Дозировка
Препарат следует принимать внутрь (желательно утром), запивая небольшим количеством воды независимо от приема пищи. Для удобства, пациенты, получающие терапию амлодипином, валсартаном и гидрохлоротиазидом в отдельных таблетках, могут быть переведены на терапию препаратом Ко-Эксфорж, содержащим те же дозы активных компонентов, а также при недостаточном контроле АД на фоне двойной комбинированной терапии (валсартан+гидрохлоротиазид, амлодипин+валсартан и амлодипин+гидрохлоротиазид), больные могут быть переведены на тройное комбинированное лечение препаратом Ко-Эксфорж в соответствующих дозах. В случае если у пациента отмечаются дозозависимые побочные эффекты при применении двойной комбинированной терапии любыми компонентами препарата Ко-Эксфорж, для достижения сходного снижения АД пациентам может быть назначен препарат Ко-Эксфорж, содержащий более низкую дозу активного компонента, вызвавшего данный побочный эффект. Рекомендуемые суточные дозы препарата Ко-Эксфорж составляют: — 5 мг+160 мг+12.5 мг (1 таблетки, содержащая амлодипин+валсартан+гидрохлоротиазид в дозах 5 мг+160 мг+12.5 мг) — 10 мг+160 мг+12.5 мг (1 таблетки, содержащая амлодипин+валсартан+гидрохлоротиазид в дозах 10 мг+160 мг+12.5 мг), — 10 мг+320 мг+25 мг (2 таблетки, содержащие амлодипин+валсартан+гидрохлоротиазид в дозах 5 мг+160 мг+12.5 мг). Максимальный антигипертензивный эффект препарата отмечается через 2 недели после увеличения дозы. Максимальная доза препарата составляет 10 мг+320 мг+25 мг/ У пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется. Поскольку безопасность и эффективность препарата Ко-Эксфорж у детей и подростков (младше 18 лет) пока не установлены, препарат не рекомендуется применять у данной категории пациентов. У больных с легкими и умеренными нарушениями функции почек (КК более 30 мл/мин) и печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, продолговатые, двояковыпуклые, со скошенными краями, с тиснением "NVR" на одной стороне и "VCL" - на другой.
Состав
амлодипина безилат6.94 мг,
что соответствует содержанию амлодипина5 мг
валсартан160 мг
гидрохлоротиазид 12.5 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол, тальк
Фармакологическое действие
Ко-Эксфорж является комбинацией трех антигипертензивных компонентов с дополняющим друг друга механизмом контроля АД: амлодипина (производное дигидропиридина) - блокатора медленных кальциевых каналов, валсартана - антагониста рецепторов ангиотензина II (АТII) и гидрохлоротиазида- тиазидного диуретика. Комбинация этих компонентов приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом в отдельности.
Амлодипин
Амлодипин, входящий в состав препарата Ко-Эксфорж, ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, вызывающим уменьшение ОПСС и снижение АД.
После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в положении больного "лежа" и "стоя"). Снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС и активности катехоламинов при длительном применении.
Концентрации препарата в плазме крови коррелируют с терапевтическим ответом, как у молодых, так и у пожилых пациентов.
При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, увеличению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного кровотока плазмы без изменения фильтрационной фракции и выраженности протеинурии.
Также как и при применении других блокаторов медленных кальциенвых каналов, на фоне приема амлодипина у пациентов с нормальной функцией левого желудочка наблюдалось изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке: небольшое увеличение сердечного индекса, без значительного влияния на максимальную скорость нарастания давления в левом желудочке, на конечно-диастолическое давление и объем левого желудочка. Гемодинамические исследования у интактных животных и здоровых добровольцев показали, что снижение АД под влиянием амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами.
Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла и не влияет на AV-проводимость у интактных животных и здоровых добровольцев. При применении амлодипина в комбинации с бета-адреноблокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или со стенокардией снижение АД не сопровождается нежелательными изменениями электрокардиографических параметров.
Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов со стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий.
В продолжительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) у больных с хронической сердечной недостаточностью (III и IV функционального класса по классификации NYHA) неишемической этиологии, при применении амлодипина отмечалось увеличение частоты развития отека легких, при отсутствии значимых различий по частоте развития ухудшения течения хронической сердечной недостаточности в сравнении с плацебо.
Риск инфаркта миокарда или увеличения тяжести течения стенокардии: редко при начале терапии блокаторами медленных кальциевых каналов или при увеличении их дозы у пациентов, особенно с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, тяжелым обструктивным заболеванием коронарных артерий, возникало увеличение частоты, длительности и тяжести приступов стенокардии или развивался острый инфаркт миокарда. Аритмия (включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий) также была отмечена при применении блокаторов медленных кальциевых каналов. Эти нежелательные явления было невозможно дифференцировать от естественного течения заболеваний.
Валсартан
Валсартан - активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT1, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Увеличение плазменной концентрации несвязанного ангиотензина II вследствие блокады AT1-рецепторов под влиянием валсартана может стимулировать незаблокированные AT2-рецепторы, которые противодействуют эффектам стимуляции AT1-рецепторов. Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении AT1-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа AT2.
Валсартан не ингибирует АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и вызывает разрушение брадикинина. Т.к. при применении антагонистов ангиотензина II не происходит ингибирование АПФ и накопление брадикинина или субстанции Р, развитие сухого кашля маловероятно.
В сравнительных клинических исследованиях валсартана с ингибитором АПФ частота развития сухого кашля была достоверно ниже (р<0.05) у больных, получавших валсартан (у 2.6% пациентов, получавших валсартан, и у 7.9% - получавших ингибитор АПФ). В клиническом исследовании, включавшем больных, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19.5% случаев, при лечении тиазидным диуретиком - в 19.0% случаев. В то же время, в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68.5% случаев (р<0.05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
При лечении валсартаном больных с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС.
Антигипертензивный эффект проявляется в течение 2 ч у большинства больных после однократного приема валсартана внутрь. Максимальное снижение АД развивается через 4-6 ч. После приема валсартана длительность гипотензивного эффекта сохраняется более 24 ч. При повторном применении максимальное снижение АД вне зависимости от принятой дозы
Фармакокинетика
Фармакокинетические показатели амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида характеризуются линейностью.
Амлодипин
Всасывание
После приема внутрь амлодипина в терапевтических дозах Cmax в плазме крови достигается через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность составляет в среднем 64-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение
Vd составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях с амлодипином in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97.5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм
Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов.
Выведени
Выведение из плазмы крови носит двухфазный характер с T1/2 приблизительно от 30 до 50 ч. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются после продолжительного применения в течение 7-8 дней. 10% выводится в неизмененном виде, 60% - в виде метаболитов.
Валсартан
Всасывание
После приема внутрь валсартана Cmax в плазме крови достигается через 2-4 ч. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23%.
Фармакокинетическая кривая валсартана носит нисходящий мультиэкспоненциальный характер (T1/2? < 1 ч и T1/2? около 9 ч). При приеме с пищей отмечается снижение биодоступности (по значению AUC) на 40% и Cmax в плазме крови почти на 50%, хотя приблизительно через 8 ч после приема препарата внутрь концентрации валсартана в плазме крови у людей, принимавших его с пищей, и в группе, получавшей препарат натощак, выравниваются. Снижение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым уменьшением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно назначать вне зависимости от времени приема пищи.
Распределение
Vd валсартана в равновесном состоянии после в/в введения составлял около 17 л, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения валсартана в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94-97%), преимущественно с альбуминами.
Метаболизм
Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20% принятой дозы определяется в виде метаболитов). Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее чем 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.
Выведение
Валсартан выводится в основном в неизмененном виде через кишечник с фекалиями (около 83% дозы) и с почками (около 13% дозы). После в/в введения, плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч и его почечный клиренс составляет 0.62 л/ч (около 30% общего клиренса). T1/2 составляет 6 ч.
Гидрохлоротиазид
Всасывание
Абсорбция гидрохлоротиазида после приема внутрь быстрая (время достижения Cmax около 2 ч). В среднем повышение AUC носит линейный характер и пропорционально дозе в терапевтическом диапазоне.
Побочные действия
Ниже представлены все нежелательные явления, отмечавшиеся при одновременном применении амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида (препарат Ко-Эксфорж), а также на фоне монотерапии амлодипином, валсартаном и гидрохлоротиазидом.
Ко-Эксфорж (амлодипин+валсартан+гидрохлоротиазид)
Безопасность препарата Ко-Эксфорж была оценена более чем у 2200 пациентов. При применении препарата Ко-Эксфорж нежелательные явления были в основном мало или умеренно выраженными. Прекращение лечения препаратом из-за развития нежелательных явлений требовалось в редких случаях. Наиболее часто прием препарата был прекращен из-за развития головокружения и выраженного снижения АД (0.7%).
При применении препарата Ко-Эксфорж не было выявлено новых нежелательных явлений по сравнению с двойной комбинированной терапией и монотерапией отдельными компонентами.
Как и при краткосрочном приеме, хорошая переносимость препарата Ко-Эксфорж наблюдалась при его длительном применении (в течение года).
Частота нежелательных явлений не была связана с полом, возрастом или расовой принадлежностью.
При применении препарата Ко-Эксфорж изменения лабораторных показателей были минимальными и не отличались от таковых на фоне монотерапии отдельными компонентами. При одновременном приеме гидрохлоротиазида вместе с валсартаном (тройная комбинированная терапия) отмечается снижение гипокалиемического действия гидрохлоротиазида.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Нарушения функции почек
При применении препарата Ко-Эксфорж необходимо проводить регулярный контроль содержания креатинина и калия в плазме крови.
Отмена бета-адреноблокаторов
При необходимости отмены бета-адреноблокаторов перед началом терапии препаратом Ко-Эксфорж, дозу бета-адреноблокаторов следует уменьшать постепенно. Поскольку в состав препарата Ко-Эксфорж не входит бета-адреноблокатор, применение препарата не предотвращает развитие синдрома "отмены", возникающего при резком прекращении терапии бета-адреноблокаторами.
Выраженное снижение АД
В контролируемых исследованиях при применении препарата Ко-Эксфорж в максимальной суточной дозе (10 мг+320 мг+25 мг) у пациентов с артериальной гипертензией II и III степени в 1.7% случаев наблюдалось выраженное снижение АД, включая ортостатическую гипотензию (по сравнению 1.8%, 0.4% и 0.2% на фоне комбинированной терапии валсартан+гидрохлоротиазид в дозе 320 мг+25 мг, амлодипин+валсартан в дозе 10 мг+320 мг и амлодипин+гидрохлоротиазид в дозе 10 мг+25 мг, соответственно). В случае развития артериальной гипотензии пациента следует уложить с приподнятыми ногами, при необходимости, провести в/в инфузию 0.9% раствора натрия хлорида. После стабилизации АД лечение препаратом Ко-Эксфорж может быть продолжено.
Гипонатриемия и/или снижение ОЦК
У больных с активированной РААС (например, при дефиците ОЦК и/или гипонатриемии, а также у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков), при приеме антагонистов ангиотензиновых рецепторов, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед началом лечения препаратом Ко-Эксфорж следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или ОЦК или начинать терапию под тщательным медицинским наблюдением. При применении препарата Ко-Эксфорж необходимо проводить регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови.
Изменение концентрации калия в плазме крови
В контролируемых исследованиях при применении комбинации амлодипин+валсартан+гидрохлоротиазид в максимальной суточной дозе 10 мг+320 мг+25 мг у пациентов с умеренной и тяжелой степенью артериальной гипертензии частота развития гипокалиемии (содержание калия в плазме крови менее 3.5 ммоль/л) составляла 9.9% по сравнению с 24.5%, 6.6% и 2.7% на фоне комбинированной терапии амлодипин+гидрохлоротиазид в дозе 10 мг+25 мг, валсартан+гидрохлоротиазид в дозе 320 мг+25 мг и амлодипин+валсартан в дозе 10 мг+320 мг соответственно. Частота отмены терапии вследствие развития гипокалиемии составляла 0.2% (один пациент) в группах препарата Ко-Эксфорж и амлодипин+гидрохлоротиазид. У пациентов, получавших лечение препаратом Ко-Эксфорж, гиперкалиемия (содержание калия в плазме крови более 5.7 ммоль/л) отмечалась в 0.4% случаев (по сравнению с 0.2-0.7% на фоне применения двойных комбинаций).
Показания
артериальная гипертензия II и III степени.
Противопоказания
— выраженные нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
— выраженные нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин), анурия;
— рефрактерные к адекватной терапии гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, а также гиперурикемия с клиническими проявлениями;
— беременность;
— период грудного вскармливания;
— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
— повышенная чувствительность к амлодипину, валсартану, гидрохлоротиазиду, другим производным сульфонамида, производным дигидропиридина и другим вспомогательным компонентам препарата.
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата больным с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, при состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК, при нарушениях водно-электролитного баланса (включая гипонатриемию, гиперкалиемию), пациентам с митральным или аортальным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией
Лекарственное взаимодействие
Амлодипин
При монотерапии амлодипином не отмечается клинически значимого взаимодействия с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для подъязычного применения, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, антацидными препаратами (магния гидроксид, гель алюминия гидроксида, симетикон), циметидином, НПВП, антибиотиками и гипогликемическими препаратами для приема внутрь.
Ингибиторы изофермента CYP 3A4. При применении амлодипина вместе с дилтиаземом, у пожилых пациентов отмечается замедление метаболизма амлодипина, вероятно за счет ингибирования изофермента CYP3A4, что приводит к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови приблизительно на 50% и повышению его системной экспозиции. При применении амлодипина вместе с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол и ритонавир) возможно выраженное повышение системной экспозиции амлодипина.
(6200)
Дозування
Препарат слід приймати внутрішньо (бажано зранку), запиваючи невеликою кількістю води незалежно від приймання їжі. Для зручності, пацієнти, які отримують терапію амлодипіном, валсартаном і гідрохлоротіазидом в окремих таблетках, можуть бути переведені на терапію препаратом Ко-Эксфорж, що містить ті ж дози активних компонентів, а також при недостатньому контролі АТ на тлі подвійної комбінованої терапії (валсартан+гідрохлоротіазид, амлодипін+валсартан і амлодипін+гідрохлоротіазид), хворі можуть бути переведені на тройне комбіноване лікування препаратом Ко-Эксфорж у відповідних дозах. У випадку, якщо у пацієнта спостерігаються дозозалежні побічні ефекти при застосуванні подвійної комбінованої терапії будь-якими компонентами препарату Ко-Эксфорж, для досягнення подібного зниження артеріального тиску пацієнтам може бути призначений препарат Ко-Эксфорж, що містить більш низьку дозу активного компонента, що викликав даний побічний ефект. Рекомендовані добові дози препарату Ко-Эксфорж складають: — 5 мг+160 мг+12,5 мг (1 таблетки, що містить амлодипін+валсартан+гидрохл��ротиазид в дозах 5 мг+160 мг+12,5 мг) — 10 мг+160 мг+12,5 мг (1 таблетки, що містить амлодипін+валсартан+гідрохлоротіазид у дозах 10 мг+160 мг+12,5 мг), — 10 мг+320 мг+25 мг (2 таблетки, що містять амлодипін+валсартан+гідрохлоротіазид у дозах 5 мг+160 мг+12,5 мг). Максимальний антигіпертензивний ефект препарату відзначається через 2 тижні після збільшення дози. Максимальна доза препарату становить 10 мг+320 мг+25 мг/ У пацієнтів старше 65 років корекція дози препарату не потрібна. Оскільки безпека і ефективність препарату Ко-Эксфорж у дітей і підлітків (мла��ше 18 років) поки не встановлено, тому препарат не рекомендується застосовувати у даної категорії пацієнтів. У хворих з легкими та помірними порушеннями функції нирок (КК більше 30 мл/хв) і печінки (5-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) корекція дози препарату не потрібна.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, довгасті, двоопуклі, зі скошеними краями, з тисненням "NVR" на одному боці і "VCL" - на іншій.Склад
амлодипіну безилат6.94 мг,
що відповідає змісту амлодипина5 мг
валсартан160 мг
гідрохлоротіазид 12.5 мг
Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат.
Склад плівкової оболонки: гіпромелоза, титану діоксид (Е171), макрогол, талькФармакологічна дія
Ко-Эксфорж є комбінацією трьох антигіпертензивних компонентів доповнюють один одного механізмом контролю АТ: амлодипіну (похідне дигідропіридину) - блокатора повільних кальцієвих каналів, валсартану - антагоніста рецепторів ангіотензину II (А��II) і гідрохлоротіазиду - тіазидного діуретика. Комбінація цих компонентів призводить до більш вираженого зниження АТ порівняно з таким на тлі монотерапії кожним препаратом окремо.
Амлодипін
Амлодипін, що входить до складу препарату Ко-Эксфорж, інгібує трансмембранне надходження іонів кальцію в кардіоміоцити і гладком'язові клітини судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну пов'язаний з прямим розслаблюючим ефектом на гладкі м'язи судин, що викликає зменшення ОПСС і зниження артеріального тиску.
Посл�� прийому в терапевтичних дозах у пацієнтів з артеріальною гіпертензію амлодипін викликає розширення судин, що приводить до зниження артеріального тиску (в положенні хворого "лежачи" і "стоячи"). Зниження артеріального тиску не супроводжується істотною зміною ЧСС і активності катехоламінів при тривалому застосуванні.
Концентрації препарату в плазмі крові корелюють з терапевтичним відповіддю, як у молодих, так і у літніх пацієнтів.
При артеріальній гіпертензії у пацієнтів з нормальною функцією нирок амлодипін в терапевтичних дозах приводить до зменшення опору ниркових судин, збільшення швидкості клубочкової фільтрації і ефективного ниркового кровотоку плазми без зміни фільтраційної фракції і вираженості протеїнурії.
Також як і при застосуванні інших блокаторів повільних кальциенвых каналів, на фоні прийому амлодипіну у пацієнтів з нормальною функцією лівого шлуночка спостерігалася зміна гемодинамічних показників функції серця у спокої та при фізичному навантаженні: невелике збільшення серцевого індексу, без значного впливу на максимальную швидкість наростання тиску в лівому шлуночку, на кінцево-діастолічний тиск і об'єм лівого шлуночка. Гемодинамічні дослідження у інтактних тварин і здорових добровольців показали, що зниження АТ під впливом амлодипіну в діапазоні терапевтичних доз не супроводжується негативною інотропною дією навіть при одночасному застосуванні з бета-адреноблокаторами.
Амлодипін не змінює функцію синоатріального вузла та не впливає на AV-провідність у інтактних тварин і здорових добровольців. При застосуванта амлодипіну у комбінації з бета-адреноблокаторами у пацієнтів з артеріальною гіпертензією або стенокардією зниження артеріального тиску не супроводжується небажаними змінами електрокардіографічних параметрів.
Доведена клінічна ефективність амлодипіну у пацієнтів зі стабільною стенокардією, вазоспастичну стенокардію і ангиографически підтвердженим ураженням коронарних артерій.
У тривалому плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE-2) у хворих з хронічною серцевою недостатністю (III і IV функционального класу за класифікацією NYHA) неішемічною етіології, при застосуванні амлодипіну відзначалося збільшення частоти розвитку набряку легенів, при відсутності значимих відмінностей за частотою розвитку погіршення перебігу хронічної серцевої недостатності порівняно з плацебо.
Ризик інфаркту міокарда або збільшення тяжкості перебігу стенокардії: рідко при початку терапії блокаторами повільних кальцієвих каналів або при збільшенні їх дози у пацієнтів, особливо з гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією, важким обструктивним захворювань шлунк��ристанням коронарних артерій, виникало збільшення частоти, тривалості та тяжкості приступів стенокардії або розвивався гострий інфаркт міокарда. Аритмія (включаючи шлуночкову тахікардію та фібриляцію передсердь) також була відмічена при застосуванні блокаторів повільних кальцієвих каналів. Ці небажані явища було неможливо диференціювати від природного перебігу захворювань.
Валсартан
Валсартан - активний і специфічний антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ, призначений для прийому всередину. Він діє изби��ательно на рецептори підтипу AT1, які є відповідальними за ефекти ангіотензину ІІ. Збільшення плазмової концентрації незв'язаного ангіотензину II внаслідок блокади AT1-рецепторів під впливом валсартану може стимулювати заблоковані AT2-рецептори, які протидіють ефектів стимуляції AT1-рецепторів. Валсартан не має скільки-небудь вираженої агонистической активності відносно AT1-рецепторів. Спорідненість валсартану до рецепторів підтипу AT1 приблизно у 20 000 разів вище, ніж до рецепторів підтипу AT2.
Валсартан не пригнічує АПФ, який перетворює ангіотензин I в ангіотензин II і викликає руйнування брадикініну. Оскільки при застосуванні антагоністів ангіотензину II не відбувається інгібування АПФ і накопичення брадикініну або субстанції Р, розвиток сухого кашлю малоймовірно.
У порівняльних клінічних дослідженнях порівнювався з інгібітором АПФ частота випадків сухого кашлю була достовірно нижче (р<0.05) у хворих, які отримували валсартан (2.6% пацієнтів, які отримували валсартан, і у 7.9% - отримували інгібітор АПФ). У клінічному дослідженні, що включало хворих, у к��яких раніше при лікуванні інгібітором АПФ, розвивався сухий кашель, при лікуванні валсартаном це ускладнення було відзначено у 19.5% випадків, а при лікуванні тіазидним діуретиком - у 19.0% випадків. У той же час, в групі хворих, які отримували лікування інгібітором АПФ, кашель спостерігався у 68.5% випадків (р<0.05). Валсартан не вступає у взаємодію і не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, що мають важливе значення для регуляції функцій серцево-судинної системи.
При лікуванні валсартаном хворих з артеріальною гіпертензією оголошуєтьсяя зниження артеріального тиску не супроводжується зміною ЧСС.
Антигіпертензивний ефект проявляється протягом 2 год у більшості хворих після одноразового прийому препарату всередину. Максимальне зниження артеріального тиску розвивається через 4-6 год. Після прийому валсартану тривалість гіпотензивного ефекту зберігається більше 24 год. При повторному застосуванні максимальне зниження артеріального тиску незалежно від прийнятої дозиФармакокінетика
Фармакокінетичні показники амлодипіну, валсартану і гідрохлортіазиду характеризуються лінійністю.
Амлодипін
Всмоктування
Після прийому внутрішньо амлодипін в терапевтичних дозах Cmax в плазмі крові досягається через 6-12 год. Абсолютна біодоступність складає в середньому 64-80%. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.
Розподіл
Vd складає приблизно 21 л/кг В дослідженнях з амлодипіном in vitro показано, що у пацієнтів з артеріальною гіпертензією приблизно 97.5% циркулюючого препарату зв'язується з білками плазми крові.
Метаболізм
Амлодипін інтенсивно (приблизно 90%) метаболізуєся в печінці з утворенням активних метаболітів.
Выведени
Виведення з плазми крові має двофазний характер з T1/2 приблизно від 30 до 50 ч. Рівноважні концентрації у плазмі крові досягаються після тривалого застосування протягом 7-8 днів. 10% виводиться у незміненому вигляді, 60% - у вигляді метаболітів.
Валсартан
Всмоктування
Після прийому всередину валсартану Cmax в плазмі крові досягається через 2-4 ч. Середня абсолютна біодоступність становить 23%.
Фармакокінетичний крива валсартану має нисхошвидкороз'ємні з'єднання multi мультиэкспоненциальный характер (T1/2? < 1 год та T1/2? близько 9 год). При прийомі з їжею відмічається зниження біодоступності (за значеннями AUC) на 40% і Cmax в плазмі крові майже на 50%, хоча через приблизно 8 годин після прийому препарату всередину концентрації валсартану в плазмі крові у людей, що приймали його з їжею, і в групі, що одержувала препарат натщесерце, вирівнюються. Зниження AUC, проте, не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна призначати незалежно від часу прийому їжі.
Розбраті��еление
Vd валсартану в рівноважному стані після в/в введення становив близько 17 л, що вказує на відсутність екстенсивного розподілу препарату в тканинах. Валсартан значною мірою зв'язується з білками сироватки крові (94-97%), переважно з альбумінами.
Метаболізм
Валсартан не піддається вираженого метаболізму (близько 20% прийнятої дози визначається у вигляді метаболітів). Гідроксильний метаболіт визначається в плазмі крові у низьких концентраціях (менше ніж 10% від AUC валсартану). Цей метаболіт фармако��огически неактивний.
Виведення
Валсартан виводиться в основному у незміненому вигляді через кишечник з фекаліями (близько 83% дози) та нирками (приблизно 13% дози). Після в/в введення, плазмовий кліренс валсартану становить близько 2 л/год та його нирковий кліренс становить 0.62 л/год (близько 30% загального кліренсу). T1/2 складає 6 ч.
Гідрохлоротіазид
Всмоктування
Абсорбція гідрохлоротіазиду після прийому внутрішньо швидка (час досягнення Cmax близько 2 год). У середньому підвищення AUC носить лінійний характер і пропорційна дозі в терапевтическом діапазоні.Побічні дії
Нижче представлені всі небажані явища, що відзначалися при одночасному застосуванні амлодипіну, валсартану і гідрохлортіазиду (препарат Ко-Эксфорж), а також на тлі монотерапії амлодипіном, валсартаном і гідрохлоротіазидом.
Ко-Эксфорж (амлодипін+валсартан+гідрохлоротіазид)
Безпека препарату Ко-Эксфорж була оцінена більше ніж у 2200 пацієнтів. При застосуванні препарату Ко-Эксфорж небажані явища були в основному мало або помірно вираженими. Припинення лікування препаратом із-за розвитку небажаних явищ вимагалося в рідкісних випадках. Найбільш часто прийом препарату був припинений із-за розвитку запаморочення та вираженого зниження АТ (0.7%).
При застосуванні препарату Ко-Эксфорж не було виявлено нових небажаних явищ порівняно з подвійної комбінованої терапією і монотерапією окремими компонентами.
Як і при короткочасному прийомі, хороша переносимість препарату Ко-Эксфорж спостерігалася при його тривалому застосуванні (протягом року).
Частота небажаних явищ не був�� пов'язана зі статтю, віком або расовою приналежністю.
При застосуванні препарату Ко-Эксфорж зміни лабораторних показників були мінімальними і не відрізнялися від таких на тлі монотерапії окремими компонентами. При одночасному прийомі гідрохлортіазиду разом з валсартаном (потрійна комбінована терапія) відзначається зниження гипокалиемического дії гідрохлоротіазиду.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Порушення функції нирок
При застосуванні препарату Ко-Эксфорж необхідно проводити регулярний контроль вмісту креатиніну та калію в плазмі крові.
Відміна бета-адреноблокаторів
При необхідності відміни бета-адреноблокаторів перед початком терапії препаратом Ко-Эксфорж, дозу бета-адреноблокаторів слід зменшувати поступово. Оскільки до складу препарату Ко-Эксфорж не входить бета-адреноблокатор, застосування препарату не запобігає розвитку синдрому "відміни", що виникає при різкому припиненні терапії бета-адреноблокаторами.
Виражене зниження АТ
У контрольованих досліджено��ях при застосуванні препарату Ко-Эксфорж в максимальній добовій дозі (10 мг+320 мг+25 мг) у пацієнтів з артеріальною гіпертензією II і III ступеня в 1.7% випадків спостерігалося виражене зниження АТ, включаючи ортостатичну гіпотензію (порівняно 1.8%, 0.4% і 0,2% на тлі комбінованої терапії валсартан+гідрохлоротіазид у дозі 320 мг+25 мг, амлодипін+валсартан у дозі 10 мг+320 мг і амлодипін+гідрохлоротіазид у дозі 10 мг+25 мг, відповідно). У випадку розвитку артеріальної гіпотензії пацієнта слід укласти з піднятими ногами, при необхідності, провести ��/в інфузію 0.9% розчину натрію хлориду. Після стабілізації артеріального тиску лікування препаратом Ко-Эксфорж може бути продовжено.
Гіпонатріємія і/або зниження ОЦК
У хворих з активованою РААС (наприклад, при дефіциті ОЦК та/або гіпонатріємії, а також у пацієнтів, що отримують високі дози діуретиків), при прийомі антагоністів ангиотензиновых рецепторів, можливий розвиток симптоматичної артеріальної гіпотензії. Перед початком лікування препаратом Ко-Эксфорж слід провести корекцію вмісту в організмі натрію та/або об'єму циркулюючої крові або починати тер��пію під ретельним медичним наглядом. При застосуванні препарату Ко-Эксфорж необхідно проводити регулярний контроль вмісту електролітів плазми крові.
Зміна концентрації калію в плазмі крові
У контрольованих дослідженнях при застосуванні комбінації амлодипін+валсартан+гідрохлоротіазид у максимальній добовій дозі 10 мг+320 мг+25 мг у пацієнтів з помірним і тяжким ступенем артеріальної гіпертензії частота розвитку гіпокаліємії (вміст калію в плазмі крові менше 3.5 ммоль/л) становила 9.9% порівняно з 24.5%, 6.6% та 2.7% на тлі комбінованої терапії амлодипін+гідрохлоротіазид у дозі 10 мг+25 мг, валсартан+гідрохлоротіазид у дозі 320 мг+25 мг і амлодипін+валсартан у дозі 10 мг+320 мг відповідно. Частота відміни терапії внаслідок розвитку гіпокаліємії становила 0.2% (один пацієнт) у групах препарату Ко-Эксфорж і амлодипін+гідрохлоротіазид. У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ко-Эксфорж, гіперкаліємія (вміст калію в плазмі крові більш 5.7 ммоль/л) відмічалась у 0.4% випадків (у порівнянні з 0.2-0.7% на тлі застосування подвійних комбінацій).Свідчення
артеріальна гіпертензія II і III ступеня.Протипоказання
— виражені порушення функції печінки (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю);
— виражені порушення функції нирок (КК менше 30 мл/хв), анурія;
— рефрактерные до адекватної терапії гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперкальціємія, а також гіперурикемія з клінічними проявами;
— вагітність;
— період годування груддю;
— вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені);
— підвищена чутливість до амлодипіну, валсартану, гідрохлоротіазиду, інших похідних сульфонаміду, похідних дигідропіридину та інших допоміжних компонентів препарату.
Слід дотримуватися обережності при призначенні препарату хворим з однобічним або двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки, при станах, що супроводжуються зниженням ОЦК, при порушеннях водно-електролітного балансу (включаючи гіпонатріємію, гіпокаліємію), пацієнтам з мітральним або аортальним стенозом, гіпертрофічною обструктивною кардиомиопатиейЛікарська взаємодія
Амлодипін
При монотерапії амлодипіном не відзначається клінічно значущої взаємодії з тіазидними діуретиками, бета-адреноблокаторами, інгібіторами АПФ, нітратами тривалої дії, нітрогліцерином для під'язикового застосування, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафілом, антацидними препаратами (магнію гідроксид, гель алюмінію гідроксиду, симетикон), циметидином, НПЗП, антибіотиками і гіпоглікемічними препаратами для прийому всередину.
Інгібітори ізоферменту CYP 3A4. При застосуванні амлодипіну разом з дилтіаземом, у літніх пацієнтів відзначається уповільнення метаболізму амлодипіну, ймовірно за рахунок інгібування ізоферменту CYP3A4, що призводить до збільшення концентрації амлодипіну у плазмі крові приблизно на 50% та підвищенню його системної експозиції. При застосуванні амлодипіну разом з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол і ритонавір) можливо виражене підвищення системної експозиції амлодипіну.
