Дозировка
Коапровель® принимают 1 раз/ независимо от приема пищи. Коапровель® назначают пациентам, у которых АД недостаточно контролируется ирбесартаном или гидрохлоротиазидом в монотерапии. Коапровель® 150/12.5 мг (таблетки, содержащие ирбесартан/гидрохлоротиазид 150/12.5 мг соответственно) может назначаться пациентам, у которых АД недостаточно контролируется гидрохлоротиазидом (12.5 мг/) или ирбесартаном (150 мг/) в монотерапии. Коапровель® 300/12.5 мг (таблетки, содержащие ирбесартан/гидрохлоротиазид 300/12.5 мг соответственно) может назначаться пациентам, у которых АД недостаточно контролируется ирбесартаном (300 мг) или Коапровелем (150/12.5 мг). При необходимости применения у больных, у которых АД недостаточно контролируется препаратом Коапровель® 300 мг/12.5 мг, дозы препаратов в комбинации могут быть увеличены до 300 мг ирбесартана и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки: 2 таблетки препарата Коапровель® 150/12.5 мг или 1 таблетка препарата Коапровель® 300/25 мг. Максимальная суточная доза: 2 таблетки препарата Коапровель® 150/12.5 мг или 1 таблетка препарата Коапровель® 300/25 мг. В случае невозможности достижения целевого АД при применении Коапровеля 300/25 мг к нему могут добавляться другие гипотензивные препараты (бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов пролонгированного действия). Коапровель® 300/25 мг не рекомендуется больным с выраженными нарушениями функции почек (КК<30 мл/мин). Предпочтительнее применение петлевых диуретиков. У больных с нарушением функции почек (КК ? 30 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. При печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести (5-6 и 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется снижения дозы препарата. У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.
Передозировка
при передозировке ирбесартана наиболее вероятны выраженное снижение АД, тахикардия, брадикардия; при передозировке гидрохлоротиазида - гипокалиемия, гипонатриемия, обезвоживание в результате избыточного диуреза. Наиболее общие признаки и симптомы передозировки - тошнота и сонливость.
Лекарственная форма
Таблетки
Состав
ирбесартан 300 мг
гидрохлоротиазид 12.5 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кукурузный крахмал прежелатинизированный, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный водный, краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый
Фармакологическое действие
Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий антагонист рецепторов ангиотензина II ирбесартан и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид.
Комбинация этих ингредиентов обладает аддитивным гипотензивным эффектом, снижая АД в более высокой степени, чем каждый из них в отдельности.
При приеме внутрь ирбесартан является мощным, активным (то есть не требующим для проявления своего действия метаболической активации) селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT1). Он блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, реализующиеся через ангиотензиновые AT1-рецепторы, независимо от источника или пути синтеза ангиотензина II. Селективное антагонистическое действие в отношении ангиотензиновых AT1-рецепторов приводит к увеличению плазменных концентраций ренина и ангиотензина II и снижению плазменной концентрации альдостерона. При монотерапии ирбесартаном в рекомендованных дозах у пациентов без предрасположенности к нарушениям электролитного баланса сывороточная концентрация ионов калия существенно не меняется. Ирбесартан не ингибирует кининазу-II (АПФ), с помощью которой происходит образование ангиотензина II и разрушение брадикинина до неактивных метаболитов.
Ирбесартан не влияет на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и на ее выделение почками.
Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Тиазидные диуретики влияют на почечные механизмы реабсорбции электролитов, увеличивая экскрецию ионов натрия и хлора в приблизительно эквивалентных количествах. Гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, увеличивает активность ренина в плазме крови и секрецию альдостерона с последующим повышением содержания ионов калия и бикарбонатов в моче и снижением содержания ионов калия в сыворотке крови. Предположительно, посредством блокады РААС совместное применение ирбесартана ведет к предотвращению потери ионов калия в сыворотке крови, вызываемой этим диуретиком. При приеме гидрохлоротиазида внутрь диуретический эффект наступает в течение первых 2 ч, диурез достигает максимума примерно через 4 ч и сохраняется около 6-12 ч.
В диапазоне терапевтических доз комбинация гидрохлоротиазида и ирбесартана оказывает дозозависимое аддитивное гипотензивное действие.
У больных, у которых показатели АД не достигали целевых уровней при монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг, добавление к лечению 12.5 мг гидрохлоротиазида (при приеме этой комбинации 1 раз/) приводило к дополнительному снижению диастолического АД на момент остаточного действия препаратов (через 24 ч после их приема, то есть перед приемом следующих доз) на 6.1 мм рт. ст. (после вычета эффекта от добавления плацебо). Комбинация 300 мг ирбесартана и 12.5 мг гидрохлоротиазида вызывала общее снижение систолического/диастолического АД на 13.6/11.5 мм рт. ст. соответственно (после вычета эффекта плацебо).
У больных, у которых АД не достигало целевых значений при монотерапии 25 мг гидрохлоротиазида, добавление ирбесартана давало дополнительное снижение систолического/диастолического АД в среднем на 11.1/7.2 мм рт. ст. соответственно (после вычета эффекта при добавлении плацебо).
Результаты клинического исследования указывают на то, что пациенты с артериальной гипертензией, у которых АД не поддается контролю с помощью комбинации 300 мг/12.5 мг, могут реагировать на повышение дозы гидрохлоротиазида в этой комбинации до 25 мг (300 мг/25 мг). У этих больных дополнительный гипотензивный эффект отмечался в отношении как систолического, так и диастолического АД (снижение на 13.3 и 8.3 мм рт. ст. соответственно).
У больных с мягкой или умеренной степенью артериальной гипертензии при приеме комбинации ирбесартана 150 мг и гидрохлоротиазида 12.5 мг 1 раз/ наблюдалось снижение систолического/диастолического АД в момент остаточного действия препаратов в среднем на 12.9/6.9 мм рт.ст. соответственно (после вычета эффекта плацебо). Максимальный эффект наблюдался через 3-6 ч. При суточном мониторировании АД принимаемая 1 раз/ комбинация 150 мг ирбесартана/12.5 мг гидрохлоротиазида вызывала снижение систолического/диастолического АД в среднем на 15.8/10 мм рт. ст. соответственно (после вычета эффекта плацебо). При суточном мониторировании АД выраженный в процентах показатель T/P (отношение АД в момент остаточного действия, т.е. перед приемом очередной дозы препарата Коапровель® 150 мг/12.5 мг, к АД во время его максимального действия) составлял 100%. Выраженный в процентах показатель T/P при измерении АД в кабинете врача для препарата Коапровель® 150 мг/12.5 мг и 300 мг/125 мг составлял 68% и 76% соответственно. Суточная оценка эффектов препарата Коапровель® показала отсутствие чрезмерного снижения АД во время максимального действия препарата, что свидетельствует в пользу безопасного и эффективного снижения АД при его однократном приеме в течение суток.
Гипотензивное действие ирбесартана в комбинации с гидрохлоротиазидом проявляется после приема первой дозы препарата и сохраняется в течение 1-2 недель приема с последующим его постепенным усилением и развитием максимального эффекта на 6-8 неделе. В исследованиях по долгосрочному приему комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид гипотензивный эффект сохранялся в течение одного года. При отмене монотерапии ирбесартаном и гидрохлоротиазидом не наблюдалось развития рикошетной артериальной гипертензии, однако специального изучения наличия или отсутствия синдрома отмены для препарата Коапровель® не проводилось.
Эффективность препарата Коапровель® не зависит от возраста и пола.
Пациенты негроидной расы хуже реагируют на монотерапию ирбесартаном (как и на все другие лекарственные средства, влияющие на РААС). При назначении ирбесартана одновременно с низкими дозами гидрохлоротиазида (например, 12.5 мг/) ответная гипотензивная реакция у больных негроидной расы близка к таковой у представителей других рас.
Влияние комбинации ирбесартана и гидрохлоротиазида на показатели заболеваемости и смертности не изучалось. Эпидемиологические исследования показали, что длительное леч
Фармакокинетика
сасывание
После приема внутрь Коапровеля абсолютная биодоступность ирбесартана - 60- 80%, а гидрохлоротиазида - 50-80%. После приема внутрь Cmax ирбесартана в плазме крови достигается через 1.5-2 ч, гидрохлоротиазида - 1-2.5 ч.
Распределение
Связывание ирбесартана с белками плазмы крови составляет приблизительно 96%. Vd ирбесартана составляет 53-93 л.
Связывание с белками плазмы гидрохлоротиазида составляет 68%, Vd - 0.83-1.14 л/кг.
Концентрации в сыворотке крови достигают устойчивого значения в течение 3 дней после начала терапии. При повторных приемах по схеме 1 раз/ наблюдается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови (< 20%).
Для фармакокинетических показателей ирбесартана характерна линейная зависимость от дозы в диапазоне доз от 10 до 600 мг. Более слабое, чем пропорциональное, увеличение при всасывании наблюдалось при приеме внутрь в дозах более 600 мг. Css в сыворотке достигается течение 3 дней после начала терапии. При повторных приемах по схеме 1 раз/ наблюдается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови (< 20%).
Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком, не проникает через ГЭБ.
Метаболизм
Ирбесартан метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является глюкуронид ирбесартана (приблизительно 6%). Исследования in vitro свидетельствуют о том, что ирбесартан метаболизируется путем окисления при участии CYP2C9.
Гидрохлоротиазид не метаболизируется.
Выведение
Общий и почечный клиренс составляет 157-176 мл/мин и 3.0-3.5 мл/мин соответственно. T1/2 ирбесартана - 11-15 ч. После приема внутрь 14С-ирбесартана 80-85% радиоактивности в системном кровотоке приходится на неизмененный ирбесартан.
Ирбесартан и его метаболиты выводятся с желчью и мочой. После приема внутрь или в/в введения 14С-ирбесартана 20% радиоактивности обнаруживается в моче и следы - в кале. Менее чем 2% неизмененного ирбесартана выделяется с мочой.
T1/2 гидрохлоротиазида колеблется в пределах от 5 до 15 ч. Гидрохлоротиазид быстро выводится почками. По крайней мере, 61% принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Несколько более высокие концентрации ирбесартана в сыворотке крови были обнаружены у женщин с повышенным АД, чем у мужчин. Однако не было различия значений T1/2 и накопления ирбесартана. Поэтому не требуется коррекция дозы ирбесартана у женщин.
Значения AUC и Cmax ирбесартана в плазме крови были несколько выше у пациентов пожилого возраста (?65 лет), чем у более молодых людей (до 65 лет) без существенных различий T1/2 ирбесартана. Поэтому коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
У пациентов с почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе, фармакокинетические параметры ирбесартана изменяются незначительно. Ирбесартан не удаляется путем гемодиализа. Сообщалось, что у больных с КК < 20 мл/мин
Побочные действия
Коапровель® в плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией
Общая частота побочных явлений в группах ирбесартана/гидрохлоротиазида и плацебо не различалась. Прекращение терапии из-за какого-либо клинического или лабораторного побочного явления было менее частым у больных, принимавших комбинации ирбесартана и гидрохлоротиазида, чем у принимавших плацебо. Частота побочных явлений не зависела от пола, возраста, расы или дозы (в пределах рекомендованного диапазона доз).
В плацебо-контролируемых исследованиях, в которых 898 пациентов с артериальной гипертензией получали различные дозы (от 37.5 мг/6.25 мг до 300 мг/25 мг ирбесартана/гидрохлоротиазида), отмечались перечисленные ниже побочные эффекты.
Со стороны ЦНС: часто – головокружение; иногда - ортостатическое головокружение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - чрезмерное снижение АД, периферические отеки (например, нижних конечностей), синкопе, тахикардия, приливы крови к коже лица.
Со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота, рвота; иногда – диарея.
Со стороны мочевыделительной системы: часто – нарушение мочеиспускания.
Со стороны половой системы: иногда - нарушение либидо, половая дисфункция.
Прочие: часто – чувство усталости.
Со стороны лабораторных показателей: часто - увеличение азота мочевины, креатинина и КФК плазмы; иногда - снижение уровней калия и натрия в сыворотке.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Коапровель® редко вызывает симптоматическую гипотензию у пациентов с повышенным АД. Симптоматическая артериальная гипотензия может предположительно наблюдаться у больных с уменьшенным ОЦК или низким содержанием натрия вследствие терапии диуретиками, при диете с ограничением соли, при диарее или рвоте. Такие состояния следует скорректировать до начала терапии Коапровелем.
Риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности повышается у больных со стенозом одной или двух почечных артерий при применении ингибиторов АПФ или анатагонистов рецепторов ангиотензина II. Хотя при применении Коапровеля таких сообщений не имеется, данный эффект необходимо учитывать.
При применении Коапровеля у пациентов с нарушением функции почек, рекомендуется периодический контроль уровней калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови.
У пациентов после недавней трансплантации почки опыт применения Коапровеля отсутствует. Коапровель® не следует применять у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин). У больных с нарушением функции почек при терапии тиазидными диуретиками возможно усиление азотемии.
С особой осторожностью следует назначать Коапровель® пациентам со стенозом устья аорты и стенозом митрального клапана, при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.
Нецелесообразно применение Коапровеля при первичном альдостеронизме, т.к. такие больные обычно не реагируют на гипотензивные средства, влияющие на РААС.
На фоне терапии тиазидными диуретиками возможно снижение толерантности к глюкозе. У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. Терапия тиазидами может вызвать манифестацию латентного сахарного диабета. Терапия гидрохлоротиазидом в дозе 12.5 мг, содержащейся в препарате Коапровель®, практически не влияет на уровень холестерина и триглицеридов.
При терапии тиазидами у некоторых больных может наблюдаться гиперурикемия или обострение подагры.
Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут обуславливать нарушение водного и электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Хотя при применении тиазидных диуретиков возможно развитие гипокалиемии, параллельная терапия ирбесартаном может снижать гипокалиемию, вызванную диуретиком. Риск гипокалиемии возрастает у пациентов, которые получают ГКС или АКТГ. Наоборот, благодаря ирбесартану, компоненту Коапровеля, возможна гиперкалиемия, особенно при наличии почечной недостаточности и/или сердечной недостаточности, или сахарного диабета. Рекомендуется регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови для пациентов группы риска.
Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки или заменители, содержащие калий, следует с осторожностью назначать одновременно с препаратом Коапровель®.
Нет подтверждения того, что ирбесартан может снижать или предотвращать гипонатриемию, вызванную диуретиками. Дефицит хлоридов обычно бывает незначительным и не требует
Показания
— артериальная гипертензия умеренной или тяжелой степени тяжести (лечение пациентов, которым показана комбинированная терапия).
Противопоказания
— почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), анурия (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида);
— рефрактерная гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида);
— тяжелая печеночная недостаточность (класс С /более 9 баллов/ по шкале Чайлд-Пью), билиарный цирроз печени, холестаз (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, т.к. минимальные нарушения водно-электролитного баланса у таких больных могут спровоцировать печеночную кому);
— наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или нарушения всасывания глюкозы и галактозы;
— беременность;
— период лактации;
— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
— повышенная чувствительность к компонентам препарата;
— повышенная чувствительность к другим производным сульфонамида (гидрохлоротиазид является производным сульфонамида).
Лекарственное взаимодействие
Гипотензивный эффект препарата Коапровель® может быть усилен одновременным применением других гипотензивных средств, особенно ганглиоблокаторов, бета-адреноблокаторов, диазоксида. Ирбесартан и гидрохлоротиазид (при дозах до 300 мг ирбесартана/25 мг гидрохлоротиазида) безопасно применялись в сочетании с другими гипотензивными средствами, включая блокаторы медленных кальциевых каналов и бета-адреноблокаторы. Предварительная терапия диуретиками в высоких дозах может привести к гиповолемии и риску артериальной гипотензии.
Диуретики уменьшают почечный клиренс лития и увеличивают риск развития токсических эффектов лития. Кроме того, при сочетании препаратов лития с ингибиторами АПФ также наблюдалось повышение плазменных концентраций лития. До настоящего времени аналогичные эффекты при приеме ирбесартана наблюдались крайне редко. В случае приема препарата Коапровель® риск токсического эффекта лития может быть увеличен.
(6202)
Дозування
Коапровель® приймають 1 раз/ незалежно від прийому їжі. Коапровель® призначають пацієнтам, у яких АТ недостатньо контролюється ирбесартаном або гідрохлоротіазидом у монотерапії. Коапровель® 150/12.5 мг (таблетки, що містять ірбесартан/гідрохлоротіазид 150/12.5 мг відповідно) може призначатися пацієнтам, у яких АТ недостатньо контролюється гідрохлоротіазидом (12.5 мг/) або ирбесартаном (150 мг) в монотерапії. Коапровель® 300/12.5 мг (таблетки, що містять ірбесартан/гідрохлоротіазид 300/12.5 мг відповідно) може призначатися пацієнтам, у яких АТ недостатньо контролюється ирбесартаном (300 мг) або Коапровелем (150/12.5 мг). При необхідності застосування у хворих, у яких АТ недостатньо контролюється препаратом Коапровель® 300 мг/12,5 мг, дози препаратів у комбінації можуть бути збільшені до 300 мг ірбесартану і 25 мг гідрохлоротіазиду на добу: 2 таблетки препарату Коапровель® 150/12.5 мг або 1 таблетка препарату Коапровель® 300/25 мг. Максимальна добова доза: 2 таблетки препарату Коапровель® 150/12.5 мг або 1 таблетка препарату Коапровель® 300/25 мг. У разі невозможности досягнення цільового АТ при застосуванні Коапровеля 300/25 мг до нього можуть додаватися інші гіпотензивні препарати (бета-адреноблокатори, блокатори кальцієвих каналів тривалої дії). Коапровель® 300/25 мг не рекомендується хворим з вираженими порушеннями функції нирок (КК<30 мл/хв). Краще застосування петльових діуретиків. У хворих з порушенням функції нирок (КК ? 30 мл/хв) коригування дози препарату не потрібно. При печінковій недостатності легкого та середнього ступеня тяжкості (5-6 і 7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) не требуется зниження дози препарату. У пацієнтів літнього віку коригування дози препарату не потрібно.Передозування
при передозуванні ірбесартану найбільш вірогідні виражене зниження артеріального тиску, тахікардія, брадикардія; при передозуванні гідрохлортіазиду - гіпокаліємія, гіпонатріємія, зневоднення внаслідок надмірного діурезу. Найбільш загальні ознаки і симптоми передозування - нудота і сонливість.
Лікарська форма
ТаблеткиСклад
ірбесартан 300 мг
гідрохлоротіазид 12.5 мг
Допоміжні речовини: лактозы моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, кроскармелоза натрію, кукурудзяний крохмаль прежелатинізований, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний водний, барвник заліза оксид червоний (Е172), барвник заліза оксид жовтийФармакологічна дія
Комбінований антигіпертензивний препарат, що містить антагоніст рецепторів ангіотензину II ірбесартан і тіазидний діуретик гідрохлоротіазид.
Комбінація цих інгредієнтів має адитивним гіпотензивним ефектом, знижуючи АТ у більш високою мірою, ніж кожний із них окремо.
При прийомі всередину ірбесартан є потужним, активним (тобто не вимагає для прояву своєї дії метаболічної активації) селективним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ (типу AT1). Він блокує всі фізіологічно значущі ефекти ангіотензину II, що реалізуються через ангиотензиновые AT1-рецептори, незалежно від джерела або шляху синтезу ангіотензину II. Селективне антагоністичну дію відносно ангиотензиновых AT1-рецепторів призводить до збільшення плазмових концентрацій реніну і ангиот��нзина II і зниження плазмової концентрації альдостерону. При монотерапії ирбесартаном в рекомендованих дозах у пацієнтів без схильності до порушень електролітного балансу сироваткова концентрація іонів калію істотно не змінюється. Ірбесартан не пригнічує кініназу II (АПФ), з допомогою якої відбувається утворення ангіотензину II і руйнування брадикініну до неактивних метаболітів.
Ірбесартан не впливає на концентрацію сечової кислоти в сироватці крові та на її виділення нирками.
Гідрохлоротіазид є тиазидным діуретиком. Тіазидні діуретики впливають на ниркові механізми реабсорбції електролітів, збільшуючи екскрецію іонів натрію і хлору в приблизно еквівалентних кількостях. Гідрохлоротіазид зменшує об'єм плазми крові, збільшує активність реніну в плазмі крові і секрецію альдостерону з подальшим підвищенням вмісту іонів калію і бікарбонатів в сечі і зниженням вмісту іонів калію в сироватці крові. Імовірно, за допомогою блокади РААС спільне застосування ірбесартану веде до запобігання втрати іонів калію в сироватці крові, зумовленої цим діуретиком. При прийомі гідрохлортіазиду внутрішньо діуретичний ефект настає протягом перших 2 год, діурез досягає максимуму приблизно через 4 год і зберігається близько 6-12 год.
У діапазоні терапевтичних доз комбінація гідрохлоротіазиду і ірбесартану чинить дозозалежну адитивна гіпотензивну дію.
У хворих, У яких показники АТ не досягали цільових рівнів при монотерапії ирбесартаном в дозі 300 мг, додавання до лікування 12,5 мг гідрохлоротіазиду (при прийомі цієї комбинаци�� 1 раз/) призводило до додаткового зниження діастолічного АТ на момент залишкового дії препаратів (через 24 год після їхнього прийому, тобто перед прийомом наступних доз) на 6.1 мм рт. ст. (після вирахування ефекту від додавання плацебо). Комбінація 300 мг ірбесартану і 12,5 мг гідрохлоротіазиду викликала загальне зниження систолічного/діастолічного АТ на 13.6/11.5 мм рт. ст. відповідно (після вирахування ефекту плацебо).
У хворих, У яких АТ не досягало значень при монотерапії 25 мг гідрохлоротіазиду, додавання ірбесартану тавало додаткове зниження систолічного/діастолічного АТ в середньому на 11.1/7.2 мм рт. ст. відповідно (після вирахування ефекту при додаванні плацебо).
Результати клінічного дослідження вказують на те, що пацієнти з артеріальною гіпертензією, у яких АТ не піддається контролю за допомогою комбінації 300 мг/12.5 мг, можуть реагувати на підвищення дози гідрохлоротіазиду в цій комбінації до 25 мг (300 мг/25 мг). У цих хворих додатковий гіпотензивний ефект відзначався у відношенні як систолічного, так і діастолічного артеріального тиску (зниженийие на 13.3 і 8.3 мм рт. ст. відповідно).
У хворих з м'якою або помірним ступенем артеріальної гіпертензії при прийомі комбінації 150 мг ірбесартану і гідрохлоротіазиду 12,5 мг 1 раз/ спостерігалося зниження систолічного/діастолічного АТ в момент залишкового дії препаратів в середньому на 12.9/6.9 мм рт.ст. відповідно (після вирахування ефекту плацебо). Максимальний ефект спостерігався через 3-6 ч. При добовому моніторуванні АТ приймається 1 раз/ комбінація 150 мг ірбесартану/12,5 мг гідрохлоротіазиду викликала зниження систолічного/диастоного АТ в середньому на 15.8/10 мм рт. ст. відповідно (після вирахування ефекту плацебо). При добовому моніторуванні АТ виражений у процентах показник T/P (відношення АД в момент залишкового дії, тобто перед прийомом чергової дози препарату Коапровель® 150 мг/12,5 мг, до АД під час його максимальної дії) становив 100%. Виражений у процентах показник T/P при вимірюванні АТ в кабінеті лікаря для препарату Коапровель® 150 мг/12,5 мг і 300 мг/125 мг становив 68% і 76% відповідно. Добова оцінка ефектів препарату Коапровель® показала відсутність годрезмерного зниження АТ під час максимального дії препарату, що свідчить на користь безпечного і ефективного зниження АТ при його одноразовому прийомі протягом доби.
Гіпотензивна дія ірбесартану в комбінації з гідрохлоротіазидом проявляється після прийому першої дози препарату і зберігається протягом 1-2 тижнів прийому з подальшим її поступовим посиленням і розвитком максимального ефекту на 6-8 тижні. У дослідженнях з довгострокового прийому комбінації ірбесартан/гідрохлоротіазид гіпотензивний ефект збе��ся протягом одного року. При скасуванні монотерапії ирбесартаном і гідрохлоротіазидом не спостерігалося розвитку рикошетного артеріальної гіпертензії, однак спеціального вивчення наявності або відсутності синдрому відміни для препарату Коапровель® не проводилось.
Ефективність препарату Коапровель® не залежить від віку і статі.
Пацієнти негроїдної раси гірше реагують на монотерапію ирбесартаном (як і на всі інші лікарські засоби, що впливають на РААС). При призначенні ірбесартану одночасно з низькими дозами гидрохлор��тиазида (наприклад, 12,5 мг/) відповідна гіпотензивна реакція у хворих негроїдної раси близька до такої у представників інших рас.
Вплив комбінації ірбесартану і гідрохлоротіазиду на показники захворюваності і смертності не вивчалося. Епідеміологічні дослідження показали, що тривале вартФармакокінетика
сасывание
Після прийому всередину Коапровеля абсолютна біодоступність ірбесартану - 60 - 80%, а гідрохлортіазиду - 50-80%. Після прийому всередину Cmax ірбесартану в плазмі крові досягається через 1.5-2 год, гідрохлоротіазиду - 1-2.5 ч.
Розподіл
Зв'язування ірбесартану з білками плазми крові становить приблизно 96%. Vd ірбесартану становить 53-93 л.
Зв'язування з білками плазми гідрохлоротіазиду становить 68%, Vd - 0.83-1.14 л/кг.
Концентрації в сироватці крові досягають сталого значення протягом 3 днів після початку терапії. При повторних прийомах за схемою 1 раз/ спостерігається обмежене накопичення ірбесартану в плазмі крові (< 20%).
Для фармакокінетичних показників ірбесартану характерна лінійна залежність від дози в діапазоні доз від 10 до 600 мг. Більш слабке, ніж пропорційне, збільшення при всмоктуванні спостерігалося при прийомі внутрішньо в дозах понад 600 мг. Css в сироватці досягається протягом 3 днів після початку терапії. При повторних прийомах за схемою 1 раз/ спостерігається обмежене накопичення ірбесартану в плазмі крові (< 20%).
Гідрохлоротіазид проникає через плацентарний бар'єр, виділяється з грудним молоком, не проникає через ГЕБ.
Метаболізм
Ірбесартан метаболізується у печінці шляхом кон'югації з глюкуроновою кислотою і окислення. Основним циркулюючим метаболітом є ірбесартану глюкуронід (приблизно 6%). Дослідження in vitro свідчать про те, що ірбесартан метаболізується шляхом окиснення за участі CYP2C9.
Гідрохлоротіазид не метаболізується.
Виведення
Загальний і нирковий кліренс становить 157-176 мл/хв і 3.0-3.5 мл/хв відповідно. T1/2 ірбесартану - 11-15 год Після прийому внутрішньо 14С-ірбесартану 80-85% радіоактивності в системному кровотоці припадає на незмінений ірбесартан.
Ірбесартан і його метаболіти виводяться з жовчю і м��чой. Після прийому внутрішньо або в/в введення 14С-ірбесартану 20% радіоактивності виявляється в сечі і сліди - в кале. Менш ніж 2% незміненого ірбесартану виділяється з сечею.
T1/2 гідрохлоротіазиду коливається в межах від 5 до 15 год. Гідрохлоротіазид швидко виводиться нирками. Принаймні 61% прийнятої внутрішньо дози виводиться в незміненому вигляді протягом 24 год.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Кілька більш високі концентрації ірбесартану в сироватці крові були виявлені у жінок з підвищеним АТ, ніж у чоловікін. Однак не було різниці значень T1/2 і накопичення ірбесартану. Тому не потрібна корекція дози ірбесартану у жінок.
Значення AUC і Cmax ірбесартану в плазмі крові були трохи вище у пацієнтів літнього віку (?65 років), ніж у молодих людей (до 65 років) без суттєвих відмінностей T1/2 ірбесартану. Тому корекції дози у пацієнтів літнього віку не потрібна.
У пацієнтів з нирковою недостатністю або перебувають на гемодіалізі, фармакокінетичні параметри ірбесартану змінюються незначно. Ірбесартан не у��аляется шляхом гемодіалізу. Повідомлялося, що у хворих з КК < 20 мл/хвПобічні дії
Коапровель® у плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів з артеріальною гіпертензією
Загальна частота побічних явищ у групах ірбесартану/гідрохлоротіазиду і плацебо не розрізнялася. Припинення терапії з-за будь-якого клінічного або лабораторного побічного явища було менш частим у хворих, що приймали комбінації ірбесартану і гідрохлоротіазиду, ніж у які приймали плацебо. Частота побічних явищ не залежала від статі, вікомта, раси або дози (в межах рекомендованого діапазону доз).
У плацебо-контрольованих дослідженнях, в яких 898 пацієнтів з артеріальною гіпертензією отримували різні дози (від 37.5 мг/6.25 мг до 300 мг/25 мг ірбесартану/гідрохлоротіазиду), спостерігалися вказані нижче побічні ефекти.
З боку ЦНС: часто – запаморочення; іноді - ортостатичне запаморочення.
З боку серцево-судинної системи: іноді - надмірне зниження АТ, периферичні набряки (наприклад, нижніх кінцівок), синкопе, тахікардія, припливи крові до шкіри обличчя.
З боку травної системи: часто – нудота, блювання; іноді – діарея.
З боку сечовидільної системи: часто – порушення сечовипускання.
З боку статевої системи: іноді - порушення лібідо, статева дисфункція.
Інші: часто – відчуття втоми.
З боку лабораторних показників: часто - збільшення азоту сечовини, креатиніну та КФК плазми; іноді - зниження рівнів калію і натрію в сироватці.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Коапровель® реддо викликає симптоматичну гіпотензію у пацієнтів з підвищеним АТ. Симптоматична артеріальна гіпотензія може імовірно спостерігатися у хворих зі зменшеним ОЦК або низьким вмістом натрію внаслідок терапії діуретиками, при дієті з обмеженням солі, при діареї або блюванні. Такі стани слід скоригувати до початку терапії Коапровелем.
Ризик розвитку тяжкої артеріальної гіпотензії і ниркової недостатності підвищується у хворих зі стенозом однієї або двох ниркових артерій при застосуванні інгібіторів АПФ ��чи анатагонистов рецепторів ангіотензину II. Хоча при застосуванні Коапровеля таких повідомлень не є, цей ефект необхідно враховувати.
При застосуванні Коапровеля у пацієнтів з порушенням функції нирок, рекомендується періодичний контроль рівнів калію, креатиніну та сечової кислоти у сироватці крові.
У пацієнтів після недавньої трансплантації нирки досвід застосування Коапровеля відсутня. Коапровель® не слід застосовувати у пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня (КК < 30 мл/хв). У хворих з порушенням функции нирок при терапії тіазидними діуретиками можливе посилення азотемії.
З особливою обережністю слід призначати Коапровель® пацієнтам зі стенозом устя аорти і стенозом мітрального клапана, при обструктивній гіпертрофічній кардіоміопатії.
Недоцільно застосування Коапровеля при первинному альдостеронизме, оскільки такі хворі зазвичай не реагують на гіпотензивні засоби, що впливають на РААС.
На тлі терапії тіазидними діуретиками можливе зниження толерантності до глюкози. У пацієнтів з цукровим діабетом може знадобитися корекція дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних препаратів. Терапія тіазидами може викликати маніфестацію латентного цукрового діабету. Терапія гідрохлоротіазидом у дозі 12,5 мг, що міститься в препараті Коапровель®, практично не впливає на рівень холестерину та тригліцеридів.
При терапії тіазидами у деяких хворих може спостерігатися гіперурикемія або загострення подагри.
Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть обумовлювати порушення водного та електролітного балансу (гіпокаліємію, гіпонатриемию і гіпохлоремічний алкалоз). Хоча при застосуванні тіазидних діуретиків можливий розвиток гіпокаліємії, паралельна терапія ирбесартаном може зменшувати гіпокаліємію, викликану діуретиком. Ризик гіпокаліємії зростає у пацієнтів, які одержують ГКС або АКТГ. Навпаки, завдяки ирбесартану, компоненту Коапровеля, можлива гіперкаліємія, особливо при наявності ниркової недостатності та/або серцевої недостатності, або цукрового діабету. Рекомендується регулярний контроль рівня калію в сироватці крові для пацієнтів групи ризику.
Калійзберігаючі діуретики, калієві добавки або замінники, що містять калій, слід з обережністю призначати одночасно з препаратом Коапровель®.
Немає підтвердження того, що ірбесартан може зменшувати або запобігати гіпонатріємію, спричинену діуретиками. Дефіцит хлоридів зазвичай буває незначною і не вимагаєСвідчення
— артеріальна гіпертензія помірного або тяжкого ступеня тяжкості (лікування пацієнтів, яким показана комбінована терапія).Протипоказання
— ниркова недостатність т��желой ступеня (КК менше 30 мл/хв), анурія (у зв'язку з наявністю у складі препарату гідрохлоротіазиду);
— рефрактерна гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіперкальціємія (у зв'язку з наявністю у складі препарату гідрохлоротіазиду);
— тяжка печінкова недостатність (клас С /більше 9 балів (за шкалою Чайлд-П'ю), біліарний цироз печінки, холестаз (у зв'язку з наявністю у складі препарату гідрохлоротіазиду, т. к. мінімальні порушення водно-електролітного балансу у таких хворих можуть спровокувати печінкову кому);
— наследственва непереносимість галактози, недостатність лактази або порушення всмоктування глюкози та галактози;
— вагітність;
— період лактації;
— вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені);
— підвищена чутливість до компонентів препарату;
— підвищена чутливість до інших похідних сульфонаміду (гідрохлоротіазид є похідною сульфонаміду).Лікарська взаємодія
Гіпотензивний ефект препарату Коапровель® може бути посилений одночасним застосуванням інших гіпотензивних засобів, особливо гангліоблокаторів, бета-адреноблокаторів, діазоксиду. Ірбесартан і гідрохлоротіазид (при дозах до 300 мг ірбесартану/25 мг гідрохлоротіазиду) безпечно застосовувалися в поєднанні з іншими гіпотензивними засобами, включаючи блокатори повільних кальцієвих каналів, бета-адреноблокатори. Попередня терапія діуретиками у високих дозах може призвести до гіповолемії і ризику артеріальної гіпотензії.
Діуретики зменшують нирковий кліренс літію і збільшують ризик розвитку токсичних ефектів л��ства. Крім того, при поєднанні препаратів літію з інгібіторами АПФ також спостерігалося підвищення плазмових концентрацій літію. До теперішнього часу аналогічні ефекти при прийомі ірбесартану спостерігалися вкрай рідко. У разі прийому препарату Коапровель® ризик токсичного ефекту літію може бути збільшений.
