефектів (окремі значення МНВ можуть достигать 12), тоді як ефекти зміни АЧТЧ, пригнічення активності фактора Ха і ендогенний потенціал тромбіну (ЕПТ) було адитивним.
У разі необхідності дослідження фармакодинамічних ефектів препарату Ксарелто® під час перехідного періоду в якості необхідних тестів, на які не впливає варфарин, можна використовувати визначення активності анти-фактор Ха, протромбиназо-індуковане час згортання і Hep Test®. Починаючи з 4-го дня після скасування варфарину, всі аналізи (в т. ч. протромбіновий час, АЧТЧ, придушення активності фактора Ха і на ЕПТ (ендогенний потенціал тромбіну)) відображають лише ефект препарату Ксарелто®.
Для оцінки фармакодинамічних ефектів варфарину в перехідний період можна використовувати показник MHO, виміряний в момент досягнення Cmax ривароксабану (через 24 год після прийому дози ривароксабану), оскільки в цей момент часу ривароксабан практично не впливає на цей показник.
Фармакокінетичної взаємодії між препаратом варфарином та Ксарелто® не зареєстровано.
Взаємодія відсутність��участь
Фармакокінетична взаємодією між ривароксабаном і мідазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-глікопротеїну) або аторвастатином (субстрат CYP3A4 та Р-глікопротеїну) відсутня.
Одночасне застосування інгібіторів протонового насоса омепразолу, блокатора гистминовых H2-рецепторів ранітидину, антациду гідроксиду алюмінію/гідроксиду магнію, напроксену, клопідогрелю або еноксапарину не впливає на біодоступність та фармакокінетику ривароксабану.
Клінічно значущого фармакокинетическ��го і фармакодинамічної взаємодії при одночасному прийомі препарату Ксарелто® та ацетилсаліцилової кислоти у дозі 500 мг виявлено не було.
Вплив на лабораторні показники
Ксарелто® чинить вплив на показники згортання крові (протромбіновий час, АЧТЧ, Hep Test®) у зв'язку зі своїм механізмом дії.
