Дозировка
Терапия препаратом Кораксан® рекомендована в качестве альтернативной для симптоматического лечения стабильной стенокардии у больных с нормальным синусовым ритмом при непереносимости или противопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов. Таблетки Кораксана предназначены для приема внутрь 2 утром и вечером во время еды. Средняя рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан® составляет 10 мг/ (1 таблетки 5 мг 2). В зависимости от терапевтического эффекта через 3–4 недели применения препарата доза может быть повышена до 15 мг/ (1 таблетки 7.5 мг 2). Если на фоне терапии величина ЧСС снижается до значений менее 50 уд./мин или у больного возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, усталость или артериальная гипотензия), необходимо подобрать более низкую дозу препарата. Если при снижении дозы Кораксана величина ЧСС не нормализуется и остается на уровне менее 50 уд./мин, то препарат следует отменить. Применение Кораксана у пациентов 75 лет и старше изучалось у ограниченного количества пациентов, поэтому для данной возрастной группы рекомендуется начинать лечение с начальной дозы 2.5 мг (1/2 таблетки по 5 мг) 2 В дальнейшем возможно увеличение суточной дозы в зависимости от состояния пациента. У пациентов с нарушениями функции почек при КК > 15 мл/мин рекомендуется обычный режим дозирования. Из-за недостатка клинических данных при КК < 15 мл/мин препарат следует назначать с осторожностью. Не требуется какого-либо изменения режима дозирования препарата при легкой печеночной недостаточности. Следует соблюдать осторожность при умеренной печеночной недостаточности. При тяжелой печеночной недостаточности прием препарата противопоказан, поскольку у данной группы пациентов исследования не проводились.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-розового цвета, треугольные, с гравировкой на двух сторонах (на одной стороне - лого фирмы, на другой - число "7.5").
Состав
1 таб.
ивабрадина гидрохлорид 8.085 мг, что соотв. содержанию ивабрадина 7.5 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, кремния диоксид коллоидный безводный, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 6000, глицерол, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172).
Фармакологическое действие
Антиангинальный препарат. Механизм действия заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС.
Влияние на сердечную деятельность специфично для синусового узла, не затрагивает время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также сократительную способность миокарда. Процессы реполяризации желудочков остаются без изменения.
Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.
При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости) частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает так называемый феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно проходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля.
Основной фармакологической особенностью ивабрадина является его способность дозозависимого снижения ЧСС. Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 и выявил тенденцию к достижению эффекта плато (отсутствие нарастания терапевтического эффекта), что снижает риск развития тяжелой, плохо переносимой брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин).
При назначении препарата в рекомендуемых дозах урежение ЧСС составляет примерно 10 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.
Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость (не вызывает отрицательный инотропный эффект) или процесс реполяризации желудочков. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT. В специальных исследованиях с участием более 100 пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса 30-45%) было продемонстрировано, что ивабрадин не влияет на сократимость миокарда.
Антиангинальная и противоишемическая эффективность ивабрадина была продемонстрирована в 4 двойных слепых, рандомизированных исследованиях (2 плацебо-контролируемых исследования и 2 сравнительных исследования с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях участвовало 3222 пациента с хронической стабильной стенокардией, из которых 2168 получали ивабрадин.
Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 оказывал благоприятное влияние на все показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 мг 2 В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 мг до 7.5 мг 2 был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин уже через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2, при этом после дополнительного 3-месячного приема ивабрадина в дозе 7.5 мг 2 отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 сек. В данном исследовании антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7.5 мг 2 отмечалась в указанных исследованиях в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм ниже изолинии), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Режим дозирования с применением ивабрадина 2 позволял обеспечить равную эффективность на протяжении 24 ч.
Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 725 пациентов не показало какой-либо дополнительной эффективности ивабрадина при присоединении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь), в то время как на пике активности (через 3-4 ч после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана. В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития фармакологической толерантности отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома отмены не отмечалось. Антиангинальные и противоишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС ? систолическое АД), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на величину АД и ОПСС было незначительным и клинически не выраженным.
Устойчивое снижение ЧСС было продемонстрировано у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года (n=713). Никакого влияния на метаболизм глюкозы или липидов при этом не наблюдалось.
У больных сахарным диабетом (n=457) ивабрадин демонстрирует эффективность и безопасность, как и у других, сопоставимых по численности, групп пациентов.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема препарата внутрь ивабрадин быстро высвобождается из таблеток, а затем быстро и практически полностью абсорбируется из ЖКТ.
Cmax в плазме крови достигается через 1.5 ч после приема внутрь натощак. Биодоступность составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом "первого прохождения" через печень.
Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 ч и повышает концентрацию в плазме крови с 20% до 30%. Для уменьшения межиндивидуальной вариабельности препарат рекомендуется принимать во время еды.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%.Vd составляет около 100 л. Cssmax в плазмекрови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 составляет приблизительно 22 нг/мл (CV=29%). Средняя Css в плазме крови составляет 10 нг/мл.
Метаболизм
Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления в присутствии изофермента CYP3А4. Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S18982), его часть составляет 40% дозы исходного соединения и характеризуется аналогичными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии CYP3A4.
Ивабрадин обладает низким сродством к CYP3A4, при этом каких-либо признаков индукции или ингибирования фермента не отмечается. В связи с этим маловероятно, что ивабрадин изменяет метаболизм или концентрации субстратов CYP3A4 в плазме крови. С другой стороны, комбинированное применение сильных ингибиторов или индукторов изоферментов системы цитохрома Р450 может значительно повлиять на концентрации ивабрадина в плазме крови.
Выведение
T1/2 ивабрадина составляет в среднем приблизительно 2 ч (70-75% AUC) и эффективный T1/2 составляет 11 ч. Общий клиренс - примерно 400 мл/мин, почечный - около 70 мл/мин. Выведение метаболитов и незначительных количеств неизмененного вещества происходит с одинаковой скоростью почками и через ЖКТ. Около 4% принятой внутрь дозы выводится с мочой.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Такие фармакокинетические параметры как AUC и величина Сmax в плазме крови не имели существенных различий у пациентов старше 65 лет, старше 75 лет и общей популяции.
Влияние почечной недостаточности (при КК от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально.
У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем при нормальной функции печени.
Количество данных для пациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью не позволяет сделать заключение о применении ивабрадина у данной группы пациентов. Клинические данные по применению ивабрадина у больных с тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют.
Побочные действия
При изучении Кораксана в клинических исследованиях II-III фазы было обследовано приблизительно 5000 больных. Кораксан® получали более 2900 больных.
Со стороны органа зрения: очень часто (>1/10) - феномен изменения световосприятия (фотопсия), отмечался у 14.5% пациентов и описывался как проходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления инициировались резким изменением интенсивности освещения. В основном, фотопсия появлялась в первые 2 месяца лечения с последующим повторением и имела слабо или умеренно выраженную интенсивность. Появление фотопсии прекращалось как после завершения терапии, так, в большинстве случаев (77.5%), и в период ее проведения. Только у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной отказа от лечения или изменения обычного распорядка дня. Часто (>1/100, <1/10) - расплывчатость зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (>1/100, <1/10) - брадикардия (3.3% пациентов, особенно в первые 2-3 мес терапии; у 0.5% пациентов развивалась тяжелая брадикардия с ЧСС ниже или эквивалентной 40 уд./мин), AV-блокада I степени, желудочковая экстрасистолия; иногда (>1/1000, <1/100) - сердцебиение, наджелудочковая экстрасистолия. Нижеперечисленные состояния, выявленные в процессе клинических исследований, возникали с одинаковой частотой как в группе пациентов, получающих ивабрадин, так и в группе сравнения, что предполагает связь с заболеванием как таковым, а не с приемом ивабрадина: синусовая аритмия
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Кораксан® не эффективен для лечения или профилактики сердечных аритмий. Его эффективность падает на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии).
Кораксан® не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмии) или другими типами аритмий, связанных с функцией синусового узла.
При терапии Кораксаном рекомендуется проводить регулярный контроль состояния пациента на предмет развития фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, при осложненной стенокардии, выраженном сердцебиении, аритмии) следует регулярно контролировать ЭКГ.
Кораксан® не рекомендуют назначать пациентам с АV-блокадой II степени.
Применение Кораксана совместно с блокаторами кальциевых каналов, замедляющих ЧСС (верапамил или дилтиазем), не рекомендовано.
При применении Кораксана с нитратами, блокаторами кальциевых каналов — производными дигидропиридинового ряда (такими как амлодипин) никакого влияния на безопасность и эффективность терапии выявлено не было.
Перед назначением Кораксана пациент должен быть обследован на наличие хронической сердечной недостаточности. При наличии хронической сердечной недостаточности III и IV функционального класса по классификация NYHA Кораксан® противопоказан из-за отсутствия достаточных данных об эффективности и безопасности применения препарата. Из-за недостаточного количества обследованных пациентов препарат следует назначать с осторожностью при асимптоматической дисфункции левого желудочка и при хронической сердечной недостаточности II функционального класса по классификации NYHA.
Не рекомендуется назначать препарат сразу после перенесенного инсульта, т.к. отсутствуют данные по его применению в данный период.
Кораксан® действует на функцию сетчатки глаза. В настоящее время нет каких-либо доказательств токсичного действия ивабрадина на сетчатку, и последствия длительного применения Кораксана в отношении сетчатки на сегодняшний день не известны. При возникновении не описанных в инструкции нарушений зрительных функций необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема Кораксана. Препарат следует принимать с осторожностью пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки.
В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы и галактозы прием препарата Кораксан® не рекомендуется.
Из-за недостаточного количества клинических данных Кораксан® следует назначать с осторожностью пациентам с мягкой и умеренной степенью артериальной гипотензии.
При употреблении грейпфрутового сока на фоне применения Кораксана отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период терапии ивабрадином прием грейпфрутового сока и препаратов зверобоя продырявленного должен быть сведен до минимума.
Нет доказательств риска развития брадикардии на фоне приема Кораксана при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии.
Показания
— лечение стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом при непереносимости или противопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов.
Противопоказания
— ЧСС в покое ниже 60 уд./мин (до начала лечения);
— кардиогенный шок;
— острый инфаркт миокарда;
— выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст. и диастолическое АД ниже 50 мм рт.ст.);
— тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
— СССУ;
— синоатриальная блокада;
— хроническая сердечная недостаточность III и IV функционального класса по классификации NYHA (из-за отсутствия достаточного количества клинических данных);
— наличие искусственного водителя ритма;
— нестабильная стенокардия;
— AV-блокада III степени;
— одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеаз (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон;
— повышенная чувствительность к ивабрадину или любому компоненту препарата.
Лекарственное взаимодействие
При совместном применении с препаратом Кораксан® лекарственных средств, увеличивающих интервал QT (хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин в/в), возможно усиление урежения ЧСС, поэтому при необходимости совместного назначения следует проводить тщательный контроль состояния сердечно-сосудистой системы (такие комбинации не рекомендуются).
Ивабрадин метаболизируется в печени изоферментом CYP3A4 и является очень слабым ингибитором данного изофермента. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов изофермента CYP3A4. В то же время ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 вступают во взаимодействие с ивабрадином и влияют на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают концентрацию ивабрадина в плазме.
(6217)
Дозування
Терапія препаратом Кораксан® рекомендована в якості альтернативної для симптоматичного лікування стабільної стенокардії у хворих з нормальним синусовим ритмом при непереносимості або протипоказання до застосування бета-адреноблокаторів. Таблетки Кораксана призначені для прийому всередину 2 вранці та ввечері під час їжі. Середня рекомендована початкова доза препарату Кораксан® становить 10 мг/ (1 таблетки 5 мг 2). Залежно від терапевтичного ефекту через 3-4 тижні застосування препарату доза може бути підвищена до 15 мг/ (1 таблетки 7.5 мг 2). Якщо на фоні терапії величина ЧСС знижується до значень менше 50 уд./хв або у хворого виникають симптоми, пов'язані з брадикардією (такі як запаморочення, втома або артеріальна гіпотензія), необхідно підібрати більш низьку дозу препарату. Якщо при зниженні дози Кораксана величина ЧСС не нормалізується і залишається на рівні менш 50 уд./хв, препарат слід відмінити. Застосування Кораксана у пацієнтів 75 років та старше вивчалося у обмеженої кількості пацієнтів, тому для даної вікової групи річок��мендуется починати лікування з початкової дози 2.5 мг (1/2 таблетки по 5 мг) 2 надалі можливе збільшення добової дози залежно від стану пацієнта. У пацієнтів з порушеннями функції нирок при КК > 15 мл/хв рекомендується звичайний режим дозування. Через брак клінічних даних при КК < 15 мл/хв препарат слід призначати з обережністю. Не потрібно будь-якої зміни режиму дозування препарату при легкій печінковій недостатності. Слід дотримуватися обережності при помірній печінковій недостатності. При тяж��лой печінкової недостатності прийом препарату протипоказаний, оскільки у даної групи пацієнтів дослідження не проводилися.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою оранжево-рожевого кольору, трикутні, з гравіюванням на двох сторонах (на одній стороні - лого фірми, на іншій - число "7.5").Склад
1 таб.
ивабрадина гідрохлорид 8.085 мг, що соотв. змістом ивабрадина 7.5 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат, магнію стеарат, крохмаль кукурудзяний, мальтодекстрин, кремнію діоксид ��оллоидный безводний, гіпромелоза, титану діоксид (Е171), макрогол 6000, гліцерол, заліза оксид жовтий (Е172), заліза оксид червоний (Е172).Фармакологічна дія
Антиангінальний препарат. Механізм дії полягає у селективному і специфічному інгібуванні If каналів синусового вузла, контролюючих спонтанну діастолічну деполяризацію в синусовом сайті і регулюють ЧСС.
Вплив на серцеву діяльність специфічно для синусового вузла, не зачіпає час проведення імпульсів по внутрипредсердным, передсердно-желудочковым і внутрижелудочковым проводять шляхах, а також скоротливу здатність міокарда. Процеси реполяризації шлуночків залишаються без зміни.
Івабрадин також може взаємодіяти з H каналами сітківки ока, схожими з If каналами серця, які беруть участь у виникненні тимчасової зміни системи зорового сприйняття за рахунок зміни реакції сітківки на яскраві світлові стимули.
При провокують обставин (наприклад, швидка зміна яскравості) часткове інгібування Ih каналів ивабрадином викликає так називаемый феномен зміни кольорового сприйняття (фотопсія). Для фотопсии характерно проходить зміна яскравості в обмеженій області зорового поля.
Основною фармакологічною особливістю ивабрадина є його здатність дозозалежного зниження ЧСС. Аналіз залежності величини зниження ЧСС від дози препарату проводився при поступовому збільшенні дози ивабрадина до 20 мг 2 і виявив тенденцію до досягнення ефекту плато (відсутність наростання терапевтичного ефекту), що знижує ризик розвитку важкої, погано переноситься брадикардії (ЧСС менше 40 уд./хв).
При призначенні препарату в рекомендованих дозах уражень ЧСС становить приблизно 10 уд./хв у спокої і при фізичному навантаженні. В результаті зменшується робота серця і знижується потреба міокарда в кисні.
Івабрадин не впливає на внутрисердечную провідність, скоротність (не викликає негативний інотропний ефект) або процес реполяризації шлуночків. У клінічних електрофізіологічних дослідженнях івабрадин не чинив впливу на час проведення імпульсів по передсердно-желудочковим або внутрижелудочковым проводять шляхах, а також на скориговані інтервал QT. У спеціальних дослідженнях з участю більше 100 пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду 30-45%) було продемонстровано, що івабрадин не впливає на скоротність міокарда.
Антиангинальная та протиішемічна ефективність ивабрадина була продемонстрована в 4 подвійних сліпих, рандомізованих дослідженнях (2 плацебо-контрольовані дослідження і 2 порівняльні дослідження з атенололом та амлодипіном). У цих дослідженнях ��частвовало 3222 пацієнта з хронічною стабільною стенокардією, з яких 2168 отримували івабрадин.
Встановлено, що івабрадин у дозі 5 мг 2 надавав сприятливий вплив на всі показники навантажувальних проб вже через 3-4 тижні терапії. Ефективність була підтверджена і для дози 7.5 мг 2 зокрема, додатковий ефект при збільшенні дози від 5 мг до 7.5 мг 2 був встановлений у порівняльному дослідженні з атенололом. Час виконання фізичного навантаження збільшилася приблизно на 1 хв вже через 1 місяць застосування ивабрадина в дозі 5 мг 2, при цьому після додаткового 3-місячного прийому ивабрадина в дозі 7.5 мг 2 відзначений подальший приріст цього показника на 25 сек. В даному дослідженні антиангинальная та антиішемічна ефективність ивабрадина підтверджувалася і для пацієнтів у віці 65 років і старше. Ефективність ивабрадина при застосуванні в дозах 5 мг та 7.5 мг 2 відзначалася в зазначених дослідженнях стосовно всіх показників навантажувальних проб (загальна тривалість фізичного навантаження, час до лімітуючого нападу стенокардії, час до початку нападу стенокардії та час ��про розвитку депресії сегмента ST на 1 мм нижче ізолінії), а також супроводжувалася зменшенням частоти розвитку нападів стенокардії приблизно на 70%. Режим дозування з застосуванням ивабрадина 2 дозволяв забезпечити рівну ефективність протягом 24 год.
Рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження за участю 725 пацієнтів не показало додаткової ефективності ивабрадина при приєднанні до максимальній дозі амлодипіну на спаді терапевтичної активності (через 12 год після прийому всередину), в той час як на піку активности (через 3-4 год після прийому всередину) додаткова ефективність ивабрадина була доведена. У дослідженнях клінічної ефективності препарату ефекти ивабрадина повністю зберігалися протягом 3 - і 4-місячних періодів лікування. Під час лікування ознаки розвитку фармакологічної толерантності були відсутні, а після припинення лікування синдрому відміни не відзначалося. Антиангінальні та протиішемічні ефекти ивабрадина були пов'язані з дозозалежним зниженням ЧСС, а також зі значним зменшенням робочого творах�� (ЧСС ? систолічний АТ), причому як в спокої, так і при фізичному навантаженні. Вплив на величину артеріального тиску і ОПСС було незначним і клінічно вираженим.
Стійке зниження ЧСС було продемонстровано у пацієнтів, які приймали івабрадин як мінімум протягом 1 року (n=713). Ніякого впливу на метаболізм глюкози або ліпідів при цьому не спостерігалося.
У хворих на цукровий діабет (n=457) івабрадин демонструє ефективність і безпеку, як і в інших, порівнянних за чисельністю груп пацієнтів.Фармакокінетика
Всмоктування/>
Після прийому препарату всередину івабрадин швидко вивільняється з таблеток, а потім швидко і практично повністю абсорбується із ШКТ.
Cmax в плазмі крові досягається через 1.5 години після прийому всередину натщесерце. Біодоступність становить приблизно 40%, що зумовлено ефектом "першого проходження" через печінку.
Прийом їжі збільшує час абсорбції приблизно на 1 год і підвищує концентрацію в плазмі крові з 20% до 30%. Для зменшення міжіндивідуальної варіабельності препарат рекомендується приймати під час оди.
Розподіл
Зв'язування з білками плазми крові становить приблизно 70%.Vd складає близько 100 л. Cssmax в плазмекрови після тривалого застосування в рекомендованій дозі по 5 мг 2 становить приблизно 22 нг/мл (CV=29%). Середня Css в плазмі крові становить 10 нг/мл
Метаболізм
Івабрадин значною мірою метаболізується у печінці та кишечнику шляхом окислення в присутності ізоферменту СУР3А4. Основним активним метаболітом є N-десметилированное похідне (S18982), його частка становить 40% дози вихідного соеди��ения і характеризується аналогічними фармакокінетичними та фармакодинамічними властивостями. Метаболізм активного метаболіту ивабрадина також відбувається у присутності CYP3A4.
Івабрадин має низькою спорідненістю до CYP3A4, при цьому яких-небудь ознак індукції або інгібування ферменту не відзначається. У зв'язку з цим малоймовірно, що івабрадин змінює метаболізм або концентрації субстратів CYP3A4 у плазмі крові. З іншого боку, комбіноване застосування сильних інгібіторів або індукторів ізоферментів системи цитохрому Р450 може з��ачительно вплинути на концентрації ивабрадина в плазмі крові.
Виведення
T1/2 ивабрадина становить приблизно 2 год (70-75% AUC) і ефективний T1/2 становить 11 ч. Загальний кліренс - приблизно 400 мл/хв, нирковий - приблизно 70 мл/хв. Виведення метаболітів і незначних кількостей незміненої речовини відбувається з однаковою швидкістю нирками і через ШКТ. Близько 4% прийнятої внутрішньо дози виводиться з сечею.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Такі фармакокінетичні параметри як величина AUC і Смах в плазм�� крові не мали істотних відмінностей у пацієнтів старше 65 років, старше 75 років і загальній популяції.
Вплив ниркової недостатності (при КК від 15 до 60 мл/хв) на кінетику ивабрадина мінімально.
У пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності (5-7 балів за шкалою Чайлд-П'ю) AUC ивабрадина та його активного метаболіту на 20% більше, ніж при нормальній функції печінки.
Кількість даних для пацієнтів з помірною (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) печінковою недостатністю не дозволяє зробити висновок про застосування івабрадина у даної групи пацієнтів. Клінічні дані щодо застосування ивабрадина у хворих з тяжкою (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) печінковою недостатністю на даний момент відсутні.Побічні дії
При вивченні Кораксана в клінічних дослідженнях II-III фази було обстежено приблизно 5000 хворих. Кораксан® отримували понад 2900 хворих.
З боку органа зору: дуже часто (>1/10) - феномен зміни кольорового сприйняття (фотопсія), відзначався у 14.5% пацієнтів та описувався як проходить зміна яскравості в обмеженій зоні зрительного поля. Як правило, подібні явища ініціювалися різким зміною інтенсивності освітлення. В основному, фотопсія з'являлася у перші 2 місяці лікування з подальшим повторенням і мала слабко або помірно виражену інтенсивність. Поява фотопсии припинялося після завершення терапії, так, в більшості випадків (77.5%), і в період її проведення. Тільки у 1% пацієнтів поява фотопсии стало причиною відмови від лікування або зміни звичайного розпорядку дня. Часто (>1/100, <1/10) - розпливчастість зору.
З боку серде��але-судинної системи: часто (>1/100, <1/10) - брадикардія (3.3% пацієнтів, особливо у перші 2-3 міс терапії; у 0.5% пацієнтів розвивалася тяжка брадикардія з ЧСС нижче або еквівалентної 40 уд./хв), AV-блокада I ступеня, шлуночкова екстрасистолія; іноді (>1/1000, <1/100) - серцебиття, надшлуночкові екстрасистолія. Нижчеперелічені стану, виявлені в процесі клінічних досліджень, виникали з однаковою частотою як у групі пацієнтів, які отримували івабрадин, так і в групі порівняння, що передбачає зв'язок з захворюванням як таким, а не з прийомом ивабрадина: синусова аритміяОсобливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Кораксан® не ефективний для лікування або профілактики серцевих аритмій. Його ефективність падає на тлі розвитку тахіаритмії (наприклад, шлуночкової або надшлуночкової тахікардії).
Кораксан® не рекомендується пацієнтам з фібриляцією передсердь (миготливої аритмії) або іншими типами аритмій, пов'язаних з функцією синусового вузла.
При терапії Кораксаном рекомендується проводити регулярний контроль стану пацієнта на п��едмет розвитку фібриляції передсердь (пароксизмальної або постійної). При клінічних показаннях (наприклад, при ускладненій стенокардії, вираженому серцебитті, аритмії) слід регулярно контролювати ЕКГ.
Кораксан® не рекомендують призначати пацієнтам з AV-блокадою II ступеня.
Застосування Кораксана спільно з блокаторами кальцієвих каналів, уповільнює ЧСС (верапаміл або дилтіазем), не рекомендовано.
При застосуванні Кораксана з нітратами, блокаторами кальцієвих каналів — похідними дигидропиридинового ряда (такими як амлодипін) ніякого впливу на безпеку та ефективність терапії виявлено не було.
Перед призначенням Кораксана пацієнт повинен бути обстежений на наявність хронічної серцевої недостатності. При наявності хронічної серцевої недостатності III і IV функціонального класу по класифікація NYHA Кораксан® протипоказаний через відсутність достатніх даних щодо ефективності і безпеки застосування препарату. З-за недостатньої кількості обстежених пацієнтів препарат слід призначати з обережністю при ��симптоматичної дисфункції лівого шлуночка при хронічній серцевій недостатності II функціонального класу за класифікацією NYHA.
Не рекомендується призначати препарат відразу після перенесеного інсульту, оскільки відсутні дані щодо його застосування у цей період.
Кораксан® діє на функцію сітківки ока. В даний час немає яких-небудь доказів токсичного дії ивабрадина на сітківку, і наслідки тривалого застосування Кораксана відносно сітківки на сьогоднішній день не відомі. При виникнення�� не описаних в інструкції порушень зорових функцій необхідно розглянути питання про припинення прийому Кораксана. Препарат слід приймати з обережністю пацієнтам з пігментного дегенерацією сітківки.
До складу препарату входить лактоза, тому пацієнтам з непереносимістю лактози, дефіцитом лактази або порушенням всмоктування глюкози та галактози прийом препарату Кораксан® не рекомендується.
Через недостатню кількість клінічних даних Кораксан® слід призначати з обережністю пацієнтам з м'якою та помірну ва��ї ступенем артеріальної гіпотензії.
При вживанні грейпфрутового соку на тлі застосування Кораксана відзначалося підвищення концентрації ивабрадина в крові в 2 рази. У період терапії ивабрадином прийом грейпфрутового соку і препаратів звіробою продірявленого повинен бути зведений до мінімуму.
Немає доказів ризику розвитку брадикардії на фоні прийому Кораксана при відновленні синусового ритму під час фармакологічної кардиоверсии.Свідчення
— лікування стабільної стенокардії у пацієнтів з нормальним синусовим ритмом при непереносимості або протипоказання до застосування бета-адреноблокаторів.Протипоказання
— ЧСС у спокої нижче 60 уд./хв (до початку лікування);
— кардіогенний шок;
— гострий інфаркт міокарда;
— виражена артеріальна гіпотензія (систолічний АТ нижче 90 мм рт.ст. і діастолічний АТ нижче 50 мм рт.ст.);
— тяжка печінкова недостатність (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю);
— СССУ;
— синоатріальна блокада;
— хронічна серцева недостатність III і IV функціонального класу п�� класифікацією NYHA (через відсутність достатньої кількості клінічних даних);
— наявність штучного водія ритму;
— нестабільна стенокардія;
— AV-блокада III ступеня;
— одночасне застосування з сильними інгібіторами СУР3А4, такими як протигрибкові засоби групи азолів (кетоконазол, ітраконазол), антибіотиками з групи макролідів (кларитроміцин, еритроміцин для прийому всередину, джозамицин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеаз (нелфінавір, ритонавір) та нефазодон;
— підвищена чувствител��ність до ивабрадину або будь-якого компонента препарату.Лікарська взаємодія
При спільному застосуванні з препаратом Кораксан® лікарських засобів, які збільшують інтервал QT (хінідин, дизопірамід, бепридил, соталол, ібутилід, аміодарон, пімозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохін, галофантрин, пентамідин, цизаприд, еритроміцин в/в), можливе посилення урежения ЧСС, тому при необхідності їх спільного призначення слід проводити ретельний контроль стану серцево-судинної системи (такі комбінації не рекомендуються).
/> Івабрадин метаболізується в печінці ізоферментом CYP3A4 і є дуже слабким інгібітором цього ізоферменту. Івабрадин не робить істотного впливу на метаболізм та концентрацію у плазмі крові інших субстратів ізоферменту CYP3A4. В той же час інгібітори та індуктори ізоферменту CYP3A4 вступають у взаємодію з ивабрадином і впливають на його метаболізм та фармакокінетичні властивості. Було встановлено, що інгібітори ізоферменту CYP3A4 підвищують, а індуктори ізоферменту CYP3A4 зменшують концентрацію ивабрадина в плазмі.
