Дозировка
Козаар принимается внутрь вне зависимости от приема пищи, возможно применение как в виде монотерапии, так и в в комбинации с другими антигипертензивными средствами. При артериальной гипертензии стандартная начальная и поддерживающая доза для большинства пациентов составляет 50 мг 1 раз/ Максимальный гипотензивный эффект достигается через 3-6 недель после начала терапии. У некоторых пациентов для достижения большего эффекта доза может быть увеличена до 100 мг 1 раз/ У пациентов со сниженным ОЦК (например, при приеме диуретиков в высоких дозах) начальную дозу препарата следует снизить до 25 мг 1 раз/ Нет необходимости в подборе начальной дозы у лиц пожилого возраста и у пациентов с почечной недостаточностью, включая больных на диализе. Пациентам с заболеванием печени в анамнезе рекомендуется назначать препарат в более низких дозах. Для снижения риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка стандартная начальная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/ В дальнейшем рекомендуется добавить гидрохлоротиазид в низких дозах или увеличить дозу Козаара до 100 мг 1 раз/ с учетом степени снижения АД. Для защиты функции почек у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и протеинурией стандартная начальная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/ В дальнейшем рекомендуется увеличить дозу Козаара до 100 мг 1 раз/ с учетом степени снижения АД. Козаар может быть назначен совместно с другими антигипертензивными средствами (диуретики, блокаторы кальциевых каналов, альфа- и бета-адреноблокаторы, препараты центрального действия), инсулином и другими гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, глитазоны и ингибиторы глюкозидазы). При хронической сердечной недостаточности начальная доза Козаара составляет 12.5 мг 1 раз/ Как правило, доза титруется с недельным интервалом (т.е. 12.5 мг/, 25 мг/, 50 мг/) до обычной поддерживающей дозы 50 мг 1 раз/ в зависимости от индивидуальной переносимости.
Передозировка
Сведения о передозировке ограничены. Наиболее вероятные симптомы передозировки: выраженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической стимуляции.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, овальные, с гравировкой "952" на одной стороне и насечкой - на другой.
Состав
лозартан калия 100 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза гидратированная, крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат.
Состав оболочки: гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид, воск карнаубский
Фармакологическое действие
Специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (типа АТ1) для приема внутрь. Ангиотензин II избирательно связывается с AТ1-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладко-мышечных тканях сосудов, в надпочечниках, почках и сердце) и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е 3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает эффектами агониста.
Лозартан избирательно связывается с AT1-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ, отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно эффекты, напрямую не связанные с блокадой AT1-рецепторов, в частности, усиление эффектов, связанных с воздействием брадикинина или развитие отеков (лозартан - 1.7 %, плацебо - 1.9 %), не имеют отношение к действию лозартана.
При длительном (6-недельном) лечении пациентов с артериальной гипертензией лозартаном в дозе 100 мг/ наблюдалось 2-3-кратное увеличение уровня ангиотензина II в момент достижения Cmax препарата в плазме крови; у некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентрации лозартана, особенно при небольшой длительности лечения (2 недели). В процессе лечения антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. Однако после отмены лозартана активность ренина плазмы и уровень ангиотензина II через 3 сут снижались до исходных значений, наблюдавшихся до начала приема препарата.
Поскольку лозартан является специфическим антагонистом AT1 -рецепторов ангиотензина II , он не ингибирует АПФ, киназа II - фермент, который инактивирует брадикинин. Исследование, в котором сравнивались эффекты 20 мг и 100 мг лозартана с эффектами ингибитора АПФ в отношении реакции на ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, показало, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина, что обусловлено специфичным механизмом действия лозартана. Напротив, ингибиторы АПФ блокируют ответ ангиотензина I и повышают выраженность ответа на брадикинин, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ.
Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Т.к. лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II, они оба обуславливают антигипертензивный эффект.
В исследовании с однократным приемом 100 мг лозартана здоровыми добровольцами (мужчинами) применение препарата как пациентами, соблюдающими диету с ограниченным содержанием поваренной соли, так и пациентами, потребляющими много поваренной соли, не влияло на скорость клубочковой фильтрации, эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладает натрийуретическим эффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.
У пациентов с артериальной гипертензией, протеинурией (более 2 г/24 ч), не страдающих сахарным диабетом и принимающих лозартан в течение 8 недель в дозе от 50 мг до 100 мг, отмечалось достоверное снижение протеинурии на 42%, фракционной экскреции альбумина и IgG. У данных пациентов лозартан стабилизировал скорость клубочковой фильтрации и уменьшал фильтрационную фракцию.
У женщин в постменопаузном периоде с артериальной гипертензией, принимавших лозартан калия в дозе 50 мг/ в течение 4 недель, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень простагландинов.
Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении уровня норадреналина в плазме крови.
У пациентов с артериальной гипертензией лозартан в дозах до 150 мг/ не вызывает клинически значимых изменений уровня триглицеридов натощак, общего холестерина (Хс) и Хс-ЛПВП. В тех же дозах лозартан не оказывает влияния на уровень глюкозы в крови натощак.
В целом, лозартан вызывал уменьшение сывороточного уровня мочевой кислоты (как правило, менее 0.4 мг/дл), сохранявшееся в ходе длительной терапии. В контролируемых клинических исследованиях, в которые включались пациенты с артериальной гипертензией, случаев отмены препарата в связи с увеличением уровней креатинина или калия в сыворотке крови не отмечено.
Фармакокинетика
Всасывание
При приеме внутрь лозартан хорошо абсорбируется из ЖКТ и подвергается эффекту "первого прохождения" через печень, в результате чего образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана составляет приблизительно 33%. Средние Cmax лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч соответственно. При приеме лозартана во время обычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.
Распределение
Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) более чем на 99%. Vd лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через ГЭБ.
Метаболизм
Примерно 14% дозы лозартана (при приеме внутрь и в/в введении) превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения лозартана, меченного 14С, радиоактивность циркулирующей плазмы крови прежде всего связана с наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Образуются также биологически неактивные метаболиты, в т.ч. два основных, образующихся в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.
Выведение
Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится в неизмененном виде с мочой и около 6% дозы выводится с мочой в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при пероральном приеме лозартана калия в дозах до 200 мг.
После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным T1/2 приблизительно 2 и 6-9 ч соответственно. При приеме препарата в дозе 100 мг 1 раз/ не происходит значимой кумуляции в плазме крови ни лозартана, ни его активный метаболита.
Выведение лозартана и его метаболитов происходит с желчью и мочой. После приема внутрь лозартана, меченного 14С, около 35% радиоактивной метки обнаруживается в моче и 58% - в кале. После в/в введения лозартана, меченного 14С, примерно 43% радиоактивной метки выявляется в моче и 50% в кале.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у лиц пожилого возраста с артериальной гипертензией значимо не различаются от данных показателей у более молодых пациентов с артериальной гипертензией.
Концентрации лозартана в плазме крови были в 2 раза выше у женщин с артериальной гипертензией по сравнению с мужчинами, страдающими артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие не имеет клинического значения.
При приеме лозартана внутрь у пациентов с циррозом печен
Побочные действия
Следующие нежелательные реакции были отмечены в широкой клинической практике.
Аллергические реакции: у пациентов, принимавших лозартан, редко наблюдался ангионевротический отек, включая отек гортани, голосовой щели, вызывающие обструкцию дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка. Некоторые из этих пациентов имели указания в анамнезе на перенесенный ангионевротический отек при приеме ингибиторов АПФ. Редко сообщалось о возникновении васкулита, включая пурпуру Шенлейн-Геноха.
Со стороны пищеварительной системы: гепатит (редко), нарушение функции печени.
Со стороны системы кроветворения: анемия, тромбоцитопения.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия; артралгия; редко - рабдомиолиз.
Со стороны ЦНС: мигрень, редко - дисгевзия.
Со стороны дыхательной системы: кашель.
Дерматологические реакции: крапивница, зуд, гиперемия кожи.
Со стороны лабораторных показателей: при проведении контролируемых клинических исследований у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей редко были связаны с приемом Козаара. У 1.5% больных отмечалась гиперкалиемия (калий сыворотки крови >5.5 мэкв/л). В исследовании у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с протеинурией гиперкалиемия развилась у 9.9% пацентов леченных Козааром и у 3.4% пациентов, леченных плацебо. Повышенный уровень АЛТ отмечался в редких случаях и обычно возвращался к норме после отмены терапии.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Возможно проявление такого симптома повышенной чувствительности как ангионевротический отек.
У пациентов со сниженным ОЦК (например, получающих лечение большими дозами диуретиков) может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Коррекцию таких состояний необходимо проводить до назначения Козаара или начинать лечение с более низкой дозы.
Нарушение водно-электролитного баланса является характерным для пациентов с почечной недостаточностью с сахарным диабетом или без сахарного диабета, поэтому при назначении препарата этой категории пациентов следует соблюдать особую осторожность. В клинических исследованиях, в которых участвовали пациенты с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией, число случаев гиперкалиемии было выше в группе, получавшей Козаар, чем в группе, получавшей плацебо. Нескольким пациентам пришлось прекратить терапию в связи с возникшей гиперкалиемией.
Во время лечения препаратом Козаар пациенты не должны принимать препараты калия или содержащие калий заменители поваренной соли без предварительного согласования с врачом.
Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови больных с циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с заболеванием печени в анамнезе следует назначать препарат в более низкой дозе.
Вследствие ингибирования ренин-ангиотензиновой системы у некоторых восприимчивых пациентов отмечались изменения функции почек, включая почечную недостаточность; данные изменения могут исчезать после прекращения терапии.
Некоторые препараты, оказывающие воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, могут увеличивать уровень мочевины крови и сывороточного креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Сообщалось о возникновении подобных эффектов при приеме Козаара; изменения функции почек могут исчезать при прекращении терапии.
У пациентов с зависимой от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы функцией почек (т.е. с тяжелой хронической сердечной недостаточностью) лечение ингибиторами АПФ в некоторых случаях сопровождалось развитием олигоурии и/или нарастающей азотемии, и острой почечной недостаточности (редко), и/или состояний с летальным исходом. О подобных исходах сообщалось и при лечении данной категории пациентов Козааром.
Клинические исследования не выявили каких-либо особенностей в отношении безопасности и эффективности лозартана у пациентов пожилого возраста.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата у детей до 18 лет не установлены.
Показания
— артериальная гипертензия;
— снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся снижением совокупно частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда;
— защита почек у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с протеинурией - замедление прогрессирования почечной недостаточности, проявляющееся снижением частоты
гиперкреатининемии, частоты развития терминальной стадии ХПН, требующей проведения гемодиализа или трансплантации почек,
показателей смертности, а также снижение протеинурии;
— хроническая сердечная недостаточность при неэффективности лечения ингибиторами АПФ.
Противопоказания
— беременность;
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью следует назначать препарат пациентам со сниженным ОЦК, например, получающим лечение диуретиками в высоких дозах (может возникать симптоматическая гипотензия), а также пациентам с заболеваниями печени и почек в анамнезе.
Лекарственное взаимодействие
Не отмечалось клинически значимого взаимодействия препарата с такими лекарственными средствами, как гидрохлоротиазид, дигоксин, варфарин, циметидин, фенобарбитал, кетоконазол и эритромицин.
Рифампин и флуконазол уменьшают уровень активного метаболита. Клиническое значение данных взаимодействий не изучено.
Как и при использовании других средств, блокирующих образование ангиотензина II и его эффекты, сопутствующее назначение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, амилорид), калиевых добавок и солей, содержащих калий, может привести к увеличению уровня калия в сыворотке крови.
Как и при использовании других средств, влияющих на выведение натрия, лечение лозартаном может сопровождаться снижением экскреции и повышением сывороточной концентрации лития, поэтому при одновременном лечении с препаратами лития следует контролировать его сывороточную концентрацию.
(6205)
Дозування
Козаар приймається всередину незалежно від прийому їжі, можливе застосування як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з іншими антигіпертензивними засобами. При артеріальній гіпертензії стандартна початкова і підтримуюча доза для більшості пацієнтів становить 50 мг 1 раз/ Максимальний гіпотензивний ефект досягається через 3-6 тижнів після початку терапії. У деяких пацієнтів для досягнення більшого ефекту доза може бути збільшена до 100 мг 1 раз/ У пацієнтів зі зниженим ОЦК (наприклад, при прийомі диуретикоу високих дозах) початкову дозу препарату слід знизити до 25 мг 1 раз/ Немає необхідності в підборі початкової дози у осіб літнього віку та у пацієнтів з нирковою недостатністю, включаючи хворих на діалізі. Пацієнтам із захворюванням печінки в анамнезі рекомендується призначати препарат у більш низьких дозах. Для зниження ризику асоційованої серцево-судинної захворюваності та смертності у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і гіпертрофією лівого шлуночка стандартна початкова доза препарату становить 50 мг 1 раз/ надалі рекомендується додати гідрохлоротіазид у низьких дозах або збільшити дозу Козаара до 100 мг 1 раз/ з урахуванням ступеня зниження АТ. Для захисту функції нирок у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 та протеїнурією стандартна початкова доза препарату становить 50 мг 1 раз/ надалі рекомендується збільшити дозу Козаара до 100 мг 1 раз/ з урахуванням ступеня зниження АТ. Козаар може бути призначений спільно з іншими антигіпертензивними засобами (діуретики, блокатори кальцієвих каналів, альфа - і бета-адреноблокатори, препарати центральної діїя), інсуліном та іншими гіпоглікемічними засобами (похідні сульфонілсечовини, глитазоны та інгібітори глюкозидази). При хронічній серцевій недостатності початкова доза Козаара становить 12,5 мг 1 раз/ Як правило, доза титрується з тижневим інтервалом (тобто 12,5 мг/, 25 мг, 50 мг/) до звичайної підтримуючої дози 50 мг 1 раз/ в залежності від індивідуальної переносимості.Передозування
Відомості про передозування обмежені. Найбільш ймовірні симптоми передозування: виражене зниження артеріального тиску і тахікардія; брадикардія може виникнути ��наслідок парасимпатичної стимуляції.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, овальні, з гравіруванням "952" на одній стороні та насічкою - на іншій.Склад
лозартан калію 100 мг
Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза гидратированная, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, магнію стеарат.
Склад оболонки: гідроксипропілцелюлоза, гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза), титану діоксид, віск карнаубськийФармакологічна дія
Спе��ифический антагоніст рецепторів ангіотензину II (типу АТ1) для прийому всередину. Ангіотензин II вибірково зв'язується з АТ1-рецепторами, розташованими в багатьох тканинах (у гладком'язових тканинах судин, надниркових залозах, нирках і серці) і виконує кілька важливих біологічних функцій, включаючи вазоконстрикцію і вивільнення альдостерону. Ангіотензин II також стимулює розростання гладком'язових клітин. Лозартан та його фармакологічно активний метаболіт (Е 3174) як in vitro, так і in vivo блокує всі фізіологічні ефекти ангіотензину II, независимо від джерела або шляху синтезу. На відміну від деяких пептидних антагоністів ангіотензину II лозартан не має ефектами агоніста.
Лозартан вибірково зв'язується з AT1-рецепторами і не зв'язується і не блокує рецептори інших гормонів та іонних каналів, що відіграють важливу роль у регуляції функції серцево-судинної системи. Крім того, лозартан не інгібує АПФ, який відповідає за руйнування брадикініну. Отже ефекти, безпосередньо не пов'язані з блокадою AT1-рецепторів, зокрема, посилення ефектів, пов'язаних з повітрействием брадикініну або розвиток набряків (лозартан - 1.7 %, плацебо - 1.9 %), не мають відношення до дії лозартану.
При тривалому (6-тижневому) лікуванні пацієнтів з артеріальною гіпертензією лозартаном у дозі 100 мг/ спостерігалось 2-3-разове збільшення рівня ангіотензину II у момент досягнення Cmax препарату в плазмі крові; у деяких пацієнтів спостерігалося ще більше збільшення концентрації лозартану, особливо при невеликій тривалості лікування (2 тижні). В процесі лікування антигіпертензивна активність і зниження концентрації альдосте��вона плазми крові проявлялися через 2 і 6 тижнів терапії, що вказує на ефективну блокаду рецепторів ангіотензину II. Однак після відміни лозартану активність реніну плазми і рівень ангіотензину II через 3 діб знижувалися до вихідних значень, що спостерігалися до початку прийому препарату.
Оскільки лозартан є специфічним антагоністом AT1 -рецепторів ангіотензину ІІ , він не інгібує АПФ, кіназа II - фермент, що інактивує брадикінін. Дослідження, у якому порівнювалися ефекти 20 мг і 100 мг лозартану з ефектами інгібітора АПФ �� відносно реакції на ангіотензин I, ангіотензин II і брадикінін, показало, що лозартан блокує ефекти ангіотензину I і ангіотензину II, не впливаючи на ефекти брадикініну, що обумовлено специфічним механізмом дії лозартану. Навпаки, інгібітори АПФ блокують відповідь ангіотензину I і підвищують виразність відповіді на брадикінін, не впливаючи на виразність відповіді на ангіотензин II, що демонструє фармакодинамічна розходження між лозартаном та інгібіторами АПФ.
Концентрації лозартану і його активного метаболіту в пла��ме крові, а також антигіпертензивний ефект лозартану зростають зі збільшенням дози препарату. Оскільки лозартан і його активний метаболіт є антагоністами рецепторів ангіотензину II, обидва вони обумовлюють антигіпертензивний ефект.
У дослідженні з одноразовим прийомом 100 мг лозартану здоровими добровольцями (чоловіками) застосування препарату пацієнтам, які дотримуються дієти з обмеженим вмістом кухонної солі, так і пацієнтами, що споживають багато кухонної солі, не впливало на швидкість клубочкової фільтрації, ефект��ний нирковий плазмоток і фільтраційну фракцію. Лозартан має натрійуретичний ефект, який був більш виражений при малосолевой дієті і, мабуть, не був пов'язаний із пригніченням ранньої реабсорбції натрію в проксимальних ниркових канальцях. Лозартан також викликав минуще збільшення виділення сечової кислоти нирками.
У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, протеїнурією (більше 2 г/24 год), не страждають на цукровий діабет і приймають лозартан протягом 8 тижнів у дозі від 50 мг до 100 мг, відзначалося достовірне зниження проте��нурии на 42%, фракційної екскреції альбуміну та IgG. У даних пацієнтів лозартан стабілізував швидкість клубочкової фільтрації і зменшував фільтраційну фракцію.
У жінок в постменопаузальному періоді з артеріальною гіпертензією, які приймали лозартан калію в дозі 50 мг/ протягом 4 тижнів, не було виявлено впливу терапії на нирковий і системний рівень простагландинів.
Лозартан не впливає на вегетативні рефлекси й не володіє тривалим ефектом щодо рівня норадреналіну в плазмі крові.
У пацієнтів з артериально�� гіпертензією лозартан у дозах до 150 мг/ не викликає клінічно значущих змін рівня тригліцеридів натще, загального холестерину (Хс) та Хс-ЛПВЩ. В тих же дозах лозартан не впливає на рівень глюкози в крові натще.
В цілому, лозартан викликав зменшення сироваткового рівня сечової кислоти (як правило, менше 0.4 мг/дл), що зберігалася в ході тривалої терапії. У контрольованих клінічних дослідженнях, у які включалися пацієнти з артеріальною гіпертензією, випадків відміни препарату у зв'язку з збільшенням рівнів креативініна або калію у сироватці крові не відзначено.Фармакокінетика
Всмоктування
При прийманні внутрішньо лозартан добре абсорбується з ШЛУНКОВО-кишкового тракту і піддається ефекту "першого проходження" через печінку, внаслідок чого утворюються активний карбоксилированный метаболіт та неактивні метаболіти. Системна біодоступність лозартану становить приблизно 33%. Середні Cmax лозартану та його активного метаболіту досягаються через 1 годину і через 3-4 год відповідно. При прийомі лозартану під час звичайного прийому їжі клінічно значущого впливу на профіль концентрації лозартану в плазмі крові виявлено не було.
Розподіл
Лозартан і його активний метаболіт зв'язуються з білками плазми крові (в основному з альбуміном) більше ніж на 99%. Vd лозартану становить 34 л. Дослідження на щурах показали, що лозартан практично не проникає через ГЕБ.
Метаболізм
Приблизно 14% дози лозартану (при прийомі всередину і в/в введенні) перетворюється на його активний метаболіт. Після прийому внутрішньо або в/в введення лозартану, міченого 14С, радіоактивність циркулюючої плазми крові насамперед пов'язана з наявністю в ній лозартану і його активного метаболіту. Утворюються також біологічно неактивні метаболіти, в т. ч. два основних, що утворюються внаслідок гідроксилювання бутиловою бічного ланцюга, і один другорядний - N-2-тетразол-глюкуронід.
Виведення
Плазмовий кліренс лозартану та його активного метаболіту становить приблизно 600 мл/хв і 50 мл/хв відповідно. Нирковий кліренс лозартану та його активного метаболіту становить приблизно 74 мл/хв і 26 мл/хв відповідно. При прийомі лозартану внутрішньо про��близь о 4% дози виводиться в незміненому вигляді із сечею та майже 6% дози виводиться із сечею у вигляді активного метаболіту. Лозартан і його активний метаболіт мають лінійну фармакокінетику при пероральному прийомі лозартану калію в дозах до 200 мг.
Після прийому внутрішньо плазмові концентрації лозартану і його активного метаболіту знижуються поліекспоненційно з кінцевим T1/2 приблизно 2 і 6-9 год відповідно. При прийомі препарату в дозі 100 мг 1 раз/ не відбувається значущої кумуляції в плазмі крові ні лозартану, ні його активний метаболіти.
Ви��едение лозартану і його метаболітів відбувається із жовчю та сечею. Після прийому внутрішньо лозартану, міченого 14С, приблизно 35% радіоактивної мітки виявляється в сечі та 58% - у калі. Після в/в введення лозартану, міченого 14С, приблизно 43% радіоактивної мітки виявляється в сечі та 50% у калі.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Концентрації лозартану і його активного метаболіту в плазмі крові в осіб літнього віку з артеріальною гіпертензією значущо не різняться від даних показників у молодих пацієнтів з артеріальною гипе��тензией.
Концентрації лозартану у плазмі крові були у 2 рази вищі у жінок з артеріальною гіпертензією порівняно з чоловіками, що страждають артеріальною гіпертензією. Концентрації активного метаболіту у чоловіків і жінок не різнилися. Це явне фармакокінетична розходження не має клінічного значення.
При прийомі лозартану внутрішньо у пацієнтів з цирозом печеноПобічні дії
Наступні небажані реакції були відзначені в широкій клінічній практиці.
Алергічні реакції: у пацієнтів, що приймали лозартан, рідко спостерігався ангіоневротичний набряк, включаючи набряк гортані, голосової щілини, які викликають обструкцію дихальних шляхів, та/або набряк обличчя, губ, глотки і/або язика. Деякі з цих пацієнтів мали вказівки в анамнезі на перенесений ангіоневротичний набряк при прийомі інгібіторів АПФ. Рідко повідомлялося про виникнення васкуліту, включаючи пурпуру Шенлейн-Геноха.
З боку травної системи: гепатит (рідко), порушення функції печінки.
З боку системи кровотворення: анемія, тромбоцитопенія.
З боку костнпро-м'язової системи: міалгія; артралгія; рідко - рабдоміоліз.
З боку ЦНС: мігрень, рідко - дисгевзія.
З боку дихальної системи: кашель.
Дерматологічні реакції: кропив'янка, свербіж, гіперемія шкіри.
З боку лабораторних показників: при проведенні контрольованих клінічних досліджень у пацієнтів з есенціальною артеріальною гіпертензією клінічно значущі зміни стандартних лабораторних показників рідко були пов'язані з прийомом Козаара. У 1.5% хворих відзначалася гіперкаліємія (калій сироватки крові >5.5 мекв/л). У дослідженні у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу з протеїнурією розвинулася гіперкаліємія у 9.9% лікованих пацієнтів Козааром і 3.4% пацієнтів, які лікувалися плацебо. Підвищений рівень АЛТ відзначалось у рідкісних випадках і зазвичай повертається до норми після відміни терапії.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Можливо прояв такого симптому підвищеної чутливості як ангіоневротичний набряк.
У пацієнтів зі зниженим ОЦК (наприклад, отримують лікування великими дозами діуретиків) може виникати з��мптоматическая артеріальна гіпотензія. Корекцію таких станів необхідно проводити до призначення Козаара або починати лікування з нижчої дози.
Порушення водно-електролітного балансу є характерним для пацієнтів з нирковою недостатністю, з цукровим діабетом або без цукрового діабету, тому при призначенні препарату цій категорії пацієнтів слід дотримуватись особливої обережності. У клінічних дослідженнях, в яких брали участь пацієнти з цукровим діабетом 2 типу з протеїнурією, число випадків гіперкаліємії було вище в групі, що одержувала Козаар, ніж у групі, що одержувала плацебо. Кільком пацієнтам довелося припинити терапію у зв'язку з виниклою гіперкаліємією.
Під час лікування препаратом Козаар пацієнти не повинні приймати препарати калію або містять калій замінники кухонної солі без попереднього узгодження з лікарем.
Дані фармакокінетичних досліджень вказують на те, що концентрація лозартану у плазмі крові хворих з цирозом печінки значно збільшується, тому пацієнтам із захворюванням печінки в анамнезі слід призначати препарат у більш низьких дозах.
Внаслідок інгібування ренін-ангіотензинової системи у деяких сприйнятливих пацієнтів відзначалися зміни функції нирок, включаючи ниркову недостатність; ці зміни можуть зникати після припинення терапії.
Деякі препарати, що впливають на ренін-ангіотензинову систему, можуть збільшувати рівень сечовини крові і сироваткового креатиніну у пацієнтів з двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки. Повідомлялося про виникнення подібних ефектів при прийомі Козаара; зміни функції нирок можуть зникати після припинення терапії.
У пацієнтів з залежною від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи функцією нирок (тобто з тяжкою хронічною серцевою недостатністю), лікування інгібіторами АПФ у деяких випадках супроводжувалося розвитком олигоурии та/або наростання азотемії, і гострої ниркової недостатності (рідко), та/або станів з летальним результатом. Про подібні випадки повідомлялося і при лікуванні даної категорії пациентов Козааром.
Клінічні дослідження не виявили будь-яких особливостей щодо безпеки та ефективності лозартану у пацієнтів літнього віку.
Використання в педіатрії
Безпека та ефективність препарату у дітей до 18 років не встановлені.Свідчення
— артеріальна гіпертензія;
— зниження ризику асоційованої серцево-судинної захворюваності та смертності у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і гіпертрофією лівого шлуночка, що проявляється зниженням сукупно частоти серцево-судинної смертності, частоти інсульту та інфаркту міокарда;
— захист нирок у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу з протеїнурією - уповільнення прогресування ниркової недостатності, що проявляється зниженням частоти
гиперкреатининемии, частоти розвитку термінальної стадії ХНН, що вимагає проведення гемодіалізу або трансплантації нирок,
показників смертності, а також зниження протеїнурії;
— хронічна серцева недостатність при неефективності лікування інгібіторами АПФ.Протипоказання
— бе��еменность;
— підвищена чутливість до компонентів препарату.
З обережністю слід призначати препарат пацієнтам зі зниженим ОЦК, наприклад, які отримують лікування діуретиками у високих дозах (може виникати симптоматична гіпотензія), а також пацієнтам із захворюваннями печінки і нирок в анамнезі.Лікарська взаємодія
Не відзначалося клінічно значущої взаємодії препарату з такими лікарськими засобами, як гідрохлоротіазид, дигоксин, варфарин, циметидин, фенобарбітал, кетоконазол і эритромицін.
Рифампін і флуконазол знижують рівень активного метаболіту. Клінічне значення даних взаємодій не вивчено.
Як і при використанні інших засобів, що блокують утворення ангіотензину II і його ефекти, супутнє призначення калійзберігаючих діуретиків (спіронолактон, триамтерен, амілорид), калієвих добавок і солей, що містять калій, може призвести до збільшення рівня калію в сироватці крові.
Як і при використанні інших засобів, що впливають на виведення натрію, лікування лозартаном може сопровождат��ся зниженням екскреції і підвищенням сироваткової концентрації літію, тому при одночасному лікуванні з препаратами літію слід контролювати сироваткову концентрацію.
