Дозировка
Внутрь, не разжевывать и не измельчать таблетку, проглатывать целиком, запивая водой. Может назначаться в любое время суток независимо от приема пищи. При необходимости приёма препарата в дозе 5 мг следует разделить таблетку Крестора 10 мг. До начала терапии Крестором пациент должен начать соблюдать стандартную гиполипидемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым уровням липидов. Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибитор ГМГ-КоА редуктазы, должна составлять 5 или 10 мг Крестора 1 раз в сутки. При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивидуальным уровнем содержания холестерина и принимать во внимание риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости, доза может быть увеличена до большей через 4 недели (см. раздел «Фармакодинамика»). В связи с возможным развитием побочных эффектов при приёме дозы 40 мг, по сравнению с более низкими дозами препарата (см. раздел «Побочное действие»), увеличение дозы до 40 мг, после дополнительного приема дозы выше рекомендуемой начальной дозы в течение 4-х недель терапии, может проводиться только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приеме дозы 20 мг, и которые будут находиться под наблюдением специалиста (в липидологических, диабетологических или кардиологических клиниках) (см. раздел «Особые указания»). Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг. Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к специалистам. После 2-4 недельной терапии и/или при повышении дозы Крестора необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы). Пожилые пациенты Не требуется коррекции дозы. Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Противопоказано применение всех дозировок препарата Крестор у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Противопоказано применение препарата в дозировке 40 мг пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) (см. раздел «Особые указания» и «Фармакодинамика»). Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется начальная доза препарата 5 мг. Пациенты с печеночной недостаточностью Опыт применения препарата у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайльд-Пью отсутствует (см. раздел «Фармакодинамика» и «Особые указания»). Крестор противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. радел «Противопоказания»). Особые популяции. Этнические группы При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди японцев и китайцев (см. раздел "Особые указания"). Следует учитывать данный факт при назначении розувастатина данным группам пациентов. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам азиатской расы. Рекомендуемая начальная доза для пациентов азиатской расы составляет 5 мг. Пациенты, предрасположенные к миопатии Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, предрасположенными к развитию миопатии (см. раздел «Противопоказания»). Рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "ZD4522 5" на одной стороне.
Состав
1 таб.
розувастатин (в виде розувастатина кальция) 5 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 93.08 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 31.02 мг, кальция фосфат - 11.32 мг, кросповидон - 7.5 мг, магния стеарат - 1.88 мг.
Состав пленочной оболочки: лактозы моногидрат - 1.8 мг, гипромеллоза - 1.26 мг, триацетин (глицерина тригацетат) - 0.036 мг, титана диоксид - 0.9 мг, краситель железа оксид желтый - 0.18 мг.
Фармакологическое действие
Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы, фермента, превращающего З-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Фармакодинамика
Крестор снижает повышенное содержание холестерин а-ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина, триглицеридов (ТГ), повышает содержание холестерина-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает уровень аполипопротеина A-I (АпоА-I) (см. Таблицу 1), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-I.
Таблица 1. Дозозависимый эффект у больных с первичной гиперхолестерннемией (тип IIа и IIb) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением).
Доза\0009Кол-во пациентов\0009ХС-ЛПНП\0009Общий ХС\0009ХС-ЛПВП\0009ТГ\0009ХС-неЛПВП\0009АпоВ\0009Апо A-I
Плацебо\000913\0009-7\0009-5\00093\0009-3\0009-7\0009-3\00090
10 мг\000917\0009-52\0009-36\000914\0009-10\0009-48\0009-42\00094
20 мг\000917\0009-55\0009-40\00098\0009-23\0009-51\0009-46\00095
40 мг\000918\0009-63\0009-46\000910\0009-28\0009-60\0009-54\00090
Терапевтический эффект появляется в течение одной недели после начала терапии Крестором, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе и поддерживается при регулярном приёме.
Клиническая эффективность
Крестор эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расы, пола или возраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и с семейной гиперхолестеринемией. У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа (средний исходный уровень ХС-ЛПНП около 4.8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг уровень ХС-ЛПНП достигает значений < 3 ммоль/л.
У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих Крестор в дозе 20-80 мг, отмечается положительная динамика липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии), отмечается снижение уровня ХС-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается уровень ХС-ЛПНП < 3 ммоль/л.
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих Крестор в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение уровня ХС-ЛПНП составляет 22%. Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении содержания триглицеридов и с никотиновой кислотой в отношении содержания ХС-ЛПВП (см. также раздел «Особые указания»).
Исследования по влиянию розувастатина на снижение количества осложнений, вызываемых липидными нарушениями, такими как ишемическая болезнь сердца, пока не завершены.
Фармакокинетика
Абсорбция и распределение
Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после перорального приема. Абсолютная биодостулность составляет примерно 20%.
Розувастатин поглощается преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л, Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы, в основном с альбумином.
Метаболизм
Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Основным изоэнзимом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Ферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.
Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.
Выведение
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится с мочой. Плазменный период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 литров/час (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.
Особые популяции больных. Возраст и пол
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.
Этнинеские группы
Сравнительные исследования фармакокинетики розувастатина у японских и китайских пациентов, проживающих в Азии, показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC (площадь под кривой "концентрация-время") по сравнению с показателями у европейцев, проживающих в Европе и Азии. Не выявлено влияние генетических факторов и факторов окружающей среды на полученные различия в фармакокинетических параметрах. Фармакокинетический анализ среди различных этнических групп пациентов не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев, латиноамериканцев, чернокожих или афроамериканцев.
Почечная недостаточность
У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-дисметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-дисметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность
У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности не выявлено увеличения периода полувыведения розувастатина у пациентов с баллом 7 и ниже по шкале Чайльд-Пью. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайльд-Пью отмечено удлинение периода полувыведения, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайльд-Пью отсутствует.
Побочные действия
обочные эффекты, наблюдаемые при приеме Крестора, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Частота возникновения нежелательных эффектов представлена следующим образом: Часто возникающие (> 1/100, < 1/10); Не часто возникающие (> 1/1000, < 1/100); Редко возникающие (> 1/10 000, < 1/1 000); Очень редко (< 1/10 000)
Иммунная система Редко: реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек
Со стороны центральной нервной системы Часто: головная боль, головокружение
Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: запор, тошнота, боли в животе
Со стороны кожных покровов Нечасто: зуд,сыпь,крапивница
Со стороны опорно-двигательного аппарата Часто: миалгия. Редко: миопатая, рабдомиолиз
Прочие Часто: астенический синдром
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит дозозависимый характер.
Со стороны мочевыводяшей системы
У пациентов, получавших Крестор, может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются у < 1% пациентов, получающих 10- 20 мг препарата, и у приблизительно 3% пациентов, получающих 40 мг препарата. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
При применении Крестора во всех дозировках и, в особенности при приёме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз.
Дозозависимое повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) наблюдается у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения уровня КФК (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) терапия должна быть приостановлена (см. раздел «Особые указания»).
Со стороны печени
При применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности «печеночных» трансаминаз у незначительного числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.
Постмаркетинговое применение:
Сообщалось о следующих побочных эффектах в постмаркетинговом применении препарата Крестор:
Со стороны печени:
Очень редко: желтуха, гепатит
Редко: увеличение уровня «печеночных» трансаминаз
Со стороны опорно-двигательного аппарата:
Редко: артралгия
Со стороны центральной нервной системы:
Очень редко: полинейропатия
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Почечные эффекты
У пациентов, получавших высокие дозы Крестора (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
При применении Крестора во всех дозировках и, в особенности при приёме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат; миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз.
Определение креатинфосфокиназы
Определение КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходный уровень КФК существенно повышен (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5- 7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходный уровень КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).
До начала терапии
При назначении Крестора, также как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, следует проявлять осторожность пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза (см. раздел «С осторожностью»), необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и проводить клиническое наблюдение.
Во время терапии
Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять уровень КФК. Терапия должна быть прекращена, если уровень КФК значительно увеличен (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если уровень КФК в 5 раз меньше по сравнению с верхней границей нормы). Если симптомы исчезают и уровень КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении Крестора или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль КФК при отсутствии симптомов не целесообразен. Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме Крестора и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное назначение Крестора и гемфиброзила. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении Крестора и фибратов или ниацина. Противопоказан приём препарата Крестор в дозе 40 мг совместно с фибратами. (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы лекарственного взаимодействия» и «Побочное действие»).
Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы Крестора необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).
Печень
Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием Крестора следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если уровень активности трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотериоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения Крестором.
Особые популяции. Этнические группы
В ходе фармакокинетических исследований среди китайских и японских пациентов отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов-европейцев (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетические свойства").
ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЕНИЯ ТРАНСПОРТНЫМ СРЕДСТВОМ И ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕХАНИЗМОВ
Не проводилось исследований по изучению влияния Крестора на способность управлять транспортным средством и использовать механизмы. Однако, основываясь на фармакодинамических свойствах, Крестор не должен оказывать такого воздействия. При управлении автомобилем или работе с механизмами нужно учитывать, что во время терапии может возникать головокружение.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются. Специфического лечения при передозировке розувастатином не существует. При передозировке рекомендуется проводить симптоматическое лечение и поддерживающие мероприятия. Необходим контроль функции печени и уровня КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.
Показания
Первичная гиперхолестеринемия (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными.
Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой холестеринснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия не подходит пациенту.
Противопоказания
повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата
заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы)
выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)
миопатия
одновременный прием циклоспорина
у женщин; беременность, период лактации, отсутствие адекватных методов контрацепции
пациентам, предрасположенным к развитию миотоксических осложнений
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, чрезмерное употребление алкоголя, возраст старше 65 лет, состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина, расовая принадлежность (азиатская раса), одновременное назначение с фибратами (см. раздел «Фармакокинетические свойства»); заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемая эпилепсия.
Применение в педиатрической практике
Эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлена. Опыт применения препарата в педиатрической практике ограничен небольшим количеством детей (от 8 лет и старше) с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией. В настоящее время не рекомендуется применять Крестор у детей.
БЕРЕМЕННОСТЬ И ПЕРИОД ЛАКТАЦИИ
Крестор противопоказан при беременности и в период лактации. Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.
Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных.
В случае возникновения беременности в процессе терапии прием препарата должен быть прекращен немедленно.
Розувастатин выделяется с молоком крыс.
Данные в отношении выделения розувастатина с молоком женщин отсутствуют, поэтому в период грудного кормления прием препарата необходимо прекратить (см. раздел "Противопоказания").
Лекарственное взаимодействие
мечалась у здоровых добровольцев (см. раздел «Противопоказания»). Совместное применение приводит к повышению концентрации розувастатина в плазме крови в 11 раз. Не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.
Антагонисты витамина К: Начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению протромбинового времени (Международного Нормализованного Отношения- MHO). Отмена розувастатина или снижение дозы препарата может приводить к уменьшению MHO. В таких случаях рекомендуется мониторинг MHO.
Гемфиброзил и другие липидснижающие средства: Совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза максимальной концентрации розувастатина в плазме крови (Сmах) и AUC розувастатина (см, раздел «Особые указания»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратами, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (или дозы большие или эквивалентные 1 г/сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном использовании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при использовании в качестве монотерапии (см. раздел «Особые указания»). При одновременном приёме препарата с гемфиброзилом и другими липидснижающими средствами пациентам рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.
Антациды: Одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминий и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Эритромицин: Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC (0 -t) розувастатина на 20 % и Сmах розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приёмом эритромицина.
Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия: Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрила на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению Крестора и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при использовании данного сочетания. Однако подобная комбинация широко использовалась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.
Другие лекарственные препараты: Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.
Ферменты цитохрома Р450: Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором ферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих ферментов. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 CYP3A4). Совместное применение розувастатина и итраконазола (ингибитора CYP3А4) увеличивает AUC розувастатина на 28% (клинически незначимо). Таким образом, не ожидается взаимодействия, связанного с метаболизмом цитохромом Р450.
(6259)
Дозування
Всередину, не розжовувати і не подрібнювати таблетку, проковтувати цілком, запиваючи водою. Може призначатися у будь-який час доби незалежно від прийому їжі. При необхідності прийому препарату в дозі 5 мг слід розділити таблетку Крестора 10 мг. До початку терапії Крестором пацієнт повинен дотримуватися стандартної гиполипидемическую дієту і продовжувати дотримуватися під час лікування. Доза препарату повинна підбиратися індивідуально залежно від мети терапії та відповіді на лікування, беручи до уваги поточні рекомендації по ц��лівим рівнями ліпідів. Рекомендована початкова доза для пацієнтів, які починають приймати препарат, або для пацієнтів, переведених з прийому інших інгібітор ГМГ-КоА редуктази, повинна становити 5 або 10 мг Крестора 1 раз на добу. При виборі початкової дози слід керуватися індивідуальним рівнем вмісту холестерину і брати до уваги ризик розвитку серцево-судинних ускладнень, а також необхідно оцінювати потенційний ризик розвитку побічних ефектів. У разі необхідності, доза може бути збільшена до більшої через 4 ��едели (див. розділ «Фармакодинаміка»). У зв'язку з можливим розвитком побічних ефектів при прийомі дози 40 мг, порівняно з більш низькими дозами препарату (див. розділ «Побічна дія»), збільшення дози до 40 мг, після додаткового прийому дози вище рекомендованої початкової дози протягом 4-х тижнів терапії, може проводитися тільки у пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією і з високим ризиком серцево-судинних ускладнень (особливо у пацієнтів з сімейною гіперхолестеринемією), у яких не був досягнутий бажаний результат терапії при приеме дози 20 мг, і які будуть перебувати під наглядом спеціаліста (у липидологических, диабетологических або кардіологічних клініках) (див. розділ «Особливі вказівки»). Рекомендується особливо ретельний нагляд за пацієнтами, які отримують препарат у дозі 40 мг. Не рекомендується призначення дози 40 мг пацієнтам, які раніше не зверталися до фахівців. Після 2-4 тижневої терапії і/або при підвищенні дози Крестора необхідний контроль показників ліпідного обміну (при необхідності потрібна корекція дози). Літні пацієнти Не потрібно до��ррекции дози. Пацієнти з нирковою недостатністю У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. Протипоказано застосування всіх дозувань препарату Крестор у пацієнтів з вираженою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв). Протипоказано застосування препарату у дозі 40 мг пацієнтам з помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну менше 60 мл/хв) (див. розділ «Особливі вказівки» і «Фармакодинаміка»). Пацієнтам з помірними порушеннями функції нирок рекомендується початкова доза препарату 5 мг. Пацієнти з печінковою недостатністю Досвід застосування препарату у пацієнтів з балом вище 9 за шкалою Чайльд-П'ю відсутній (див. розділ «Фармакодинаміка» і «Особливі вказівки»). Крестор протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі (див. дбав «Протипоказання»). Особливі популяції. Етнічні групи При вивченні фармакокінетичних параметрів розувастатина у пацієнтів, які належать до різних етнічних груп, відмічено збільшення системної концентрації розуваста��їна серед японців і китайців (див. розділ "Особливі вказівки"). Слід враховувати цей факт при призначенні розувастатина даними групам пацієнтів. Протипоказане призначення препарату в дозі 40 мг пацієнтам азіатської раси. Рекомендована початкова доза для пацієнтів азіатської раси становить 5 мг. Пацієнти, схильні до міопатії Протипоказане призначення препарату в дозі 40 мг пацієнтам з факторами, схильними до розвитку міопатії (див. розділ «Протипоказання»). Рекомендована початкова доза для даної групи пацієнт��в становить 5 мг.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору, круглі, двоопуклі, з гравіруванням "ZD4522 5" на одній стороні.Склад
1 таб.
розувастатин (у вигляді розувастатина кальцію) 5 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат - 93.08 мг, целюлоза мікрокристалічна - 31.02 мг, кальцію фосфат - 11.32 мг, кросповідон - 7.5 мг, магнію стеарат - 1.88 мг.
Склад плівкової оболонки: лактози моногідрат - 1.8 мг, гіпромелоза - 1.26 мг, триацетин (гліцерину тригацетат) - 0.036 мг, титану діоксид - 0.9 мг, барвник заліза оксид жовтий - 0.18 мг.Фармакологічна дія
Розувастатин є селективним, конкурентним інгібітором ГМГ-КоА редуктази, ферменту, що перетворює З-гідрокси-3-метилглутарилкоэнзим А у мевалонат, попередник холестерину. Основною мішенню дії розувастатина є печінка, де відбувається синтез холестерину (ХС) та катаболізм ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ).
Розувастатин збільшує число печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, ��в свою чергу призводить до інгібування синтезу ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ.
Фармакодинаміка
Крестор знижує підвищений вміст холестерин а-ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину, тригліцеридів (ТГ), підвищує вміст холестерину " -ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ), а також знижує вміст аполіпопротеїну В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та підвищує рівень аполіпопротеїну А-І (АпоА-I) (див. Таблицю 1), зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальнії ХС/ХС-ЛПВЩ і ХС-неЛПВП/ ХС-ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-І.
Таблиця 1. Дозозалежний ефект у хворих з первинною гиперхолестерннемией (тип Iia і IIb) (середня скоригована відсоткове зміна порівняно з вихідним значенням).
Доза\0009Кол-у пацієнтів\0009ХС-ЛПНЩ\0009Общий ХС\0009ХС-ЛПВЩ\0009ТГ\0009ХС-неЛПВП\0009АпоВ\0009Апо A-I
Плацебо\000913\0009-7\0009-5\00093\0009-3\0009-7\0009-3\00090
10 мг\000917\0009-52\0009-36\000914\0009-10\0009-48\0009-42\00094
20 мг\000917\0009-55\0009-40\00098\0009-23\0009-51\0009-46\00095
40 мг\000918\0009-63\0009-46\000910\0009-28\0009-60\0009-54\00090
Терапевтичний ефект співаючинюється протягом одного тижня після початку терапії Крестором, через 2 тижні лікування досягає 90% від максимально можливого ефекту. Максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається на 4-му тижні і підтримується при регулярному прийомі.
Клінічна ефективність
Крестор ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією з або без гіпертригліцеридемії, незалежно від раси, статі або віку, у тому числі у пацієнтів з цукровим діабетом та з сімейною гіперхолестеринемією. У 80% пацієнтів з гіперхолестеринемією II�� і IIb типу (середній вихідний рівень ХС-ЛПНЩ близько 4.8 ммоль/л) на фоні прийому препарату у дозі 10 мг рівень ХС-ЛПНЩ досягає значень < 3 ммоль/л.
У пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які отримують Крестор у дозі 20-80 мг, відзначається позитивна динаміка ліпідного профілю (дослідження за участі 435 пацієнтів). Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів терапії), відзначається зниження рівня ХС-ЛПНЩ на 53%. У 33% пацієнтів досягається рівень ХС-ЛПНЩ < 3 ммоль/л.
У пацієнтів з гомозиготною сімейною гиперхоле��теринемией, які приймають Крестор у дозі 20 мг та 40 мг, середнє зниження рівня ХС-ЛПНЩ становить 22%. Адитивний ефект спостерігається у комбінації з фенофибратом щодо вмісту тригліцеридів та з нікотиновою кислотою щодо вмісту ХС-ЛПВЩ (див. також розділ «Особливі вказівки»).
Дослідження по впливу розувастатина на зниження кількості ускладнень, що викликаються липидными порушеннями, такими як ішемічна хвороба серця, поки не завершені.Фармакокінетика
Абсорбція та розподіл
Максимальна концентрація р��зувастатина в плазмі крові досягається приблизно через 5 годин після перорального прийому. Абсолютна биодостулность становить приблизно 20%.
Розувастатин поглинається переважно печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину і метаболізму ХС-ЛПНЩ. Об'єм розподілу розувастатина становить приблизно 134 л, Приблизно 90% розувастатина зв'язується з білками плазми, в основному з альбуміном.
Метаболізм
Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10%). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ферментами системи цитохрому Р450. Основним ізоензимом, що беруть участь у метаболізмі розувастатина, є CYP2C9. Ферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 залучені до метаболізму в меншій мірі.
Основними виявленими метаболітами розувастатина є N-дисметил та лактоновые метаболіти. N-дисметил приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактоновые метаболіти фармакологічно не активні. Більше 90% фармакологічної активності по інгібуванню циркулюючої ГМГ-КоА редуктази забезпечується розувастатином, решта - його метаболітами.
Виведення
Близько 90% дози розувастатина виводиться у незміненому вигляді з фекаліями (включаючи абсорбований та не абсорбований розувастатин). Частина, що залишилася, виводиться з сечею. Плазмовий період напіввиведення (Т1/2) становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не змінюється при збільшенні дози препарату. Середній геометричний плазмовий кліренс становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21.7%). Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, у процес печінкового захоплення розувастатина залучений мембранний переносник холестерину, який виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатина.
Лінійність
Системна експозиція розувастатина збільшується пропорційно дозі. Фармакокінетичні параметри не змінюються при щоденному прийомі.
Особливі популяції хворих. Вік і стать
Вік і стать не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику розувастатина.
Этнинеские групи
Порівняльні дослідження фармакокінетики розувастатина �� японських і китайських пацієнтів, які проживають в Азії, показали приблизно дворазове збільшення медіани AUC (площа під кривою "концентрація-час") порівняно з показниками європейців, що проживають в Європі та Азії. Не виявлено впливу генетичних факторів та факторів навколишнього середовища на отримані відмінності у фармакокінетичних параметрах. Фармакокінетичний аналіз серед різних етнічних груп пацієнтів не виявив клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці серед європейців, латиноамериканців, чорношкірих або афр��американців.
Ниркова недостатність
У пацієнтів з легким і помірно вираженою нирковою недостатністю величина плазмової концентрації розувастатина або N-дисметила істотно не змінюється. У пацієнтів з вираженою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація розувастатина в плазмі крові в 3 рази вища, а концентрація N-дисметила в 9 разів вище, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатина в плазмі крові у пацієнтів на гемодіалізі, була приблизно на 50% вище, ніж у здорових добровольців.
Печінкова недостатність
У пацієнтів з різними стадіями печінкової недостатності не виявлено збільшення періоду напіввиведення розувастатина у пацієнтів з балом 7 та нижче за шкалою Чайльд-П'ю. У двох пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайльд-П'ю відзначено подовження періоду напіввиведення, принаймні, в 2 рази. Досвід застосування розувастатина у пацієнтів з балом вище 9 за шкалою Чайльд-П'ю відсутній.Побічні дії
обочные ефекти, що спостерігаються при прийомі Крестора, зазвичай виражені незначно і проходять самоссамостійно. Частота виникнення небажаних ефектів представлена наступним чином: Часто виникають (> 1/100, < 1/10); Не часто виникають (> 1/1000, < 1/100); Рідко виникають (> 1/10 000, < 1/1 000); Дуже рідко (< 1/10 000)
Імунна система Рідко: реакції підвищеної чутливості, включаючи ангіоневротичний набряк
З боку центральної нервової системи Часто: головний біль, запаморочення
З боку шлунково-кишкового тракту Часто: запор, нудота, болі в животі
З боку шкірних покривів Нечасто: свербіж,висип,крапивница
З боку опорно-рухового апарату Часто: міалгія. Рідко: миопатая, рабдоміоліз
Інші Часто: астенічний синдром
Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота виникнення побічних ефектів носить дозозалежний характер.
З боку системи мочевыводяшей
У пацієнтів, які отримували Крестор, може виявлятися протеїнурія. Зміни кількості білка у сечі (від відсутності або слідових кількостей до ++ або більше) спостерігаються у < 1% пацієнтів, які отримували 10 - 20 мг препарату, та у приб��изительно 3% пацієнтів, які отримували 40 мг препарату. Незначна зміна кількості білка в сечі зазначалося при прийомі дози 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшується або зникає в процесі терапії і не означає виникнення гострого або прогресування існуючого захворювання нирок.
З боку опорно-рухового апарату
При застосуванні Крестора в усіх дозуваннях і, в особливості при прийомі доз препарату, що перевищують 20 мг, повідомлялося про наступні впливах на опорно-руховий апарат: міалгія, мі��патія, в поодиноких випадках-рабдоміоліз.
Дозозалежне підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) спостерігається у незначної кількості пацієнтів, які приймали розувастатин. У більшості випадків воно було незначним, безсимптомним та тимчасовим. У разі підвищення рівня КФК (більш ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми) терапія повинна бути припинена (див. розділ «Особливі вказівки»).
З боку печінки
При застосуванні розувастатина спостерігається дозозалежне підвищення активності «печінкових» трансаміназ у н��значного числа пацієнтів. В більшості випадків воно незначно, безсимптомно і тимчасово.
Постмаркетинговое застосування:
Повідомлялося про наступні побічні ефекти у постмаркетинговому застосуванні препарату Крестор:
З боку печінки:
Дуже рідко: жовтяниця, гепатит
Рідко: збільшення рівня «печінкових» трансаміназ
З боку опорно-рухового апарату:
Рідко: артралгія
З боку центральної нервової системи:
Дуже рідко: полінейропатіяОсобливості продажу>рецептурніОсобливі умови
Ниркові ефекти
У пацієнтів, які отримували високі дози Крестора (в основному 40 мг), спостерігалася канальцева протеїнурія, яка в більшості випадків була періодичної або короткочасною. Така протеїнурія не свідчила про гострому захворюванні нирок або прогресуванні захворювання нирок. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, рекомендується контролювати показники функції нирок під час лікування.
З боку опорно-рухового апарату
При застосуванні Крестора в��ех дозуваннях і, в особливості при прийомі доз препарату, що перевищують 20 мг, повідомлялося про наступні впливах на опорно-руховий апарат; міалгія, міопатія, в поодиноких випадках-рабдоміоліз.
Визначення креатинфосфокінази
Визначення КФК не слід проводити після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності інших можливих причин збільшення КФК, що може призвести до неправильної інтерпретації отриманих результатів. У разі якщо початковий рівень КФК значно підвищений (у 5 разів вищий, ніж верхня межа норми), через 5- 7 днів слід провести повторне вимірювання. Не слід починати терапію, якщо повторний тест підтверджує вихідний рівень КФК (вище більш ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми).
До початку терапії
При призначенні Крестора, також як і при призначенні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, слід виявляти обережність пацієнтам з наявними факторами ризику міопатії/рабдоміолізу (див. розділ «З обережністю»), необхідно розглянути співвідношення ризику та можливої користі терапії і проводити клінічне спостереження.r />
Під час терапії
Слід поінформувати пацієнта про необхідність негайного повідомлення лікарю про випадки несподіваної появи м'язового болю, м'язової слабкості або спазмів, особливо в поєднанні з нездужанням та лихоманкою. У таких пацієнтів слід визначати рівень КФК. Терапія повинна бути припинена, якщо рівень КФК значно підвищений (більше ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми) або якщо симптоми з боку м'язів різко виражені та викликають щоденний дискомфорт (навіть, якщо рівень КФК у 5 разів менше за сравнению з верхньою межею норми). Якщо симптоми зникають і рівень КФК повертається до норми, слід розглянути питання про повторне призначення Крестора або інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази в менших дозах при ретельному спостереженні за пацієнтом. Рутинний контроль КФК при відсутності симптомів не є доцільним. Не відмічено ознак збільшення впливу на скелетну мускулатуру при прийомі Крестора і супутньої терапії. Однак повідомлялося про збільшення числа випадків міозиту та міопатії у пацієнтів, які приймали інші інгібітори РМГ-КоА-редуктази в поєднанні з похідними фібринової кислоти, включаючи гемфіброзил, циклоспорин, нікотинову кислоту, азольні протигрибкові засоби, інгібітори протеаз і макролідні антибіотики. Гемфіброзил збільшує ризик виникнення міопатії при одночасному призначенні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Таким чином, не рекомендується одночасне призначення Крестора і гемфиброзила. Повинно бути ретельно зважено співвідношення ризику та можливої користі при спільному застосуванні Крестора і фібратів або ніацину. Противопоказан прийом препарату Крестор у дозі 40 мг сумісно з фібратами. (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми лікарської взаємодії» і «Побічна дія»).
Через 2-4 тижні після початку лікування та/або при підвищенні дози Крестора необхідний контроль показників ліпідного обміну (при необхідності потрібна корекція дози).
Печінка
Рекомендується проводити визначення показників функції печінки до початку терапії і через 3 місяці після початку терапії. Прийом Крестора следует припинити або зменшити дозу препарату, якщо рівень активності трансаміназ у сироватці крові в 3 рази перевищує верхню межу норми. У пацієнтів з гіперхолестеринемією внаслідок гіпотиреозу або нефротичного синдрому терапія основних захворювань повинна проводитися до початку лікування Крестором.
Особливі популяції. Етнічні групи
У ході фармакокінетичних досліджень серед китайських і японських пацієнтів відзначено збільшення системної концентрації розувастатина порівняно з показниками, отриманими серед пациентов-європейців (див. розділи "Спосіб застосування та дози" та "Фармакокінетичні властивості").
ВПЛИВ НА ЗДАТНІСТЬ КЕРУВАТИ ТРАНСПОРТНИМ ЗАСОБОМ І ВИКОРИСТАННЯ МЕХАНІЗМІВ
Не проводилося досліджень з вивчення впливу Крестора на здатність керувати транспортним засобом і використовувати механізми. Однак, ґрунтуючись на фармакодинамічних властивостях, Крестор не повинен надавати такого впливу. При керуванні автомобілем або роботі з механізмами слід враховувати, що під час терапії може виникнути зап��кати запаморочення.
ПЕРЕДОЗУВАННЯ
При одночасному прийомі декількох добових доз фармакокінетичні параметри розувастатина не змінюються. Специфічного лікування при передозуванні розувастатином не існує. При передозуванні рекомендується проводити симптоматичне лікування та підтримуючі заходи. Необхідний контроль функції печінки і рівня КФК. Малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним.Свідчення
Первинна гіперхолестеринемія (тип ІІа, включаючи сімейну гетерозиготную гіперхолестеринемію) або змешанная гіперхолестеринемія (тип IIb) як доповнення до дієти, коли дієта та інші немедикаментозні методи лікування (наприклад, фізичні вправи, зменшення маси тіла) виявляються недостатніми.
Сімейна гомозиготная гіперхолестеринемія як доповнення до дієти та іншої холестеринснижающей терапії (наприклад, ЛПНЩ-аферез) або у випадках, коли така терапія не підходить пацієнту.Протипоказання
підвищена чутливість до розувастатину або будь-якого з компонентів препарату
захворювання печінки в ак��ивной фазі, включаючи стійке підвищення сироваткової активності трансаміназ і будь-яке підвищення активності трансаміназ у сироватці крові (більше ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми)
виражені порушення функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв)
міопатія
одночасний прийом циклоспорину
у жінок; вагітність, період лактації, відсутність адекватних методів контрацепції
пацієнтам, схильним до розвитку ускладнень миотоксических
З ОБЕРЕЖНІСТЮ
Наявність ризику ��розвитку міопатії/рабдоміолізу - ниркова недостатність, гіпотиреоз, особистий або сімейний анамнез спадкових м'язових захворювань і попередній анамнез м'язової токсичності при використанні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів, надмірне вживання алкоголю, вік старше 65 років, стани, при яких відмічено підвищення плазмової концентрації розувастатина, расова належність (азіатська раса), одночасне призначення з фібратами (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»); захворювання печінки в анамнезе, сепсис, артеріальна гіпотензія, обширні хірургічні втручання, травми, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення або неконтрольована епілепсія.
Застосування в педіатричній практиці
Ефективність і безпека застосування препарату у дітей не встановлена. Досвід застосування препарату в педіатричній практиці обмежений невеликою кількістю дітей (від 8 років і старше) з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. В даний час не рекомендується застосовувати Крестор у дітей.
БЕРЕМЕ��НІСТЬ І ПЕРІОД ЛАКТАЦІЇ
Крестор протипоказаний при вагітності та в період лактації. Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати адекватні методи контрацепції.
Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину важливі для розвитку плоду, потенційний ризик інгібування ГМГ-КоА редуктази перевищує користь від застосування препарату у вагітних.
У разі виникнення вагітності в процесі терапії прийом препарату повинен бути припинений негайно.
Розувастатин виділяється з молоком щурів.
Дані щодо виділення розувастатина з молоком жінок відсутні, тому у період годування груддю прийом препарату слід припинити (див. розділ "Протипоказання").Лікарська взаємодія
мечалась у здорових добровольців (див. розділ «Протипоказання»). Спільне застосування призводить до підвищення концентрації розувастатина в плазмі крові в 11 разів. Не впливає на плазмову концентрацію циклоспорину.
Антагоністи вітаміну К: Початок терапії розувастатином або збільшення дози препарату у пациентов, які отримують одночасно антагоністи вітаміну К (наприклад, варфарин), може призводити до збільшення протромбінового часу (Міжнародного Нормалізованого Відношення - MHO). Скасування розувастатина або зниження дози препарату може призводити до зменшення MHO. У таких випадках рекомендується моніторинг MHO.
Гемфіброзил та інші липидснижающие засоби: Сумісне застосування розувастатина і гемфиброзила призводить до збільшення в 2 рази максимальної концентрації розувастатина в плазмі крові (Смах) і AUC розувастатина (див. розділ «Особливі вказаноія»). Ґрунтуючись на даних по специфічному взаємодії, не очікується фармакокінетично значущої взаємодії з фенофибратами, можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та липидснижающие дози нікотинової кислоти (або великі дози або еквівалентні 1 г/добу) збільшували ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо у зв'язку з тим, що вони можуть викликати міопатію і при використанні в якості монотерапії (див. розділ «Особливі указ��ня»). При одночасному прийомі препарату з гемфіброзилом та іншими липидснижающими засобами пацієнтам рекомендується початкова доза препарату 5 мг.
Антациди: Одночасне застосування розувастатина і суспензій антацидів, що містять алюміній і магнію гідроксид, призводить до зниження плазмової концентрації розувастатина приблизно на 50%. Цей ефект виражений слабкіше, якщо антациди застосовуються через 2 години після прийому розувастатина. Клінічне значення такої взаємодії не вивчалося.
Еритроміцин: Одночасне пр��застосування розувастатина та еритроміцину призводить до зменшення AUC (0 -t) розувастатина на 20 % і Смах розувастатина на 30%. Подібна взаємодія може виникати в результаті посилення моторики кишечника, що викликається прийомом еритроміцину.
Пероральні контрацептиви/гормонозаместітельная терапія: Одночасне застосування розувастатина та пероральних контрацептивів збільшує AUC етинілестрадіолу та AUC норгестрила на 26% та 34%, відповідно. Таке збільшення плазмової концентрації має враховуватися при доборі дози пероральних контрацептивов. Фармакокінетичні дані щодо одночасного застосування Крестора і гормонозаместительной терапії відсутні, отже, не можна виключити аналогічного ефекту і при використанні даного поєднання. Однак така комбінація широко використовувалася під час проведення клінічних досліджень і добре переносився пацієнтами.
Інші лікарські препарати: Не очікується клінічно значущої взаємодії розувастатина з дигоксином.
Ферменти цитохрому Р450: Результати досліджень in vivo та in vitro показали, чтпро розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ферментів цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є слабким субстратом для цих ферментів. Не було відмічено клінічно значущої взаємодії між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) та кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 CYP3A4). Спільне застосування розувастатина та ітраконазолу (інгібітора CYP3A4) збільшує AUC розувастатина на 28% (клінічно незначуще). Таким чином, не очікується взаємодії, пов'язаної з метаболізмом цитохромом Р450.
