Дозировка
Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19 Клопидогрел-СЗ следует принимать внутрь, независимо от приема пищи. Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий Препарат принимают по 75 мг 1 раз/сут. У пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) лечение можно начинать с первых дней до 35 дня ИМ, а у больных с ишемическим инсультом (ИИ) - в сроки от 7 дней до 6 мес после ИИ. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) Лечение препаратом Клопидогрел-СЗ следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, а затем продолжено в дозе 75 мг 1 раз/сут (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства в дозах 75-325 мг/сут). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в более высоких дозах связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Максимальный терапевтический эффект наблюдается к третьему месяцу лечения. Курс лечения - до 1 года. Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST) Клопидогрел назначают в дозе 75 мг 1 раз/сут с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства и тромболитиками (или без тромболитиков). Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 недель. У пациентов в возрасте старше 75 лет лечение препаратом Клопидогрел-СЗ следует начинать без приема нагрузочной дозы. Пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 Ослабление метаболизма с помощью изофермента CYP2C19 может приводить к уменьшению антиагрегантного действия клопидогрела. Оптимальный режим дозирования для пациентов с ослаблением метаболизмом с помощью изофермента CYP2C19 пока не установлен. После повторных приемов препарата Клопидогрел-СЗ в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым поражением почек (КК от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25%) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако, удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших Клопидогрел-СЗ в дозе 75 мг/сут. Кроме этого, у всех пациентов была хорошая переносимость препарата. После ежедневного в течение 10 дней приема препарата Клопидогрел-СЗ в дозе 75 мг у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп. Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические результирующие события.
Передозировка
Симптомы: удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений. Лечение: остановка кровотечения, переливание тромбоцитарной массы. Антидот неизвестен.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до темно-розового цвета, круглые, двояковыпуклые.
Состав
1 таб.
клопидогрел (в форме гидросульфата или бисульфата) 75 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 38.4 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 129.48 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) - 12 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 3.12 мг, натрия стеарилфумарат - 2 мг.
Состав оболочки: Опадрай II - 8 мг (спирт поливиниловый, частично гидролизованный - 3.52 мг, тальк - 1.6 мг, титана диоксид (E171) - 1.5336 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 3350) - 0.988 мг, лецитин соевый (E322) - 0.28 мг, алюминиевый лак на основе красителя азорубин - 0.0408 мг, алюминиевый лак на основе красителя пунцовый [Понсо 4R] - 0.0328 мг, алюминиевый лак на основе красителя индигокармин - 0.0048 мг).
Фармакологическое действие
Антиагрегант. Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Т.к. образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов.
Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.
При ежедневном применении клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.
Фармакокинетика
Всасывание
При курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Средние Cmax неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2.2-2.5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет примерно 50%.
Распределение
In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98% и 94%, соответственно) и данная связь является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.
Метаболизм
Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - через ферменты и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), а второй путь - через систему цитохрома Р450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксоклопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксоклопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, агрегацию тромбоцитов.
Выведение
В течение 120 ч после приема внутрь 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46% радиоактивности - через кишечник. После однократного приема внутрь в дозе в 75 мг Т1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз Т1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у пациентов пожилого возраста, детей, пациентов с заболеваниями почек и печени не изучена.
Фармакогенетика
С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксоклопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19, должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у китайцев 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19 существуют соответствующие тесты.
По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) и по данным мета-анализа шести исследований (335 добровольцев), в которые входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19. Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.
Проведенные до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объема выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.
Побочные действия
Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ): часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000).
Со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение и парестезии; редко - вертиго; очень редко - нарушение вкусовых ощущений.
Психические расстройства: очень редко - спутанность сознания, галлюцинации.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - васкулит, выраженное снижение АД, внутричерепное кровоизлияние, глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза), гематома, носовое кровотечение, кровотечение из дыхательных путей, желудочно-кишечное кровотечение, забрюшинное кровоизлияние со смертельным исходом, кровоизлияния в мышцы и суставы, гематурия.
Со стороны дыхательной системы: очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, абдоминальные боли, диспепсия; нечасто - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; очень редко - панкреатит, колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит.
Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - гломерулонефрит.
Со стороны свертывающей системы крови: нечасто - удлинение времени кровотечения.
Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения и эозинофилия; очень редко - тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура, тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов ?30?109/л), агранулоцитоз, гранулоцитопения, апластическая анемия (панцитопения), анемия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь и зуд; очень редко - ангионевротический отек, крапивница, эритематозная сыпь (связанные с клопидогрелом или ацетилсалициловой кислотой); очень редко - буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), экзема и плоский лишай.
Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия, артрит, миалгия.
Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь.
Со стороны лабораторных показателей: очень редко - изменение печеночных проб, увеличение концентрации сывороточного креатинина.
Прочие: очень редко - лихорадка.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
При лечении препаратом Клопидогрел-СЗ, особенно в течение первых недель терапии и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. и скрытого.
В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов, в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.
Клопидогрел-СЗ, также как и другие антитромбоцитарные препараты, следует применять с осторожностью у больных, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у больных получающих ацетилсалициловую кислоту, НПВП, в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа.
Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить интенсивность кровотечений, поэтому, за исключением особых редких клинических ситуаций (таких как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией), совместное применение клопидогрела и варфарина не рекомендуется.
Если больному предстоит плановое хирургическое вмешательство, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 7 дней до операции прием препарата Клопидогрел-СЗ следует прекратить.
Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных).
Пациентов следует предупредить о том, что при применении препарата Клопидогрел-СЗ (одного или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновении у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения им следует сообщить об этом лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациентам необходимо сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме препарата Клопидогрел-СЗ.
Очень редко, после применения препарата Клопидогрел-СЗ (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромбоцитопенической тромбогемолитической пурпуры (ТГП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТГП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.
Прием препарата Клопидогрел-СЗ не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (т.к. отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).
Клопидогрел-СЗ не следует принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Клопидогрел-СЗ не оказывает существенного влияния на способность, необходимую для управления автотранспортом или работы с механизмами.
Показания
Профилактика атеротромботических событий у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемический инсульт (с давностью от 7 дней до 6 мес) или имеющих с диагностированную окклюзионную болезнь периферических артерий.
Предотвращение атеротромботических событий (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) у пациентов с острым коронарным синдромом:
— без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
— с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.
Противопоказания
Противопоказания к применению
— печеночная недостаточность тяжелой степени;
— острое кровотечение (например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние);
— редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция;
— беременность;
— период лактации;
— детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);
— повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата.
С осторожностью:
— умеренная печеночная недостаточность, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);
— почечная недостаточность (ограниченный клинический опыт применения);
— травма, хирургические вмешательства;
— заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных);
— одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов, в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2;
— одновременное применение варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа;
— у пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 в рекомендованных дозах (имеются литературные данные, указывающие на то, что пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 подвергаются меньшей системной экспозиции активным метаболитом клопидогрела и имеют менее выраженное действие препарата, кроме этого у них может наблюдаться большая частота сердечно-сосудистых осложнений после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальной функцией изофермента CYP2C19).
Применение при беременности и кормлении грудью
В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять клопидогрел при беременности из-за отсутствия клинических данных о его применении у беременных женщин, хотя исследования на животных не выявили ни прямых, ни косвенных неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие.
Кормление грудью в случае лечения клопидогрелом следует прекратить, т.к. в исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека - неизвестно.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение препарата при печеночной недостаточности тяжелой степени.
С осторожностью следует назначать препарат при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения).
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения).
Применение у детей
Препарат противопоказан к применению в детском и подростковом возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
Лекарственное взаимодействие
Варфарин
Одновременный прием вместе с клопидогрелом может увеличить интенсивность кровотечений, поэтому применение этой комбинации не рекомендуется.
Блокаторы IIb/IIIа-рецепторов
Применение блокаторов IIb/IIIа-рецепторов совместно с клопидогрелом требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях).
Ацетилсалициловая кислота
Ацетилсалициловая кислота не изменяет эффект клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием ацетилсалициловой кислоты в качестве жаропонижающего средства по 500 мг 2 раза/сут в течение 1 дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой до одного года.
Гепарин
По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.
Тромболитики
Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае одновременного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.
НПВП
В клиническом исследовании, проведенным с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому назначение НПВП, в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью.
Другая комбинированная терапия
Т.к. клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение препаратов, ингибирующих эту систему, может привести к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела и уменьшению его клинической эффективности. Одновременный прием препаратов, ингибирующих изофермент CYP2C19 (например, омепразол) не рекомендуется.
Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:
- при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;
- одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
- фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом;
- антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела;
- фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом, несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств (фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП), которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9;
- ингибиторы АПФ, диуретические средства, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), гиполипидемические средства, противоэпилептические средства, ГЗТ и блокаторы GP IIb/IIIa-рецепторов - в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.
(2293)
Дозування
Дорослі та пацієнти літнього віку з нормальною активністю ізоферменту CYP2C19 Клопідогрел-СЗ слід приймати внутрішньо, незалежно від прийому їжі. Інфаркт міокарда, ішемічний інсульт і діагностована оклюзійна хвороба периферичних артерій Препарат приймають по 75 мг 1 раз/добу. У пацієнтів з інфарктом міокарда (ІМ) лікування можна починати з перших днів до 35 дня, а у хворих з ішемічним інсультом (ІІ) - в терміни від 7 днів до 6 міс після ІІ. Гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардия, інфаркт міокарда без зубця Q) Лікування препаратом Клопідогрел-СЗ слід починати з одноразового прийому навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжено дозою 75 мг 1 раз/добу (у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою в якості антиагрегантної кошти в дозі 75-325 мг/добу). Оскільки застосування ацетилсаліцилової кислоти у високих дозах пов'язано зі збільшенням ризику кровотеч, рекомендована при цьому показанні доза ацетилсаліцилової кислоти не повинна перевищувати 100 мг. Максимальний терапевтичний ефект спостерігається на третину��го місяця лікування. Курс лікування - до 1 року. Гострий коронарний синдром з підйомом сегмента ST (гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST) Клопідогрел призначають у дозі 75 мг 1 раз/добу з початковим однократним прийомом навантажувальної дози у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою в якості антиагрегантної кошти та тромболітиками (або без тромболітиків). Комбіновану терапію розпочинають якомога раніше після появи симптомів і продовжують протягом принаймні 4 тижнів. У пацієнтів віком старше 75 років лікування препаратом Клопидогрел-СЗ слід починати без прийому навантажувальної дози. Пацієнти з генетично зумовленим зниженням функції ізоферменту CYP2C19 Ослаблення метаболізму за допомогою ізоферменту CYP2C19 може призводити до зменшення антиагрегантної дії клопідогрелю. Оптимальний режим дозування для пацієнтів з ослабленням метаболізмом з допомогою ізоферменту CYP2C19 поки не встановлено. Після повторних прийомів препарату Клопідогрел-СЗ у дозі 75 мг/добу у пацієнтів з тяжким ураженням нирок (КК від 5 до 15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації ��ромбоцитов (25%) була нижчою порівняно з таким у здорових добровольців, однак, подовження часу кровотечі було подібним до такого у здорових добровольців, які отримували Клопідогрел-СЗ у дозі 75 мг/добу. Крім цього, у всіх пацієнтів була хороша переносимість препарату. Після щоденного протягом 10 днів прийому препарату Клопідогрел-СЗ в дозі 75 мг у пацієнтів з тяжким ураженням печінки інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було подібним до такого у здорових добровольців. Середній час кровотечі було також сопостав��мо в обох групах. Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, які відповідають за проміжний і знижений метаболізм клопідогрелю до його активного метаболіту, відрізняється у представників різних етнічних груп. Є лише обмежені дані для представників монголоїдної раси з оцінки впливу генотипу ізоферменту CYP2C19 на клінічні кінцеві події.Передозування
Симптоми: подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями у вигляді розвитку кровотеч. Лікування: зупинка кровотечі, переливание тромбоцитарної маси. Антидот невідомий.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою від рожевого до темно-рожевого кольору, круглі, двоопуклі.Склад
1 таб.
клопідогрел (у формі гідросульфату або бісульфату) 75 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат (цукор молочний) - 38.4 мг, целюлоза мікрокристалічна - 129.48 мг, натрію кроскармелоза (примеллоза) - 12 мг, кремнію діоксид колоїдний (аеросил) - 3.12 мг, натрію стеарилфумарат - 2 мг.
Склад оболонки: Опадрай II - 8 мг (спирт поливиниловы��, частково гідролізований - 3.52 мг, тальк - 1.6 мг, титану діоксид (E171) - 1.5336 мг, макрогол (поліетиленгліколь 3350) - 0.988 мг, лецитин соєвий (E322) - 0.28 мг, алюмінієвий лак на основі барвника азорубін - 0.0408 мг, алюмінієвий лак на основі барвник пунцовий [Понсо 4R] - 0.0328 мг, алюмінієвий лак на основі барвника індигокармін - 0.0048 мг).Фармакологічна дія
Антиагрегант. Клопідогрел являє собою проліки, один з активних метаболітів якого є інгібітором агрегації тромбоцитів. Активний метаболіт клопідогрелю селективно ингибирует зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з P2Y12 рецептором тромбоцитів та наступну АДФ-опосередковану активацію комплексу GPIIb/IIIa, приводячи до придушення агрегації тромбоцитів. Завдяки необоротного зв'язування тромбоцити залишаються несприйнятливими до стимуляції АДФ протягом усього строку свого життя (приблизно 7-10 днів), а відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Агрегація тромбоцитів, що спричинена агоністами, відмінними від АДФ, також інгібується за рахунок блокади посиленою активації тромбоцитів вивільненим АДФ. Т. к. утворення активного метаболіту відбувається за допомогою ізоферментів системи Р450, деякі з яких можуть відрізнятися поліморфізмом або можуть ингибироваться іншими препаратами, не у всіх пацієнтів можливе адекватне пригнічення тромбоцитів.
Клопідогрел здатний запобігати розвитку атеротромбозу при будь-яких локалізаціях атеросклеротичного ураження судин, зокрема при ураженнях церебральних, коронарних або периферичних артерій.
При ежедн��вном застосуванні клопідогрелю в дозі 75 мг з першого ж дня прийому відзначається значне пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, яке поступово збільшується протягом 3-7 днів і потім виходить на постійний рівень (при досягненні рівноважного стану). У рівноважному стані пригнічується агрегація тромбоцитів в середньому на 40-60%. Після припинення прийому клопідогрелю агрегація тромбоцитів і час кровотечі поступово повертаються до початкового рівня в середньому протягом 5 днів.Фармакокінетика
Всмоктування
Прі курсовому прийомі внутрішньо у дозі 75 мг на добу клопідогрел швидко всмоктується. Середні Cmax незміненого клопідогрелю у плазмі крові (приблизно 2.2-2.5 нг/мл після прийому внутрішньо разової дози 75 мг) досягаються приблизно через 45 хв після прийому. За даними екскреції метаболітів клопідогрелю нирками його абсорбція становить приблизно 50%.
Розподіл
In vitro клопідогрел і його основний циркулюючий в крові неактивний метаболіт оборотно зв'язуються з білками плазми крові (98% та 94%, відповідно) і цей зв'язок є ненасичуваною аж до концентрації 100 мг/л.
Метаболізм
Клопідогрел інтенсивно метаболізується в печінці. In vitro та in vivo клопідогрел метаболізується двома шляхами: перший - через ферменти і подальший гідроліз з утворенням неактивного похідного карбоксильної кислоти (85% від циркулюючих метаболітів), а другий шлях - через систему цитохрому Р450. Спочатку клопідогрел метаболізується до 2-оксоклопидогрела, що є проміжним метаболітом. Подальший метаболізм 2-оксоклопидогрела призводить до утворення активного метаболіту клопидогрела - тиольного похідного клопідогрелю. In vitro цей шлях метаболізму відбувається за допомогою ізоферментів CYP2C19, CYP1A2 та CYP2B6. Активний тиольный метаболіт клопідогрелю, який був виділений в дослідженнях in vitro, швидко та необоротно зв'язується з рецепторами тромбоцитів, блокуючи, таким чином агрегацію тромбоцитів.
Виведення
Протягом 120 год після прийому внутрішньо 14С-міченого клопідогрелю близько 50% радіоактивності виділяється нирками та приблизно 46% радіоактивності - через кишечник. Після одноразового прийому внутрішньо у дозі 75 мг Т1/2 клопідогрелю становить приблизно 6 год Після одноразового прийому і прийому повторних доз Т1/2 основного циркулюючого в крові неактивного метаболіту становить 8 год.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Фармакокінетика активного метаболіта клопідогрелю у пацієнтів похилого віку, дітей, пацієнтів із захворюваннями нирок і печінки не вивчена.
Фармакогенетика
З допомогою ізоферменту CYP2C19 утворюються як активний метаболіт, так і проміжний метаболіт - 2-оксоклопидогрел. Фармакокінетика і антиагрегантну д��йствие активного метаболіту клопідогрелю при дослідженні агрегації тромбоцитів ex vivo варіюють у залежності від генотипу ізоферменту CYP2C19. Алель гена CYP2C19*1 відповідає повністю функціонального метаболізму, тоді як алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є нефункциональными. Алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є причиною зниження метаболізму у більшості представників європеоїдної (85%) і монголоїдної раси (99%). Інші алелі, з якими пов'язується відсутність або зниження метаболізму, зустрічаються рідше і включають, але не обмежуються алл��лями генів CYP2C19*4, *5, *6, *7 і *8. Пацієнти з низькою активністю ізоферменту CYP2C19, повинні володіти двома зазначеними вище алелями гена з втратою функції. Опубліковані частоти зустрічальності фенотипів осіб з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 складають у осіб європеоїдної раси 2%, в осіб негроїдної раси 4% і у китайців 14%. Для визначення наявного у пацієнта генотипу ізоферменту CYP2C19 існують відповідні тести.
За даними перехресного дослідження (40 добровольців) і за даними мета-аналізу шести досліджень (335 добровольців), в котор��е входили особи з дуже високим, високим, проміжним та низькою активністю ізоферменту CYP2C19, якихось істотних відмінностей в експозиції активного метаболіту і в середніх значеннях інгібування агрегації тромбоцитів (ІАТ) (індукованої АДФ) у добровольців з дуже високою, високої та проміжної активністю ізоферменту CYP2C19 виявлено не було. У добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 експозиція активного метаболіту знижувалася порівняно з добровольцями з високою активністю ізоферменту CYP2C19. Коли добровольці з низькою активностью ізоферменту CYP2C19 отримували схему лікування 600 мг навантажувальна доза/150 мг підтримуюча доза (600 мг/150 мг), експозиція активного метаболіту була вище, ніж при прийомі схеми лікування 300 мг/75 мг. Крім цього, ІАТ було подібним до такого в групах пацієнтів з більш високою інтенсивністю метаболізму за допомогою ізоферменту CYP2C19, які отримували схему лікування 300 мг/75 мг. Однак у дослідженнях з урахуванням клінічних результатів режим дозування клопідогрелю для пацієнтів цієї групи пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19) поки не встановлено.
/> Проведені до цього часу клінічні дослідження не мали достатнього обсягу вибірки для виявлення відмінностей в клінічному результаті у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19.Побічні дії
Класифікація частоти розвитку побічних ефектів (ВООЗ): часто (>1/100 і <1/10), нечасто (>1/1000 і <1/100), рідко (>1/10 000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10 000).
З боку центральної і периферичної нервової системи: нечасто - головний біль, запаморочення, парестезії; рідко - вертиго; дуже рідко - порушення смакових відчуттів.
Психічні розлади: дуже рідко - сплутаність свідомості, галюцинації.
З боку серцево-судинної системи: дуже рідко - васкуліт, виражене зниження АТ, внутрішньочерепний крововилив, очні крововиливи (кон'юнктивальні, в тканини і сітківку ока), гематома, носова кровотеча, кровотеча з дихальних шляхів, шлунково-кишкова кровотеча, заочеревинний крововилив зі смертельним наслідком, крововиливи в м'язи і суглоби, гематурія.
З боку дихальної системи: дуже рідко - бронхоспазм, интерстициалфутбольний пневмоніт.
З боку травної системи: часто - діарея, абдомінальні болі, диспепсія; нечасто - виразка шлунка і дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм; дуже рідко - панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний коліт), стоматит, гостра печінкова недостатність, гепатит.
З боку сечовидільної системи: дуже рідко - гломерулонефрит.
З боку системи згортання крові: нечасто - подовження часу кровотечі.
З боку системи кровотворення: нечасто - тро��боцитопения, лейкопенія, нейтропенія та еозинофілія; дуже рідко - тромбоцитопенічна тромбогемолитическая пурпура, тяжка тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів ?30?109/л), агранулоцитоз, гранулоцитопенія, апластична анемія (панцитопенія), анемія.
З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто - шкірний висип і свербіж; дуже рідко - ангіоневротичний набряк, кропив'янка, еритематозний висип (пов'язані з клопидогрелом або ацетилсаліциловою кислотою); дуже рідко - бульозний дерматит (багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз), екзема, плоский лишай.
З боку кістково-м'язової системи: дуже рідко - артралгія, артрит, міалгія.
З боку імунної системи: дуже рідко - анафілактоїдні реакції, сироваткова хвороба.
З боку лабораторних показників: дуже рідко - зміна печінкових проб, підвищення концентрації сироваткового креатиніну.
Інші: дуже рідко - гарячка.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
При лікуванні препаратом Клопідогрел-СЗ, особливо протягом перших тижнів терапії і/або після інвазивних кардіологічних процедур/хірургічного втручання, необхідно вести ретельне спостереження за пацієнтами на предмет виключення ознак кровотечі, в т. ч. і прихованого.
У зв'язку з ризиком розвитку кровотечі та гематологічних небажаних ефектів, у разі появи під час лікування клінічних симптомів, підозрілих на виникнення кровотечі, слід терміново зробити клінічний аналіз крові, визначити АЧТЧ, кількість тромбоцитів, показники функціональної активності тромбоцитів і провес��та інші необхідні дослідження.
Клопідогрел-СЗ, також як і інші антитромбоцитарні препарати, слід застосовувати з обережністю у хворих, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі, пов'язаний з травмами, хірургічним втручанням або іншими патологічними станами, а також у хворих, які отримують ацетилсаліцилову кислоту, НПЗП, у т. ч. інгібітори ЦОГ-2, гепарин або інгібітори глікопротеїну IIb/ІІІа.
Спільне застосування клопідогрелю з варфарином може посилити інтенсивність кровотеч, тому, за виключення��ением особливих рідкісних клінічних ситуацій (таких як наявність флотуючого тромбу в лівому шлуночку, стентування у пацієнтів з миготливою аритмією), одночасне застосування клопідогрелю та варфарину не рекомендується.
Якщо хворому належить планове хірургічне втручання, і при цьому немає необхідності в антитромбоцитарном ефекті, то за 7 днів до операції прийом препарату Клопідогрел-СЗ слід припинити.
Клопідогрел подовжує час кровотечі та повинен застосовуватися з обережністю у хворих із захворюваннями, предрасполагающими до розвитку кровотеч (особливо шлунково-кишкових і внутрішньоочних).
Пацієнтів слід попередити про те, що при застосуванні препарату Клопідогрел-СЗ (одного або в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою) для зупинки кровотечі може знадобитися більше часу, а також про те, що в разі виникнення у них незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі їм слід повідомити про це лікаря. Перед будь майбутньою операцією і перед початком прийому будь-якого нового лікарського препарата пацієнтам необхідно повідомляти лікаря (включаючи стоматолога) про прийом препарату Клопідогрел-СЗ.
Дуже рідко після застосування препарату Клопідогрел-СЗ (іноді навіть нетривалого) відзначалися випадки розвитку тромбоцитопенічної тромбогемолитической пурпури (ТГП), яка характеризується тромбоцитопенією та микроангиопатической гемолітичною анемією, що супроводжуються неврологічними розладами, порушенням функції нирок і лихоманкою. ТГП є потенційно загрозливим для життя станом, що вимагає негайного л��чення, включаючи плазмаферез.
У період лікування необхідно контролювати функціональну активність печінки. При тяжких порушеннях функції печінки слід пам'ятати про ризик розвитку геморагічного діатезу.
Прийом препарату Клопідогрел-СЗ не рекомендується при гострому інсульті з давністю менше 7 днів (оскільки відсутні дані щодо його застосування при цьому стані).
Клопідогрел-СЗ не слід приймати пацієнтам з рідкою спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази і синдромом мальабсорбції глюкози-галакт��зи.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Клопідогрел-СЗ не має суттєвого впливу на здатність, необхідну для керування автотранспортом або роботи з механізмами.Свідчення
Профілактика атеротромботических подій у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда (з давністю від декількох днів до 35 днів), ішемічний інсульт (з давністю від 7 днів до 6 міс) або мають з діагностовану оклюзійну хвороба периферичних артерій.
Запобігання атеротромботических подій (у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою) у пацієнтів з гострим коронарним синдромом:
— без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), включаючи пацієнтів, яким було проведено стентування при чрескожном коронарному втручанні;
— з підйомом сегмента ST (гострий інфаркт міокарда) при медикаментозному лікуванні і можливості проведення тромболізису.Протипоказання
Протипоказання до застосування
— печінкова недостатність тяжкого ступеня;
— гостре кровопротягом (наприклад, кровотеча з пептичної виразки або внутрішньочерепний крововилив);
— рідкісна спадкова непереносимість лактози, дефіцит лактази і глюкозо-галактозна мальабсорбція;
— вагітність;
— період лактації;
— дитячий та підлітковий вік до 18 років (безпека та ефективність застосування не встановлені);
— підвищена чутливість до клопидогрелу або будь-якої з допоміжних речовин препарату.
З обережністю:
— помірна печінкова недостатність, при кото��ой можлива схильність до кровотечі (обмежений клінічний досвід застосування);
— ниркова недостатність (обмежений клінічний досвід застосування);
— травма, хірургічні втручання;
— захворювання, при яких є схильність до розвитку кровотеч (особливо шлунково-кишкових або внутрішньоочних);
— одночасний прийом нестероїдних протизапальних препаратів, у т. ч. селективних інгібіторів ЦОГ-2;
— одночасне застосування варфарину, гепарину, інгібіторів р��икопротеина IIb/ІІІа;
— у пацієнтів з генетично зумовленим зниженням функції ізоферменту CYP2C19 в рекомендованих дозах (є літературні дані, які вказують на те, що пацієнти з генетично зумовленим зниженням функції ізоферменту CYP2C19 піддаються меншому системної експозиції активним метаболітом клопідогрелю і мають менш виражену дію препарату, крім цього у них може спостерігатися більша частота серцево-судинних ускладнень після інфаркту міокарда порівняно з пацієнтами з нормальною функцією изофермента CYP2C19).
Застосування при вагітності і годуванні грудьми
В якості запобіжного заходу не рекомендується застосовувати клопідогрел при вагітності через відсутність клінічних даних про його застосування у вагітних жінок, хоча дослідження на тваринах не виявили ні прямих, ні непрямих несприятливих ефектів на перебіг вагітності, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток.
Годування груддю у разі лікування клопидогрелом слід припинити, оскільки у дослідженнях на щурах було показано, що клопидогрел і/або його метаболіти виділяються з грудним молоком. Проникає клопідогрел у грудне молоко людини, невідомо.
Застосування при порушеннях функції печінки
Протипоказано застосування препарату при печінковій недостатності тяжкого ступеня.
З обережністю слід призначати препарат при помірній печінковій недостатності, при якій можлива схильність до кровотечі (обмежений клінічний досвід застосування).
Застосування при порушеннях функції нирок
З обережністю слід назпочати препарат при нирковій недостатності (обмежений клінічний досвід застосування).
Застосування у дітей
Препарат протипоказаний до застосування у дитячому та підлітковому віці до 18 років (безпека та ефективність застосування не встановлені).Лікарська взаємодія
Варфарин
Одночасний прийом разом з клопидогрелом може збільшити інтенсивність кровотеч, тому застосування цієї комбінації не рекомендується.
Блокатори IIb/ІІІа-рецепторів
Застосування блокаторів IIb/ІІІа-рецепторів совместно з клопидогрелом вимагає обережності у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі (при травмах та хірургічних втручань або інших патологічних станах).
Ацетилсаліцилова кислота
Ацетилсаліцилова кислота не змінює ефект клопідогрелю, інгібуючого АДФ-индуцируемую агрегацію тромбоцитів, але клопідогрел потенціює вплив ацетилсаліцилової кислоти на колаген-индуцируемую агрегацію тромбоцитів. Тим не менш, одночасний з клопидогрелом прийом ацетилсаліцилової кислоти в якості��е жарознижуючий засіб по 500 мг 2 рази/добу протягом 1 дня не викликав суттєвого збільшення часу кровотечі, спричиненого прийомом клопідогрелю. Між клопидогрелом і ацетилсаліциловою кислотою можлива фармакодинамічна взаємодія, яка призводить до підвищення ризику кровотечі. Тому при їх одночасному застосуванні слід дотримуватися обережності, хоча в клінічних дослідженнях пацієнти отримували комбіновану терапію клопидогрелом і ацетилсаліциловою кислотою до одного року.
Гепарин
За данними�� клінічного дослідження, проведеного за участю здорових добровольців, при прийомі клопідогрелю не вимагалося зміни дози гепарину та не змінювалося його антикоагулянтну дію. Одночасне застосування гепарину не змінювало антиагрегантного ефекту клопідогрелю. Між клопидогрелом та гепарином можлива фармакодинамічна взаємодія, що може збільшувати ризик розвитку кровотеч, тому одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.
Тромболітики
Безпека одночасного пр��застосування клопідогрелю, фібринспецифічних або фибриннеспецифических тромболітичних препаратів та гепарину була досліджена у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущих кровотеч була аналогічна тій, що спостерігалася у разі одночасного застосування тромболітичних засобів та гепарину з ацетилсаліциловою кислотою.
НПЗП
У клінічному дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало приховані втрати крові через Ж��Т. Однак у зв'язку з відсутністю досліджень щодо взаємодії клопідогрелю з іншими НПЗП, в даний час невідомо, чи існує підвищений ризик шлунково-кишкових кровотеч при прийомі клопідогрелю разом з іншими НПЗП. Тому призначення НПЗП, у т. ч. селективних інгібіторів ЦОГ-2, у поєднанні з клопидогрелом слід проводити з обережністю.
Інша комбінована терапія
Т. к. клопідогрел метаболізується до освіти свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19, то застосування препаратів, інгибирующих цю систему, може призвести до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю і зменшення його клінічної ефективності. Одночасний прийом препаратів, які інгібують ізофермент CYP2C19 (наприклад, омепразол) не рекомендується.
Було проведено ряд клінічних досліджень з клопидогрелом і іншими одночасно призначеними препаратами з метою вивчення можливих фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій, які показали, що:
- при застосуванні клопідогрелю разом з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами одночасно клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії не спостерігалося;
- одночасне застосування фенобарбіталу, циметидину та естрогенів не зробило істотного впливу на фармакодинаміку клопідогрелю;
- фармакокінетичні показники дигоксину та теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопидогрелом;
- антацидні засоби не зменшували абсорбцію клопідогрелю;
- фенітоїн і толбутамід можна з безпекою застосовувати одночасно з клопидогрело��, незважаючи на те, що дані, отримані в ході досліджень з микросомами печінки людини, свідчать про те, що карбоксильний метаболіт клопідогрелю може інгібувати активність ізоферменту CYP2C9, що може призводити до підвищення плазмових концентрацій деяких лікарських засобів (фенітоїну, толбутаміду та деяких НПЗП), які метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9;
- інгібітори АПФ, діуретичні засоби, бета-адреноблокатори, блокатори повільних кальцієвих каналів, гіпоглікемічні засоби (у т. ч. інсулін), гіполіпідемічні засоби, протиепілептичні засоби, ГЗТ і блокатори GP IIb/IIIa-рецепторів - в клінічних дослідженнях не було виявлено клінічно вагомих небажаних взаємодій.
