Дозировка
Внутрь, во время еды. Таблетки препарата Кларитромицин СР нельзя разламывать или разжевывать, их необходимо проглатывать целиком. Взрослым и детям старше 12 лет - по 1 таблетке (500 мг) 1 раз в сутки во время еды. Три тяжелых инфекциях дозу увеличивают до 2 таблеток (1000 мг) 1 раз в сутки во время еды. Обычная продолжительность лечения 5-14 дней. Исключение составляют внеболышчная пневмония и синусит, которые требуют лечения от б до 14 дней. Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) применение кларитромицина противопоказано. У пациентов с нарушением функции почек средней степени (КК от 30 до 60 мл/мин) дозу препарата уменьшают вдвое. Максимальная суточная доза составляет 500 мг (1 таблетка).
Передозировка
Вероятно развитие симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея); головная боль, спутанность сознания. При передозировке необходимо немедленное промывание желудка и симптоматическое лечение. Гемодиализ и перитонеальный диализ не приводят к значительному изменению уровня кларитромицина в сыворотке крови.
Лекарственная форма
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Состав
Одна таблетка, пролонгированного действия, покрытая пленочной оболочкой, содержит: активное вещество: клари тромицин - 500,000 мг;
вспомогательные\0009вещества: гипромеллоза 2208 (100 мПа-с) - 200,000 мг;гинромеллоза 2910 (50 мПас) - 150,000 мг; целлюлоза микрокристаллическая -
137,500 мг; кремния диоксид коллоидный - 2,500 мг; магния стеарат - 10,000 мг; пленочная оболочка: [гипромеллоза 2910 (6 мПа-с) - 15,000 мг, гипролоза
(гидроксипропилцеллюлоза) - 5,820 мг, тальк - 5,778 мг, титана диоксид - 3,261 мг, железа оксид желтый (железа оксид) - 0,141 мг] или [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу 2910 (6 мПа-с) (50%), гипролозу (гидроксилрогшлцеллюлозу) (19,4%), тальк (19,26%), титана диоксид (10,87%), железа оксид желтый (железа оксид) (0,47 %)] - 30,000 мг.
Фармакологическое действие
Кларитромицин является полусинтетическим антибиотиком группы макролидов и оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей и подавляя синтез белка бактерий, чувствительных к нему.
Кларитромицин высокоэффективен in vitro в отношении как стандартных лабораторных штаммов бактерий, так и выделенных у пациентов в ходе клинической практики. Он проявляет высокую активность в отношении широкого ряда аэробных и анаэробных, грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина для большинства возбудителей меньше, чем МПК эритромицина в среднем на одно log2 разведение.
Оказывает бактерицидное действие в отношении Helicobacter pylori, данная активность кларитромицина выше при нейтральном pH, чем при кислом.
Кроме того, данные in vitro и in vivo указывают на то, что кларитромицин действует на клинически значимые виды микобактерий.
В исследованиях in vitro показано, что кларитромицин высокоактивен в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Однако Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и другие нс ферментирующие лактозу грамотрицатсльные микроорганизмы невосприимчивы к действию кларитромицина.
Активность кларитромицина в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов доказана как in vitro, так и в клинической практике при заболеваниях, перечисленных в разделе «Показания к применению»:
-аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes;
-аэробные грамотрицатсльные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainflucnzac, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Neisseria gonorrhoeae;
-другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR);
- микобактерии: Mycobacterium avium complex (MAC): Mycobacterium avium, Mycobacterium\0009intracellulare; Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii,
Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum.
Продукция бета-лактамазы нс оказывает влияния на активность кларитромицина. Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицнну.
Helicobacter pylori
Чувствительность II. pylori к кларитромицнну изучалась на изолятах Н. pylori, выделенных от 104 пациентов до начала терапии препаратом. У 4-х пациентов были выделены резистентные к кларитромицнну штаммы I I. pylori, у 2-х - штаммы с умеренной резистентностью, у остальных 98 пациентов изоляты Н. pylori были чувствительны к кларитромицнну.
Кларитромицин оказывает действие in vitro и в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов (однако безопасность и эффективность применения кларитромицина в клинической практике не подтверждены клиническими исследованиями, и практическое значение остается неясным):
-аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы С, F, G), Viridans group streptococci;
-аэробные грамотрицатсльные микроорганизмы:\0009Bordetella pertussis, Pasteurclla multocida;
-анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes;
-анаэробные грамотрицатсльные микроорганизмы: Bacteroides melaninogcnicus;
-спирохеты: Borrclia burgdorferi, Treponema pallidum;
-кампилобактерии: Campylobacter jejuni.
Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин. Микробиологическая активность метаболита такая же, как у кларитромицина, или в 1-2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение составляет Н. influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в два раза выше.
Кларитромицин и его метаболит в сочетании могут оказывать как аддитивное, так и синергическое действие на Н. influenzae in vitro и in vivo, в зависимости от штамма бактерий.
Фармакокинетика
Всасывание
Препарат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность кларитромицина составляет около 50 %. Прием пищи непосредственно перед приемом препарата увеличивает биодоступность кларитромицина в среднем на 25 %. Кларитромицин может применяться до еды или во время еды.
Распределение, метаболизм и выведение
Кларитромицин метаболизируется в системе цитохрома Р450 (CYP3A) печени. При приеме повторных доз препарата кумуляции практически не обнаружено, и характер метаболизма в организме человека не изменялся.
Исследования in vitro показали, что в среднем около 70 % кларитромицина связывается с белками плазмы крови человека при концентрациях препарата 0,45-4,5 мкг/мл. При концентрации 45 мкг/мл связывание снижается до 41 %, вероятно, в результате насыщения центров связывания. Это явление наблюдалось только при концентрациях препарата, значительно превышающих терапевтические.
Исследования in vivo на животных показали, что кларитромицин присутствует во всех тканях, за исключением центральной нервной системы, в концентрациях, в несколько раз превышающих плазменные. Наиболее высокие концентрации (в 10-20 раз выше плазменных) обнаруживались в печени и легких.
У здоровых добровольцев, принимающих 500 мг кларитромицина в форме таблеток пролонгированного действия один раз в день во время приема пищи, максимальная концентрация (Стах) кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в плазме крови составляла 1,3 мкг/мл и 0,48 мкг/мл соответственно. Периоды нолувыведения (Т1/2) кларитромицина и его метаболита составляли 5,3 и 7,7 часов соответственно. При приеме разовой дозы кларитромицина в форме таблеток пролонгированного действия 1000 мг (2 х 500 мг) С,мах кларитромицина и его гидроксилированного метаболита достигала 2,4 мкг/мл и 0,67 мкг/мл соответственно. Т1/2 кларитромицина при приеме в дозе 1000 мг составил 5,8 часа, тогда как аналогичный показатель для 14-гидроксикларитромицина составил 8,9 часа. Время достижения максимальной концентрации (ТСтах) при приеме как 500 мг, так и 1000 мг составило приблизительно 6 часов. Смах 14-гидроксикларитромицина нс увеличивалась пропорционально дозе кларитромицина, в то время как Т1/2 как кларитромицина, как и его гидроксилированного метаболита, имел тенденцию к увеличению с повышением дозы. Такая нелинейная фармакокинетика кларитромицина в сочетании с уменьшением образования 14-гидроксилированных и N-деметилированных продуктов при высоких дозах указывает на нелинейный метаболизм кларитромицина, который становится более выраженным при высоких дозах.
Почками выводится приблизительно 40 % поступившего в организм кларитромицина. Кишечником выводится примерно 30 %.
У пациентов кларитромицин и 14-гидроксикларитромицин быстро проникают в ткани и жидкости организма. Имеются ограниченные данные, свидетельствующие о том, что концентрация кларитромицина в спинномозговой жидкости при приеме внутрь незначительна (1-2 % от концентрации в плазме крови при нормальной проницаемости гематоэнцефалического барьера). Концентрация в тканях обычно в несколько раз выше, чем в плазме крови.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, но с сохраненной функцией почек, коррекция дозы кларитромицина не требуется. Равновесная концентрация в плазме крови и системный клиренс кларитромицина не отличаются у пациентов данной группы и здоровых добровольцев. Равновесная концентрация 14-гидроксикларитромицина у пациентов с нарушениями функции печени ниже, чем у здоровых.
Пациенты с нарушениями функции почек
При нарушении функции почек увеличиваются минимальная концентрация (Спцп) и Стах кларитромицина в плазме крови, Т\а, площадь под фармакокинетической кривой (концентрация-время» (AUC) кларитромицина и его метаболита 14-гидроксикларитромицина. Константа элиминации и выведение почками уменьшаются. Степень изменений этих параметров зависит от степени нарушения функции почек.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста концентрация кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в крови была выше, а выведение медленнее, чем у группы молодых людей. Однако, после коррекции с учетом почечного клиренса креатинина (КК), не было отличий в обеих группах. Таким образом, основное влияние на фармакокинетические параметры кларитромицина оказывает функция почек, а не возраст.
Побочные действия
Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):
очень часто >1/10;
часто от > 1 /100 до < 1/10;
нечасто от> 1/1000 до < 1/100;
редко от > 1/10000 до < 1/1000;
очень редко < 1/10000, включая отдельные сообщения;
частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.
Аллергические реакции: часто - сыпь;
нечасто - анафилактоидная реакция1, гиперчувствительность, дерматит буллезный1, зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь3;
частота неизвестна - анафилактическая реакция, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; нечасто - потеря сознания1, дискинезия1, беспокойство, повышенная возбудимость3;
головокружение, сонливость, тремор,
спутанность сознания, нарушения сновидений
частота неизвестна - судороги, психотические расстройства деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации,
(«кошмарные» сновидения), парестезия, мания.
Со стороны кожных покровов: часто - интенсивное потоотделение; нечасто - акне, геморрагии.
Со стороны мочевыделительной системы:
частота неизвестна - почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - анорексия, снижение аппетита.
Со стороны опорно-двигательного аппарата:
нечасто - мышечный спазм3, костно-мышечная скованность1, миалгия , частота неизвестна - рабдомиолиз2*, миопатия.
Со стороны пищеварительной системы:
часто - диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в области живота;
нечасто - эзофагит1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2, гастрит, нрокталгия2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм, холестаз4, гепатит, в том числе холестатический и гепатоцеллюлярный ,
частота неизвестна - острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха.
Со стороны дыхательной системы:
нечасто - астма1, носовое кровотечение2, тромбоэмболия легочной артерии1.
Со стороны органов чувств:
часто - дисгевзия, извращение вкуса;
нечасто - вертиго, нарушение слуха, звон в ушах;
астота неизвестна - глухота, агевзия (потеря вкусовых ощущений), паросмия, аносмия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы'. часто - вазодилатация1;
нечасто - трепетание предсердий, удлинение интервала QT на электрокардиограмме,
фибрилляция предсердий1, экстрасистолия1, остановка сердца1;
частота неизвестна - желудочковая тахикардия, в том числе типа «пируэт».
Лабораторные показатели:
часто - отклонение в печеночной пробе;
нечасто - повышение концентрации креатинина1, повышение концентрации мочевины1, изменение отношения альбумин-глобулин1, лейкопения, нейтропения4, эозинофилия4, громбоцитемия3, повышение активности:\0009аланинаминотрансферазы (АЛТ),
аспартатаминотрансфсразы (ACT), гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ)4, лактатдегидрогеназы (ЛДГ)4;
частота неизвестна - агранулоцитоз, тромбоцитопения, увеличение значения международного нормализованного отношения (МНО), удлинение протромбинового времени, изменение цвета мочи, повышение концентрации билирубина в крови.
Общие расстройства:
нечасто - недомогание4, гипертермия3, астения, боль в грудной клетке4, озноб4, утомляемость4.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
нечасто - целлюлит1, кандидоз, гастроэнтерит2, вторичные инфекции3 (в том числе вагинальные);
частота неизвестна - псевдомембранозный колит, рожа, эритразма.
Пациенты с подавленным иммунитетом:
У пациентов с ВИЧ-инфекцией и другими иммунодефицитами, получающих кларитромицип в более высоких дозах в течение длительного времени для лечения микобактериальпых инфекций, часто трудно отличить нежелательные эффекты препарата от симптомов ВИЧ-инфекции или сопутствующего заболевания.
Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, принимавших суточную дозу кларитромицина, равную 1000 мг, были: тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в области живота, диарея, сыпь, метеоризм, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение активности ACT и АЛТ в крови. Также отмечались случаи нежелательных явлений с низкой частотой возникновения, такие как одышка, бессонница и сухость во рту.
У пациентов с подавленным иммунитетом проводили оценку лабораторных показателей, анализируя их значительные отклонения от нормы (резкое повышение или снижение). На основании данного критерия у 2-3 % пациентов, получавших кларитромицип в дозе 1000 мг ежедневно, было зарегистрировано значительное повышение активности ACT и АЛТ в крови, а также снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов. У небольшого числа пациентов также было зарегистрировано повышение концентрации остаточного азота мочевины.
В некоторых сообщениях о рабдомиолизс кларитромицип принимался совместно с другими лекарственными средствами, с приемом которых, как известно, связано развитие пабдомиолиза (статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).
Сообщения о данных побочных реакциях были получены во время клинических исследований, а также постмаркетингового применения кларитромицина в форме лиофилизата для приготовления раствора для инфузий.
2 Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой.
Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме порошок для приготовления суспензии для приема внутрь.
4 Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
При наличии хронических заболеваний печени необходимо проводить регулярный контроль ферментов сыворотки крови.
С осторожностью назначают на фоне препаратов, метаболизирующихся печенью (рекомендуется измерять их концентрацию в крови).
В случае совместного назначения с варфарином или др. непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать протромбиновое время.
При заболеваниях сердца в анамнезе не рекомендуется одновременный прием с терфенадином, цизапридом, астемизолом.
Необходимо обратить внимание на возможность перекрестной устойчивости между кларитромицином и другими антибиотиками из группы макролидов, а также линкомицином и клиндамицином.
При длительном или повторном применении препарата возможно развитие суперинфекции (рост нечувствительных бактерий и грибов).
Показания
-Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к кларитромиципу микроорганизмами:
-инфекции нижних дыхательных путей (такие как бронхит, пневмония);
-инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (такие как фарингит, синусит);
-инфекции кожи и мягких тканей (такие как фолликулит, воспаление подкожной клетчатки, рожа).
Противопоказания
-повышенная чувствительность к кларитромицину, другим компонентам препарата и к другим макролидам;
-удлинение интервала QT, желудочковая аритмия или желудочковая тахикардия типа «пируэт» в анамнезе;
-гипокалиемия (риск удлинения интервала QT);
-одновременный прием кларитромицина с тикагрелором или ранолазином;
-одновременный прием кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом, терфенадином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- одновременный прием кларитромицина с алкалоидами спорыньи, например, эрготамином, дигидроэрготамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); одновременный прием кларитромицина с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (сгатинами), которые в значительной степени мегаболизируются изоферментом CYP3A4 (ловастатин, симвастатин), в связи с повышением риска миопатии, включая рабдомиолиз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); одновременный прием кларитромицина с колхицином у пациентов с нарушенной функцией печени или почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
тяжелая печеночная недостаточность, протекающая одновременно с почечной недостаточностью;
тяжелая почечная недостаточность - КК менее 30 мл/мин;
холестатическая желтуха/гепатиг в анамнезе, развившиеся при применении кларитромицина (см. раздел «Особые указания»); период грудного вскармливания;
детский возрас т до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены); порфирия;
непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью
-почечная недостаточность средней степени тяжести;
-печеночная недостаточность средней и тяжелой степени;
-одновременный прием кларитромицина с бензодиазепинами, такими как алпразолам, •фиазолам, мидазолам для внутривенного применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
-одновременный прием с препаратами, которые мстаболизируются изоферментом
CYP3A, например, карбамазспин, цилостазол, циклоспорин, дизоиирамид, метилпреднизолон, омспразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), хинидин,\0009рифабутин, силденафил,\0009такролимус, винбластин (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
-одновременный прием кларитромицина с другими отогоксичными препаратами, особенно ам и но гл и кози дам и (ем. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- одновременный прием с препаратами, индуцирующими изофермент CYP3A4, например,\0009рифампицин, фенитоин,\0009карбамазепип, фенобарбитал, зверобой
продырявленный (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
-одновременный прием кларитромицина со статинами, не зависящими от метаболизма изофермента CYP3A (например, флувастатин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
-одновременный прием с блокаторами «медленных» кальциевых каналов, которые мстаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем);
- пациенты с ишемической болезнью сердца (ИВС), тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагнисмией, выраженной брадикардией (менее 50 уд/мин), а также пациенты, одновременно принимающие антиаритмическис препараты IA класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (дофстилид, амиодарон, соталол);
-беременность.
Применение при беременности и в период грудного вскармливании
Безопасность применения кларитромицина во время беременности и кормления грудыо не установлена.
Трименение препарата при беременности (особенно в I триместре) возможно только в тех случаях, когда отсутствует альтернативная терапия, а предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
Если беременность наступает во время применения препарата, пациентку следует предупредить о возможных рисках для плода.
Кларитромицин выводится вместе с грудным молоком. При необходимости приема кларитромицина грудное вскармливание необходимо прекратить.
Лекарственное взаимодействие
Применение следующих препаратов совместно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов
Цизопприд, пимозид, терфенадин, астемизол
При совместном приеме кларитромицина с цизопридом/пимозидом/терфенадином/астемизолом сообщалось о повышении концентрации последних в плазме крови, что может привести к увеличению интервала QT и появлению сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков, желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. раздел «Противопоказания»).
Алкалоиды спорыньи
Постмаркстинговые исследования показывают, что при совместном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэргогамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготамипов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»),
Ингибиторы 1 ’'МГ-КоА-редуктазы (статины)
Одновременный прием кларитромицина с ловастатином или симпастатином противопоказан (см. раздел «Противопоказания») в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и совместное применение с кларитромицином повышает их плазменные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин совместно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии.
Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии с другими статинами. Рекомендуется применять статины, нс зависящие от метаболизма изофермента CYP3A (например, флувастатин). В случае необходимости совместного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии.
Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин
Препараты, являющиеся индукторами изофермента CYP3A (например, рифампицин, рифабутип, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут индуцировать метаболизм клэритромицина. Это может привести к субтсраневтической концентрации кларитромицина, что приводит к снижению его эффективности. Кроме того, необходимо наблюдать за концентрацией индуктора изофермента CYP3A в плазме крови, которая может повыситься из-за ингибирования изофермента CYP3A кларитромицином. При совместном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение плазменной концентрации рифабутина и снижение плазменной концентрации кларитромицина с повышенным риском развития увеита.
Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови; в случае их совместного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция доз или переход на альтернативное лечение.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентии
Сильные индукторы системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме и ослаблять терапевтический эффект, и вместе с тем повышать концентрацию 14-гидроксикларитромицина - метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина отличается\0009в отношении различных бактерий,
терапевтический эффект может снижаться при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов.Этравирин
Концентрация кларитромицина снижается при использовании этравирина, но повышается концентрация активного\0009метаболита 14-гидроксикларитромицина.\0009Поскольку 14-гидроксикларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям Mycobacterium avium complex (MAC), может меняться общая активность в отношении этих возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.
Флуконазол
Совместный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг два раза в день у 21 здорового добровольца привел к увеличению среднего значения Cmin и AUC на 33 % и 18 % соответственно. При этом совместный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-гидроксикларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола не требуется.
Ритонавир
Фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые восемь часов и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часов привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приеме ритонавира Стах кларитромицина увеличилась на 31 %, С,„in увеличилась на 182 % и AUC увеличилась на 77 %. Было отмечено полное подавление образования 14-гидроксикларитромицина. Благодаря широкому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией нс требуется. У пациентов е почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при КК 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50 % (не более одной таблетки Кларитромицина СР в день); при КК менее 30 мл/мин не следует принимать Кларитромицин СР в связи е невозможностью адекватной коррекции (снижения) дозы (ем. раздел «Противопоказания»). У пациентов е КК менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75 %, используя для этого соответствующую лекарственную форму кларитромицина. Ритоиавир не следует совместно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/день.
Действие кларитромицина ни другие препараты Антиаритмические средства (хинидии и дизопирамид)
Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при совместном применении кларитромиципа и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль электрокардиограммы на предмет удлинения интервала QT, а также следует контролировать плазменные концентрации этих препаратов.
При постмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при совместном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида.
Пероральные гипогликемические средства/инсулин
При совместном применении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изофермента CYP3A кларитромицином, в результате чего может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы.
Взаимодействия, обусловленные изоферментом CYP3A
Совместный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A, может ассоциироваться со взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Кларитромицин следует с осторожностью применять пациентам, получающим препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепип), и/или интенсивно мстаболизируются этим ферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого вместе с кларитромицином, а совместный прием некоторых препаратов противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Также, по возможности, должен проводиться мониторинг плазменных концентраций препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A.
Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что и метаболизм кларитромицина, например, алпразолам, карбамазепип, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), хинидии, рифабутин, силденафил, гакролимус, триазолам и винбластин. Также к агонистам изофермента CYP3A относятся следующие препараты, противопоказанные к совместному применению с кларитромицином: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин и алкалоиды спорыньи (см. раздел «Противопоказания»). К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома Р450, относятся фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.
Непрямые антикоагулянты
При совместном приеме варфарина и кларитромицина возможно кровотечение, выраженное увеличение МНО и протромбинового времени. В случае совместного применения с варфарипом или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать МПО и иротромбиновое время.
Омепразол
Кларитромицин (но 500 мг каждые 8 часов) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При совместном применении кларитромицина и омепразола равновесные концентрации омспразола были увеличены (Cmax, AUC и Тш увеличились на 30 %, 89 % и 34 % соответственно).
(152)
Дозування
Всередину, під час їжі. Таблетки препарату Кларитроміцин СР не можна розламувати або розжовувати, їх необхідно ковтати цілком. Дорослим і дітям старше 12 років - по 1 таблетці (500 мг) 1 раз на добу під час їжі. Три важких інфекціях дозу збільшують до 2 таблеток (1000 мг) 1 раз на добу під час їжі. Звичайна тривалість лікування 5-14 днів. Виняток становлять внеболышчная пневмонія і синусит, які потребують лікування від б до 14 днів. Пацієнти з нирковою недостатністю У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК м��неї 30 мл/хв) застосування кларитроміцину протипоказано. У пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня (КК від 30 до 60 мл/хв) дозу препарату зменшують удвічі. Максимальна добова доза становить 500 мг (1 таблетка).Передозування
Ймовірно розвиток симптомів з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання, діарея), головний біль, сплутаність свідомості. При передозуванні необхідно негайне промивання шлунка і симптоматичне лікування. Гемодіаліз і перитонеальний діаліз не приводять до значної зміни рівня кларитромицина в сироватці крові.
Лікарська форма
Овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору. На поперечному розрізі ядро білого або майже білого кольору.Склад
Одна таблетка, пролонгованої дії, вкрита плівковою оболонкою, містить: активна речовина: кларі тромицин - 500,000 мг;
допоміжні\0009вещества: гіпромелоза 2208 (100 мПа-с) - 200,000 мг;гинромеллоза 2910 (50 мПас) - 150,000 мг; целюлоза мікрокристалічна -
137,500 мг; кремнію діоксид колоїдний - 2,500 мг; магнію стеарат - 10,000 мг; плівкова оболонка: [гіпромелоза 2910 (6 мПа-с) - 15,000 мг, гипролоза
(гідроксипропілцелюлоза) - 5,820 мг, тальк - 5,778 мг, титану діоксид - 3,261 мг, заліза оксид жовтий (заліза оксид) - 0,141 мг] або [суха суміш для плівкового покриття, що містить гипромеллозу 2910 (6 мПа-с) (50%), гипролозу (гидроксилрогшлцеллюлозу) (19,4%), тальк (19,26%), титану діоксид (10,87%), заліза оксид жовтий (оксид заліза) (0,47 %)] - 30,000 мг.Фармакологічна дія
Кларитроміцин є напівсинтетичним антибіотиком групи макролідів і надає антибактеріальну дію, взаимодействуя з 50S рибосомальною субодиницею і пригнічуючи синтез білка бактерій, чутливих до нього.
Кларитроміцин in vitro високоефективний відносно як стандартних лабораторних штамів бактерій, так і виділених у пацієнтів в ході клінічної практики. Він виявляє високу активність відносно широкого спектру аеробних і анаеробних, грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. Мінімальні пригнічувальні концентрації (МПК) кларитроміцину для більшості збудників менше, ніж МПК еритроміцину в середньому на одне log2 разівведення.
Чинить бактерицидну дію відносно Helicobacter pylori, дана активність кларитроміцину вищою при нейтральному pH, ніж при кислому.
Крім того, дані in vitro та in vivo вказують на те, що кларитроміцин діє на клінічно значущі види мікобактерій.
У дослідженнях in vitro показано, що кларитроміцин високоактивний відносно Legionella pneumophila і Mycoplasma pneumoniae. Однак Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. та інші нс ферментирующие лактозу грамотрицатсльные мікроорганізми несприйнятливі до дії кларитроміцину.
Активність кл��ритромицина відносно більшості штамів нижченаведених мікроорганізмів доведена як in vitro, так і в клінічній практиці при захворюваннях, перелічених у розділі «Показання до застосування»:
-аеробні грампозитивні мікроорганізми: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes;
-аеробні грамотрицатсльные мікроорганізми: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainflucnzac, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Neisseria gonorrhoeae;
-інші мікроорганізми: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR);
- мікобактерій: Mycobacterium avium complex (MAC): Mycobacterium avium, Mycobacterium\0009intracellulare; Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii,
Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum.
Продукція бета-лактамази нс впливає на активність кларитроміцину. Більшість штамів стафілококів, резистентних до метициліну та оксациллину, володіють стійкістю до кларитромицнну.
Helicobacter pylori
Чутливість II. pylori до кларитромицнну вивчалася на ізолятах Н. pylori, виділених від 104 пацієнтів до початку терапії препаратом. У 4-х пацієнтів були виділені резистентні до кларитромицнну штами I I. pylori, у 2-х - штами з помірною резистентністю, у решти 98 пацієнтів ізоляти Н. pylori були чутливі до кларитромицнну.
Кларитроміцин чинить дію in vitro та відносно більшості штамів наступних мікроорганізмів (однак безпека та ефективність застосування кларитроміцину в клінічній практиці не підтверджені клінічними дослідженнями і практичне значення залишається неясним):
-аеробні грампозитивні мікроорганізми: Streptococcus agalactiae, Streptococci (груп С, F, G), Viridans group streptococci;
-аеробні грамотрицатсльные мікроорганізми:\0009Bordetella pertussis, Pasteurclla multocida;
-анаеробні грампозитивні мікроорганізми: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes;
-анаеробні грамотрицатсльные мікроорганізми: Bacteroides melaninogcnicus;
-спірохети: Borrclia burgdorferi, Treponema pallidum;
-кампілобактерії: Campylobacter jejuni.
Основним метаболітом кларитроміцину в організмі людини є мікробіологічно активний метаболіт 14-гідроксикларитроміцин. Мікробіологічна активність метаболіту така ж, як у кларитроміцину, або в 1-2 рази слабкіше відносно більшості мікроорганізмів. Виняток становить Н. influenzae, проти якого ефективність метаболіту в два рази вище.
Кларитроміцин та його метаболіт у поєднанні можуть надавати як адитивну, так і синергічну дію на Н. influenzae in vitro та in vivo, в залежності від штаму бактерій.Фармакокінетика
Всмоктування
Препарат швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті. Абсолютна біодоступність кларитроміцину становить близько 50 %. Прийом їжі безпосередньо перед прийомом препарату збільшує біодоступність кларитроміцину в середньому на 25 %. Кларитроміцин може застосовуватися до їжі або під час їжі.
Розподіл, метаболізм та виведення
Кларитроміцин метаболізується системою цитохрому Р450 (CYP3A) печінки. При прийомі повторних доз препарату кумуляції практично не виявлено, і характер метаболізму в організмі людини не змінювався.
Дослідження in vitro показали, що в середньому близько 70 % кларитроміцину зв'язується з білками плазми крові людини при концентраціях препарату 0,45-4,5 мкг/мл При концентрації 45 мкг/мл зв'язування знижується до 41 %, ймовірно, в результаті насичення центрів зв'язування. Е��про явище спостерігалося тільки при концентраціях препарату, що значно перевищують терапевтичні.
Дослідження in vivo на тваринах показали, що кларитроміцин присутня у всіх тканинах, за винятком центральної нервової системи, в концентраціях, що в кілька разів перевищують плазмові. Найбільш високі концентрації (в 10-20 разів вище плазмових) виявлялися в печінці та легенях.
У здорових добровольців, які беруть 500 мг кларитроміцину у формі таблеток пролонгованої дії один раз на день під час прийому їжі, максимальная концентрація (Стах) кларитроміцину і 14-гідроксикларитроміцину в плазмі крові становила 1,3 мкг/мл та 0,48 мкг/мл відповідно. Періоди нолувыведения (Т1/2) кларитроміцину та його метаболіту становили 5,3 та 7,7 годин відповідно. При прийомі разової дози кларитроміцину у формі таблеток пролонгованої дії, 1000 мг (2 х 500 мг), мах кларитроміцину і його гідроксильованого метаболіту досягала 2,4 мкг/мл і 0,67 мкг/мл відповідно. Т1/2 кларитроміцину при прийомі в дозі 1000 мг склав 5,8 години, тоді як аналогічний показник для 14-гидроксикларитромицина склав 8,9 години. Час досягнення максимальної концентрації (ТСтах) при прийомі 500 мг, так і 1000 мг становило приблизно 6 годин. Смах 14-гідроксикларитроміцину нс збільшувалася пропорційно дозі кларитроміцину, у той час як Т1/2 як кларитроміцину, як і його гідроксильованого метаболіту, мав тенденцію до збільшення з підвищенням дози. Така нелінійна фармакокінетика кларитроміцину в поєднанні із зменшенням утворення 14-гидроксилированных і N-деметилированных продуктів при високих дозах вказує на нелінійний метаболізм кларитроміцину, який стає більш вираженою при вищих дозах.
Нирками виводиться приблизно 40 % вступника в організм кларитроміцину. Кишечником виводиться приблизно 30 %.
У пацієнтів кларитроміцин та 14-гідроксикларитроміцин швидко проникають в тканини і рідини організму. Є обмежені дані, що свідчать про те, що концентрація кларитроміцину в спинномозковій рідині при прийомі всередину незначна (1-2 % від концентрації в плазмі крові при нормальної проникності гематоэнцефалическогпро бар'єру). Концентрація в тканинах зазвичай в кілька разів вище, ніж у плазмі крові.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Пацієнти з порушеннями функції печінки
У пацієнтів з середнім та тяжким ступенем порушення функції печінки, але зі збереженою функцією нирок, корекція дози кларитроміцину не потрібно. Рівноважна концентрація в плазмі крові та системний кліренс кларитроміцину не відрізняються у пацієнтів даної групи і здорових добровольців. Рівноважна концентрація 14-гідроксикларитроміцину у пацієнтів з порушення��иями функції печінки нижчі, ніж у здорових.
Пацієнти з порушеннями функції нирок
При порушенні функції нирок збільшуються мінімальна концентрація (Спцп) і Стах кларитроміцину у плазмі крові, Т\а, площа під фармакокінетичною кривою (концентрація-час» (AUC) кларитроміцину та його метаболіту 14-гідроксикларитроміцину. Константа елімінації і виведення нирками зменшуються. Ступінь змін цих параметрів залежить від ступеня порушення функції нирок.
Пацієнти літнього віку
У пацієнтів літнього віку до��нцентрация кларитроміцину і 14-гідроксикларитроміцину в крові була вище, а виведення повільніше, ніж у молодих людей. Однак, після корекції з урахуванням ниркового кліренсу креатиніну (КК), не було відмінностей в обох групах. Таким чином, основний вплив на фармакокінетичні параметри кларитроміцину надає функція нирок, а не вік.Побічні дії
Класифікація частоти розвитку побічних ефектів згідно з рекомендаціями Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ):
дуже часто >1/10;
часто від > 1 /100 до < 1/10;r />
нечасто від> 1/1000 до < 1/100;
рідко-від > 1/10000 до < 1/1000;
дуже рідко < 1/10000, включаючи окремі повідомлення;
частота невідома - за наявними даними встановити частоту виникнення не представляється можливим.
Алергічні реакції: часто - висип;
нечасто - анафилактоидная реакция1, гіперчутливість, дерматит буллезный1, свербіж, кропив'янка, макуло-папульозний сыпь3;
частота невідома - анафілактична реакція, ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозна висипка з еозинофілією і системної симптоматикою (DRESS-синдром).
З боку нервової системи: часто - головний біль, безсоння; нечасто - втрата сознания1, дискинезия1, неспокій, підвищена возбудимость3;
запаморочення, сонливість, тремор,
сплутаність свідомості, порушення сновидінь
частота невідома - судоми, психотичні розлади деперсоналізація, депресія, дезорієнтація, галюцинації,
(«кошмарні» сновидіння), парестезія, манія.
З боку шкірних покривів: годинато - інтенсивне потовиділення; нечасто - акне, геморагії.
З боку сечовидільної системи:
частота невідома - ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит.
З боку обміну речовин і харчування: нечасто - анорексія, зниження апетиту.
З боку опорно-рухового апарату:
нечасто - м'язовий спазм3, кістково-м'язова скованность1, міалгія , частота невідома - рабдомиолиз2*, міопатія.
З боку травної системи:
часто - діарея, блювання, диспепсія, нудота, біль в області ж��вота;
нечасто - эзофагит1, гастроезофагеальна рефлюксна болезнь2, гастрит, нрокталгия2, стоматит, глосит, здуття живота4, запор, сухість у роті, відрижка, метеоризм, холестаз4, гепатит, у тому числі холестатичний і гепатоцелюлярний ,
частота невідома - гострий панкреатит, зміна кольору язика і зубів, печінкова недостатність, холестатична жовтяниця.
З боку дихальної системи:
нечасто - астма1, носова кровотечение2, тромбоемболія легеневої артерии1.
З боку органів чуття:
часто - д��сгевзия, спотворення смаку;
нечасто - вертиго, порушення слуху, дзвін у вухах;
астота невідома - глухота, агевзія (втрата смакових відчуттів), паросмія, аносмія.
З боку серцево-судинної системи'. часто - вазодилатация1;
нечасто - тріпотіння передсердь, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі,
фібриляція предсердий1, экстрасистолия1, зупинка сердца1;
частота невідома - шлуночкова тахікардія, у тому числі типу «пірует».
Лабораторні показники:
часто - відхилення в печеноочної пробі;
нечасто - підвищення концентрації креатинина1, підвищення концентрації мочевины1, зміна відношення альбумін-глобулин1, лейкопенія, нейтропения4, эозинофилия4, громбоцитемия3, підвищення активності:\0009аланинаминотрансферазы (АЛТ),
аспартатаминотрансфсразы (ACT), гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ), лужної фосфатази (ЛФ)4, лактатдегідрогенази (ЛДГ)4;
частота невідома - агранулоцитоз, тромбоцитопенія, збільшення значення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), подовження протромбінового часу, зрадок в ток кольору сечі, підвищення концентрації білірубіну в крові.
Загальні розлади:
нечасто - недомогание4, гипертермия3, астенія, біль у грудній клетке4, озноб4, утомляемость4.
Інфекційні та паразитарні захворювання:
нечасто - целлюлит1, кандидоз, гастроэнтерит2, вторинні инфекции3 (у тому числі вагінальні);
частота невідома - псевдомембранозний коліт, бешиха, еритразма.
Пацієнти з пригніченим імунітетом:
У пацієнтів з ВІЛ-інфекцією та іншими імунодефіцитами, які отримують кларитромицип в більше високих дозах протягом тривалого часу для лікування микобактериальпых інфекцій, часто важко відрізнити небажані ефекти препарату від симптомів ВІЛ-інфекції або супутнього захворювання.
Найбільш частими небажаними явищами у пацієнтів, які приймали добову дозу кларитроміцину, рівну 1000 мг, були: нудота, блювання, спотворення смаку, біль у ділянці живота, діарея, висип, метеоризм, головний біль, запор, порушення слуху, підвищення активності ACT і АЛТ в крові. Також відзначалися випадки небажаних явищ з низькою частотой виникнення, такі як задишка, безсоння та сухість у роті.
У пацієнтів з пригніченим імунітетом проводили оцінку лабораторних показників, аналізуючи їх значні відхилення від норми (різке підвищення або зниження). На підставі даного критерію у 2-3 % пацієнтів, які отримували кларитромицип в дозі 1000 мг щодня, було зареєстровано значне підвищення активності ACT і АЛТ в крові, а також зниження числа лейкоцитів і тромбоцитів. У невеликого числа пацієнтів також було зареєстровано підвищення концентрації остаточного азоту сечовини.
У деяких повідомленнях про рабдомиолизс кларитромицип приймався спільно з іншими лікарськими засобами, з прийомом яких, як відомо, пов'язано розвиток пабдомиолиза (статини, фібрати, колхіцин або алопуринол).
Повідомлення про дані побічні реакції були отримані під час клінічних досліджень, а також постмаркетингового застосування кларитроміцину у формі лиофилизата для приготування розчину для інфузій.
2 Повідомлення про дані побічні реакції були отримані тільки при застосуванні клар��тромицина у лікарській формі таблетки пролонгованої дії, вкриті плівковою оболонкою.
Повідомлення про дані побічні реакції були отримані тільки при застосуванні кларитроміцину у лікарській формі порошок для приготування суспензії для прийому всередину.
4 Повідомлення про дані побічні реакції були отримані тільки при застосуванні кларитроміцину у лікарській формі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
При наявності хронічних захворювань печінки необх��хідно проводити регулярний контроль ферментів сироватки крові.
З обережністю призначають на фоні препаратів, які метаболізуються печінкою (рекомендується вимірювати їх концентрацію у крові).
У разі сумісного призначення з варфарином або ін. непрямими антикоагулянтами необхідно контролювати протромбіновий час.
При захворюваннях серця в анамнезі не рекомендується одночасний прийом із терфенадином, цизапридом, астемізолом.
Необхідно звернути увагу на можливість перехресної стійкості між ��ларитромицином та іншими антибіотиками групи макролідів, а також лінкоміцином і кліндаміцином.
При тривалому або повторному застосуванні препарату можливий розвиток суперінфекції (ріст нечутливих бактерій і грибів).Свідчення
-Інфекційно-запальні захворювання, спричинені чутливими до кларитромиципу мікроорганізмами:
-інфекції нижніх дихальних шляхів (бронхіт, пневмонія);
-інфекції верхніх дихальних шляхів і ЛОР-органів (фарингіт, синусит);
-інфекції шкіри і м'який��х тканин (фолікуліт, запалення підшкірної клітковини, бешиха).Протипоказання
-підвищена чутливість до кларитроміцину, інших компонентів препарату та до інших макролідів;
-подовження інтервалу QT, шлуночкова аритмія або шлуночкова тахікардія типу «пірует» в анамнезі;
-гіпокаліємія (ризик подовження інтервалу QT);
-одночасний прийом кларитроміцину з тикагрелором або ранолазином;
-одночасний прийом кларитроміцину з астемізолом, цизапридом, пімозидом, терфенадином (див. розділ «Взаємодіїствие з іншими лікарськими засобами»);
- одночасний прийом кларитроміцину з алкалоїдами ріжків, наприклад, ерготаміном, дигидроэрготамином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»);
одночасний прийом кларитроміцину з мідазоламом для перорального застосування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»); одночасний прийом кларитроміцину з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (сгатинами), які в значній мірі мегаболизируются ізоферментом CYP3A4 (ловастатин, симв��статин), у зв'язку з підвищенням ризику міопатії, включаючи рабдоміоліз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»); одночасний прийом кларитроміцину з колхіцином у пацієнтів з порушеною функцією печінки або нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»);
тяжка печінкова недостатність, що протікає одночасно з нирковою недостатністю;
тяжка ниркова недостатність - КК менше 30 мл/хв;
холестатична жовтяниця/гепатиг в анамнезі, що розвилися при застосуванні кларитромицина (див. розділ «Особливі вказівки»); період грудного вигодовування;
дитячий вік т до 12 років (ефективність і безпека не встановлені); порфірія;
непереносимість лактози, дефіцит лактази, глюкозо-галактозна мальабсорбція.
З обережністю
-ниркова недостатність середнього ступеня тяжкості;
-печінкова недостатність середнього та тяжкого ступеня;
-одночасний прийом кларитроміцину з бензодіазепінами, такими як алпразолам, •фиазолам, мідазолам для внутрішньовенного застосування (див. розд��л «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»);
-одночасний прийом з препаратами, які мстаболизируются ізоферментом
CYP3A, наприклад, карбамазспин, цилостазол, циклоспорин, дизоиирамид, метилпреднізолон, омспразол, непрямі антикоагулянти (наприклад, варфарин), хінідин,\0009рифабутин, силденафіл,\0009такролимус, вінбластин (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами»);
-одночасний прийом кларитроміцину з іншими отогоксичными препаратами, особливо ам але гл і козі дам і (ем. разсправ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»);
- одночасний прийом з препаратами, що індукують ізофермент CYP3A4, наприклад,\0009рифампицин, фенітоїн,\0009карбамазепип, фенобарбітал, звіробій
продірявлений (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»);
-одночасний прийом кларитроміцину зі статинами, що не залежать від метаболізму ізоферменту CYP3A (наприклад, флувастатин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»);
-одночасний прийом з блокаторами «медленн��х» кальцієвих каналів, які мстаболизируются ізоферментом CYP3A4 (наприклад, верапаміл, амлодипін, дилтіазем);
- пацієнти з ішемічною хворобою серця (УОС), тяжкою серцевою недостатністю, гипомагнисмией, брадикардією (менше 50 уд/хв), а також пацієнти, які одночасно приймають антиаритмическис препарати IA класу (хінідин, прокаїнамід) і III класу (дофстилид, аміодарон, соталол);
-вагітність.
Застосування при вагітності і в період грудного вигодовування
Безпека застосування кларитроміцин�� під час вагітності і годування груддю не встановлена.
Трименение препарату при вагітності (особливо в I триместрі) можливо тільки в тих випадках, коли відсутня альтернативна терапія, а передбачувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.
Якщо вагітність настає під час застосування препарату, пацієнтку слід попередити про можливі ризики для плода.
Кларитроміцин виводиться з грудним молоком. При необхідності прийому кларитроміцину грудне вигодовування необхідно п��екратить.Лікарська взаємодія
Застосування таких препаратів разом із кларитроміцином протипоказане у зв'язку з можливістю розвитку серйозних побічних ефектів
Цизопприд, пімозид, терфенадин, астемізол
При одночасному прийомі кларитроміцину з цизопридом/пімозидом/терфенадином/астемізолом повідомлялося про підвищення концентрації останніх у плазмі крові, що може призвести до збільшення інтервалу QT і появи серцевих аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію, фібриляцію шлуночків, шлуночкову тахикардию типу «пірует» (див. розділ «Протипоказання»).
Алкалоїди ріжків
Постмаркстинговые дослідження показують, що при сумісному застосуванні кларитроміцину з ерготаміном або дигидроэргогамином можливі наступні ефекти, пов'язані з гострим отруєнням препаратами групи эрготамипов: судинний спазм, ішемією кінцівок і інших тканин, включаючи центральну нервову систему. Одночасне застосування кларитроміцину і алкалоїдів ріжків протипоказане (див. розділ «Протипоказання»),
Інгібітори 1 "МГ-КоА-редуктазы (статини)
Одночасний прийом кларитроміцину з ловастатином або симпастатином протипоказаний (див. розділ «Протипоказання») у зв'язку з тим, що дані статини значною мірою метаболізуються ізоферментом CYP3A4, і спільне застосування з кларитроміцином підвищує їх плазмові концентрації, що призводить до підвищення ризику розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз. Повідомлялося про випадки рабдоміолізу у пацієнтів, які приймали кларитроміцин спільно з цими препаратами. У разі необхідності застосування кларитроміцину слід припинити прийом ловастатину або симвастатину на час терапії.
Кларитроміцин слід застосовувати з обережністю при комбінованій терапії з іншими статинами. Рекомендується застосовувати статини, нс залежать від метаболізму ізоферменту CYP3A (наприклад, флувастатин). У разі необхідності спільного прийому рекомендується приймати найменшу дозу статину. Слід контролювати розвиток ознак і симптомів міопатії.
Вплив інших лікарських препаратів на кларитроміцин
Препарати, що є индукторамі ізоферменту CYP3A (наприклад, рифампіцин, рифабутип, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, звіробій продірявлений), можуть індукувати метаболізм клэритромицина. Це може призвести до субтсраневтической концентрації кларитроміцину, що призводить до зниження його ефективності. Крім того, необхідно спостерігати за концентрацією індуктори ізоферменту CYP3A у плазмі крові, яка може підвищитися через інгібування ізоферменту CYP3A кларитроміцином. При спільному застосуванні рифабутину і кларитроміцину спостерігалося підвищення плазмової концентрации рифабутину та зниження плазмової концентрації кларитроміцину з підвищеним ризиком розвитку увеїту.
Такі препарати мають доведеним або удаваним впливом на концентрацію кларитроміцину в плазмі крові; у разі їх спільного застосування з кларитроміцином може знадобитися корекція доз або перехід на альтернативне лікування.
Ефавіренз, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентии
Сильні індуктори системи цитохрому Р450, такі як ефавіренз, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин м��можуть прискорювати метаболізм кларитроміцину і, таким чином, знижувати концентрацію кларитроміцину в плазмі і послаблювати терапевтичний ефект, і разом з тим підвищувати концентрацію 14-гідроксикларитроміцину - метаболіту, який також є мікробіологічно активними. Оскільки мікробіологічна активність кларитроміцину і 14-гідроксикларитроміцину відрізняється\0009в відносно різних бактерій,
терапевтичний ефект може зменшуватися при сумісному застосуванні кларитроміцину та індукторів ферментів.Етравірин
Концентрація кл��ритромицина знижується при використанні этравирина, але підвищується концентрація активного\0009метаболита 14-гідроксикларитроміцину.\0009Поскольку 14-гідроксикларитроміцин володіє низькою активністю по відношенню до інфекцій Mycobacterium avium complex (MAC), може змінюватися загальна активність щодо цих збудників, тому для лікування MAC слід розглядати альтернативне лікування.
Флуконазол
Спільний прийом флуконазолу в дозі 200 мг щодня і кларитроміцину в дозі 500 мг два рази на день у 21 здорового добровольця призвів до збю середнього значення Cmin та AUC на 33 % і 18 % відповідно. При цьому спільний прийом значно не впливав на середню рівноважну концентрацію активного метаболіту 14-гідроксикларитроміцину. Корекція дози кларитроміцину у разі супутнього прийому флуконазолу не потрібно.
Ритонавір
Фармакокінетична дослідження показало, що спільний прийом ритонавіру в дозі 200 мг кожні вісім годин та кларитроміцину в дозі 500 мг кожні 12 годин призвело до помітного пригнічення метаболізму кларитроміцину. При спільному прийомі ритонавір�� Стах кларитроміцину підвищилась на 31 %, З,„in збільшилася на 182 % і AUC збільшилась на 77 %. Було відзначено повне пригнічення утворення 14-гідроксикларитроміцину. Завдяки широкому діапазону кларитроміцину зменшення його дози у пацієнтів з нормальною нирковою функцією нс потрібно. У пацієнтів е нирковою недостатністю доцільно розглянути наступні варіанти корекції дози: при КК 30-60 мл/хв доза кларитроміцину повинна бути зменшена на 50 % (не більше однієї таблетки Кларитроміцину СР в день); при КК менше 30 мл/хв не слід приймати Кл��ритромицин СР у зв'язку е неможливістю адекватної корекції (зниження) дози (ем. розділ «Протипоказання»). У пацієнтів е КК менше 30 мл/хв дозу кларитроміцину необхідно знизити на 75 %, використовуючи для цього відповідну лікарську форму кларитроміцину. Ритоиавир не слід спільно приймати з кларитроміцином у дозах, що перевищують 1 г/день.
Дія кларитроміцину ні інші препарати Антиаритмічні засоби (хинидии і дизопірамід)
Можливе виникнення шлуночкової тахікардії типу «пірует» при спільному застосований��і кларитромиципа і хінідину або дизопіраміду. При одночасному прийомі кларитроміцину з цими препаратами слід регулярно проводити контроль електрокардіограми на предмет подовження інтервалу QT, а також слід контролювати плазмові концентрації цих препаратів.
При постмаркетинговому застосуванні повідомлялося про випадки розвитку гіпоглікемії при спільному прийомі кларитроміцину і дизопіраміду. Необхідно контролювати концентрацію глюкози в крові при одночасному застосуванні кларитроміцину і дизопіраміду.
Пер��ральные гіпоглікемічні засоби/інсулін
При сумісному застосуванні кларитроміцину і пероральних гіпоглікемічних засобів (наприклад, похідні сульфанілсечовини) і/або інсуліну може спостерігатися виражена гіпоглікемія. Одночасне застосування кларитроміцину з деякими гіпоглікемічними препаратами (наприклад, натеглінід, піоглітазон, репаглінід та росиглитазон) може призвести до пригнічення ізоферменту CYP3A кларитроміцином, внаслідок чого може розвинутися гіпоглікемія. Рекомендується ретельний контроль концентрації глюкози.
Взаємодії, обумовлені ізоферментом CYP3A
Спільний прийом кларитроміцину, який, як відомо, інгібує ізофермент CYP3A, і препаратів, що первинно метаболізуються ізоферментом CYP3A, може асоціюватися зі взаємним підвищенням їх концентрацій, що може підсилити або подовжити як терапевтичні, так і побічні ефекти. Кларитроміцин слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які отримують препарати, що є субстратами ізоферменту CYP3A, особливо якщо ці препарати мають вузький терапевтичний диапазон (наприклад, карбамазепип), та/або інтенсивно мстаболизируются цим ферментом. У разі необхідності повинна проводитися корекція дози препарату, що приймається разом з кларитроміцином, а спільний прийом деяких препаратів протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»). Також, по можливості, повинен проводитися моніторинг плазмових концентрацій препаратів, що первинно метаболізуються ізоферментом CYP3A.
Метаболізм наступних препаратів/класів здійснюється тим же ізоферментом CYP3A, що і метаболізм кларитроміцину, напр��р, алпразолам, карбамазепип, цилостазол, циклоспорин, дизопірамід, метилпреднізолон, мідазолам, омепразол, непрямі антикоагулянти (наприклад, варфарин), хинидии, рифабутин, силденафіл, гакролимус, тріазолам і вінбластин. Також до агоністів ізоферменту CYP3A відносяться такі препарати, протипоказані до спільного застосування з кларитроміцином: астемізол, цизаприд, пімозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин та алкалоїди ріжків (див. розділ «Протипоказання»). До препаратів, взаємодіючим подібним чином через інші изофер��енти в рамках системи цитохрому Р450, належать фенітоїн, теофілін та вальпроєва кислота.
Непрямі антикоагулянти
При спільному прийомі варфарину та кларитроміцину можливо кровотеча, виражене збільшення МНВ і протромбінового часу. У разі спільного застосування з варфарипом або іншими непрямими антикоагулянтами необхідно контролювати МПО і иротромбиновое час.
Омепразол
Кларитроміцин (але 500 мг кожні 8 годин) досліджувався у здорових дорослих добровольців в комбінації з омепразолом (40 мг ��жедневно). При сумісному застосуванні кларитроміцину та омепразолу рівноважні концентрації омспразола були збільшені (Cmax, AUC і Тш збільшилися на 30 %, 89 % та 34 % відповідно).
