Дозировка
КЕТИЛЕПТ следует принимать внутрь, независимо от приёма пищи. Взрослые: Острые и хронические психозы, включая шизофрению: препарат назначают 2 раза в сутки. Суммарная суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день). Начиная с 4-го дня обычная эффективная суточная доза препарата Кетилепт составляет от 300 до 450 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и переносимости у каждого пациента, дозу можно подбирать (варьировать) в пределах от 150 мг до 750 мг в сутки. Максимальная рекомендуемая суточная доза 750 мг. Для лечения острых маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства: препарат назначают 2 раза в сутки. Суммарная суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 100 мг (1-й день), 200 мг (2-й день), 300 мг (3-й день) и 400 мг (4-й день). Дальнейший подбор дозы до 800 мг в сутки к 6-му дню возможен с повышением не более, чем по 200 мг в сутки. В зависимости от клинической реакции и переносимости у каждого пациента, дозу можно подобрать в пределах от 200 мг до 800 мг в сутки. Обычная эффективная доза находится в пределах от 400 до 800 мг в сутки. Максимальная рекомендованная суточная доза 800 мг/сут. Для лечения депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства: Кетилепт назначают 1 раз в сутки на ночь. Суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день). Рекомендуемая доза составляет 300 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 600 мг/сут. Пожилые пациенты: Рекомендуемая начальная доза 25 мг в день, а затем дозу следует увеличивать по 25 - 50 мг в день до достижения эффективной дозы, которая, видимо, будет ниже, чем у молодых пациентов. Аналогично, более осторожный подбор дозы и сниженные дозы рекомендуются для ослабленных пациентов или предрасположенных к гипотензивным реакциям. Детям и подросткам: Эффективность и безопасность кветиапина у детей и подростков не установлена. Почечная и печеночная недостаточность Рекомендуется начать терапию с 25 мг в сутки, затем ежедневно повышать дозу по 25 - 50 мг до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинической реакции пациента и индивидуальной переносимости. Поддерживающая терапия: Для поддержания ремиссии целесообразно применять самую низкую дозу. Пациентов следует периодически исследовать с целью определения необходимости поддерживающей терапии. Возобновление прерванного курса лечения у пациентов, ранее получавших кветиапин: При возобновлении терапии менее чем через 1 неделю после отмены препарата Кетилепт, прием препарата можно продолжать в дозе, использованной для поддерживающей терапии. При возобновлении терапии у пациентов, которые не получали Кетилепт больше 1 недели, следует выполнять правила первоначального подбора дозы и установить эффективную дозу по клинической реакции пациента.
Лекарственная форма
Темно-розовые, круглые двояковыпуклые таблетки покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой буквы Е и числа 204 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха
Состав
кветиапина фумарат 230.26 мг,
что соответствует содержанию кветиапина 200 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия карбоксиметилкрахмал (тип А), повидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, безводный. Оболочка содержит: гипромеллозу, титана диоксид, лактозы моногидрат, макрогол 4000, триацетин (триацетилглицерол). краситель железа оксид желтый и краситель железа оксид красный.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Кветиапин является атипичным антипсихотическим препаратом, который проявляет более высокое сродство к рецепторам серотонина (5НТ2), чем к рецепторам дофамина D1 и D2 головного мозга. Кветиапин также обладает более высоким сродством к гистаминовым и ?1-адренорецепторам и меньшим по отношению к ?2-адренорецепторам. Не обнаружено заметного сродства кветиапина к холинергическим мускариновым и бензодиазепиновым рецепторам. В стандартных тестах кветиапин проявляет антипсихотическую активность.
Фармакодинамические эффекты
Результаты изучения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у животных выявили, что кветиапин вызывает слабую каталепсию в дозе, эффективно блокирующей допаминовые D2 рецепторы. Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А10 дофаминэргических нейронов в сравнении с А9 нигростриарными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.
В ходе клинических исследований (в дозе 75-750 мг/сут) не выявлено различий между применением кветиапина и плацебо по частоте возникновения случаев экстрапирамидной симптоматики и по сопутствующему использованию антихолинэргических препаратов.
Кветиапин не вызывает длительного повышения концентрации пролактина в плазме крови. В многочисленных исследованиях с фиксированной дозой не выявлено различий в уровне пролактина при использовании кветиапина или плацебо.
В клинических исследованиях кветиапин показал эффективность при лечении и позитивных и негативных симптомов шизофрении.
Воздействие кветиапина на рецепторы 5НТ2 и D2 продолжается до 12 часов после приема препарата
Фармакокинетика
При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и активно метаболизируется в печени. Основные метаболиты, находящиеся в плазме, не обладают выраженной фармакологической активностью.
Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина. Период полувыведения составляет около 7 часов. Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы.
Фармакокинетика кветиапина линейная, различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается.
Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.
Средний плазменный клиренс кветиапина меньше приблизительно на 25% у пациентов с тяжелой почечной нелостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1.73м2) и у пациентов с поражением печени (стабилизированный алкогольный цирроз), но индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах, соответствующих здоровым людям.
Приблизительно 73% кветиапина выводится с мочой и 21% с фекалиями. Менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизменном виде почками или с фекалиями
Установлено, что CYP3A4 является ключевым ферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом Р450.
В исследовании фармакокинетики кветиапина в различной дозировке при назначении кветиапина до приема кетоконазола или одновременно с кетоконазолом, приводило к увеличению, в среднем, максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация- время» (AUC) кветиапина на 235% и 522%, соответственно, а также приводило к уменьшению клиренса кветиапина, в среднем, на 84%. Период полувыведения кветиапина увеличивался, но среднее время достижения максимальной концентрации (tmax) не изменялось.
Кветиапин и некоторые его метаболиты обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к ферментам цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4, но только при концентрации, в 10-50 раз, превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно используемой эффективной дозировке 300-450 мг/сут.
Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное назначение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию цитохром Р450 опосредованного метаболизма других лекарственных средств
Побочные действия
Самыми частыми побочными эффектами кветиапина являются сонливость, головокружение, сухость во рту, умеренная астения, запор, тахикардия, ортостатическая гипотензия и диспепсия.
По суммарным данным клинических исследований количество пациентов, прекративших прием препарата из-за побочного действия, приблизительно одинаково в группах, получавших плацебо и кветиапин.
Как и в случае применения других антипсихотических средств, во время приема кветиапина отмечены обмороки, злокачественный нейролептический синдром, лейкопения, нейтропения и периферические отеки.
Нежелательные явления, наблюдаемые при введении кветиапина и классифицированные по системам организма, ниже перечислены в таком порядке: очень частые >1/10); частые (<1/10 и >1/100); нечастые (<1/100 и >1/1000); редкие (<1/1000); очень редкие (<1/10,000).
Система крови и лимфы
Частые: лейкопения 3. Нечастые: эозинофилия. Очень редкие: нейтропения 3.
Нарушения иммунной системы
Нечастые: гиперчувствительность.
Обмен веществ и питание
Частые: увеличение веса тела 4, повышение сывороточных трансаминаз (АЛТ, АСТ) 5. Очень редкие: гипергликемия 1, 7, сахарный диабет 1, 7.
Нарушения функции нервной системы
Очень частые: головокружение 1, 6, сонливость 2. Частые: головная боль, тревога, психомоторное возбуждение, тремор, обмороки 1, 6. Нечастые: эпилептические припадки 1.
Нарушения функции сердца
Частые: тахикардия 1, 6.
Сосудистые нарушения
Частые: ортостатическая гипотензия 1, 6.
Нарушения дыхания и функций органов грудной полости и средостения
Частые: ринит, фарингит.
Нарушения функций желудочно-кишечного тракта
Частые: сухость во рту, запор, диарея, диспепсия, боль в животе.
Нарушения функций репродуктивных органов и молочных желез
Редкие: приапизм.
Общие нарушения и состояние тканей в месте введения
Частые: легкая астения, периферические отеки. Редкие: злокачественный нейролептический синдром 1.
Лабораторные исследования
Нечастые: повышение уровня гамма-ГТ5, повышение уровня триглицеридов после приема пищи, повышение общего холестерина.
Прочие: боль в пояснице, боль в грудной клетке, субфебрилитет, миалгия, сухость кожи, снижение остроты зрения.
(1) См. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении».
(2) Возможна сонливость, особенно на протяжении первых двух недель курса лечения, которая обычно проходит при продолжении применения препарата Кетилепт.
(3) В контролируемых клинических исследованиях кветиапина не отмечено случаев устойчивой тяжелой нейтропении или агранулоцитоза. В период наблюдения после регистрации препарата лейкопения и/или нейтропения проходили после прекращения введения кветиапина. К числу возможных факторов риска лейкопении и/или нейтропении относятся ранее существовавшее снижение числа белых кровяных телец и наличие лекарственной лейкопении и/или нейтропении в анамнезе.
(4) Увеличение веса тела преимущественно наблюдается на первых неделях лечения.
(5) У некоторых пациентов во время введения кветиапина отмечены бессимптомные повышения сывороточных трансаминаз (АЛТ, АСТ) или гамма-ГТ. Эти повышения обычно проходили при продолжении введения кветиапина.
(6) Как и другие антипсихотические средства с альфа-1-адреноблокирующей активностью, Кетилепт может вызвать ортостатическую гипотензию с головокружением, тахикардией и (у некоторых пациентов) обмороками, особенно в начальном периоде подбора дозы. См. раздел 4.4 «Особые указания и меры предосторожности при применении».
(7) В очень редких случаях во время приема кветиапина отмечены гипергликемия и ухудшение течения ранее существовавшего диабета.
Установлена связь приема кветиамина с вызванным малыми дозами снижением уровней гормона щитовидной железы (T4 и свободный T4). Максимальное снижение наступало на протяжении первых двух или четырех недель приема кветиапина, но при длительном курсе лечения дальнейшее снижение не происходило. Почти во всех случаях прекращение приема кветиапина приводило к восстановлению уровней T4 и свободного T4 независимо от продолжительности курса лечения.
Менее значительное снижение T3 и реверсивного T3 наблюдалось только при более высоких дозах кветиапина.
уровни ТТГ и ТСГ (тироксин-связывающего глобулина) оставались неизменными.
Клинически выраженный гипотиреоз не обнаружен.
Как и другие антипсихотические средства, кветиапин может вызвать удлинение интервала QTc, но в клинических испытаниях этот эффект не был постоянным.
Описаны реакции на внезапную отмену препарата (см. Особые указания).
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Сердечно-сосудистые заболевания:
Кетилепт следует с осторожностью применять у пациентов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, сосудистыми заболеваниями головного мозга или другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии.
Кетилепт может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно в начальном периоде уточнения дозы; это чаще происходит у пожилых, чем у молодых пациентов.
Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и увеличением QTc-интервала. Однако, при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QTс, необходимо соблюдать осторожность, особенно у лиц пожилого возраста.
Судорожные припадки
Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимающих Кветиапин или плацебо. Однако, также как и при терапии другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе.
Поздняя дискинезия:
Кетилепт, как и другие антипсихотические средства, при длительном применении может вызывать позднюю дискинезию. В случае возникновения признаков и симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене препарата Кетилепт.
Злокачественный нейролептический синдром
Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с проводимым антипсихотическим лечением. Клинические проявления синдрома включают в себя гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы, увеличение уровня креатинфосфокиназы. В таких случаях Кветиапин должен быть отменен и проведено соответствующее лечение.
Реакции внезапной отмены:
Симптомы острой отмены, в том числе тошнота, рвота, и бессонница, описаны в очень редких случаях после резкого прекращения приема высоких доз антипсихотических препаратов. Возможны рецидивы симптомов психоза и появление расстройств, связанных с непроизвольными движениями (акатизия, дистония и дискинезия). Поэтому в случае необходимости прекращения приема препарата рекомендуется постепенное снижение дозы.
Непереносимость лактозы:
При составлении диеты для пациентов с непереносимостью лактозы следует учитывать, что таблетки покрытые пленочной оболочкой 25 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг и 300 мг содержат лактозы соответственно 4,42 мг, 17,05 мг, 25,47 мг, 34,1 мг и 50,94 мг. Этот препарат не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, наследственным дефицитом лактозы саами или синдромом невсасывания глюкозы-галактозы.
Принимая во внимание, что кветиапин, главным образом, влияет на центральную нервную систему, Кветиапин должен быть использован с осторожностью в комбинации с другими препаратами, обладающими угнетающим действием на центральную нервную систему, или алкоголем.
Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами
Вследствие влияния на центральную нервную систему Кетилепт может вызывать сонливость. Поэтому на первых этапах лечения, в течение индивидуально определяемого периода времени, следует запретить пациенту управление механическими транспортными средствами или опасными механизмами. В дальнейшем степень ограничений следует устанавливать для каждого пациента индивидуально
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Данные о передозировке кветиапина ограничены.
Симптомы: отмеченные симптомы в основном были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и чрезмерная седация, тахикардия и снижение артериального давления. Крайне редко сообщалось о случаях тяжелой передозировки кветиапина, приводивших к смерти или коме.
Лечение: нет специфических антидотов к кветиапину. В случаях серьезной интоксикации необходимо рассмотреть возможность симптоматической терапии и рекомендуется проводить мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания, сердечно-сосудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции.
Медицинское наблюдение должно быть продолжено до полного выздоровления пациента
Показания
Острые и хронические психозы, включая шизофрению.
Лечения маниакальных эпизодов в структуре биполярном расстройства.
Лечение депрессивных эпизодов от средней до выраженной степени тяжести в структуре биполярного расстройства.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, детский возраст (эффективность и безопасность не исследованы).
Беременность и период лактации.
Категория по влиянию на беременность: C. Безопасность и эффективность применение кветиапина во время беременности не установлена. Кетилепт не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда польза для матери превышает возможный риск для плода.
Период кормления грудью: Не известно, выделяется ли кветиапин в грудное молоко у человека. Поэтому кормящим женщинам рекомендуется отказаться от грудного вскармливания во время приема препарата Кетилепт.
С осторожностью - у пациентов с кардиоваскулярными и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии, пожилой возраст, печеночная недостаточность, судорожные припадки в анамнезе.
Лекарственное взаимодействие
Требуется особая осторожность при назначении препарата Кетилепт в сочетании с другими препаратами, действующими на центральную нервную систему.
Результаты исследования in vitro показали, что кветиапин и 9 его метаболитов in vivo являются слабыми ингибиторами метаболических процессов, опосредованных ферментами цитохрома P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4). CYP3A4 является главным ферментом, осуществляющим опосредованный P-450 метаболизм кветиапина.
Влияние других лекарственных средств на Кетилепт
Фенитоин: \0009Сочетание препарата Кетилепт с фенитоином приводит к повышению клиренса кветиапина в плазме, т.к. фенитоин индуцирует изофермент 3A4 цитохрома P450. Сочетание кветиапина (по 250 мг три раза в день) и фенитоина (по 100 мг два раза в день) в 5 раз повышало средний клиренс кветиапина после перорального введения.
Для коррекции симптомов шизофрении у пациентов, получающих одновременно кветиапин и фенитоин могут потребоваться повышенные дозы препарата Кетилепт или других индукторов печеночных ферментов (например, карбамазепина, барбитуратов, рифампицина или глюкокортикоидов). В этих случаях требуется осторожность при отмене фенитоина и/или переходе на вальпроат, который не обладает фермент-индуцирующими свойствами.
Карбамазепин:\0009\0009Совместное применение с карбамазепином значительно повышало клиренс кветиапина, что снижало системную экспозицию кветиапина. Вследствие такого взаимодействия может потребоваться применение более высоких доз препарата Кетилепт.
Ингибиторы P450 3A:\0009Совместное применение с кетоконазолом (по 200 мг в сутки в течение 4 дней), сильным ингибитором фермента цитохрома P450 3A, снижало клиренс кветиапина после перорального введения на 84%, в результате чего концентрация кветиапина в плазме крови повышалась в среднем на 235%. Поэтому необходима осторожность при сочетании препарата Кетилепт с кетоконазолом и другими ингибиторами цитохрома P450, азоловыми противогрибковыми препаратами и макролидными антибиотиками (например, итраконазолом, флуконазолом и эритромицином); необходимо соответственное снижение дозы кветиапина.
Циметидин: \0009Ежедневное регулярное введение циметидина (по 400 мг три раза в день в течение 4 дней), который является неспецифическим ингибитором ферментов, приводило к 20%-ному снижению среднего клиренса кветиапина (по 150 мг три раза в день) из плазмы после перорального введения. При одновременном применении препарата Кетилепт с циметидином нет необходимости изменять дозу препарата Кетилепт.
Тиоридазин:\0009Тиоридазин (по 200 мг 2 раза в день) на 65% повышал клиренс кветиапина (по 300 мг 2 раза в день) из плазмы после перорального введения.
Рисперидон и галоперидол: Сочетание кветиапина (по 300 мг два раза в день) с антипсихотическим средством галоперидол (по 7,5 мг два раза в день) или рисперидон (по 3 мг два раза в день) не изменяло равновесную фармакокинетику кветиапина.
Флуоксетин и имипрамин: Сочетание кветиапина (по 300 мг два раза в день) с антидепрессантом и ингибитором CYP3A4 и CYP2D6 флуоксетином (по 60 мг один раз в день) или известным ингибитором CYP2D6 имипрамином (по 75 мг два раза в день) не изменяло равновесную фармакокинетику кветиапина.
Влияние препарата Кетилепт на другие лекарственные средства
Антипирин: Многократное ежедневное введение кветиапина (до 750 мг в день при трехкратном приеме) не вызывало клинически значимых изменений клиренса антипирина или его метаболитов. Это свидетельствует о том, что кветиапин не обладает существенным угнетающим действием на печеночные ферменты, участвующие в метаболизме антипирина, опосредованном цитохромом P450.
Литий: Сочетание кветиапина (по 250 мг три раза в день) с литием не влияло на какие-либо фармакокинетические параметры лития в равновесном состоянии.
Лоразепам: Средний клиренс лоразепама после приема внутрь (однократной дозы 2 мг) снижался на 20% во время приема кветиапина (по 250 мг 3 раза в день).
Курение не влияло на клиренс кветиапина из плазмы крови.
Клинические исследования показали, что кветиапин потенцирует когнитивные и моторные эффекты алкоголя у больных психозами. Поэтому не следует принимать алкоголь во время курса лечения препаратом Кетилепт.
(3345)
Дозування
КЕТИЛЕПТ слід приймати внутрішньо, незалежно від прийому їжі. Дорослі: Гострі та хронічні психози, включаючи шизофренію: препарат призначають 2 рази на добу. Сумарна добова доза в перші 4 дні терапії становить 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) та 300 мг (4-й день). Починаючи з 4-го дня звичайна ефективна добова доза препарату Кетилепт становить від 300 до 450 мг/добу. Залежно від клінічного ефекту та переносимості кожного пацієнта дозу можна підбирати (варіювати) в межах від 150 мг до 750 мг на добу. Максим��льная рекомендована добова доза 750 мг. Для лікування гострих маніакальних епізодів в структурі біполярного розладу: препарат призначають 2 рази на добу. Сумарна добова доза в перші 4 дні терапії становить 100 мг (1-й день), 200 мг (2-й день), 300 мг (3-й день) і 400 мг (4-й день). Подальший підбір дози до 800 мг на добу до 6-го дня можливий з підвищенням не більш, ніж по 200 мг на добу. Залежно від клінічної реакції і переносимості кожного пацієнта дозу можна підібрати в межах від 200 мг до 800 мг на добу. Звичайна ефективна доза знаходиться в межа��х від 400 до 800 мг на добу. Максимальна рекомендована добова доза 800 мг/добу. Для лікування депресивних епізодів у структурі біполярного розладу: Кетилепт призначають 1 раз на добу на ніч. Добова доза в перші 4 дні терапії становить 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) та 300 мг (4-й день). Рекомендована доза становить 300 мг/добу. Максимальна рекомендована добова доза становить 600 мг/добу. Пацієнти літнього віку: Рекомендована початкова доза 25 мг на добу, а потім дозу слід збільшувати на 25 - 50 мг на добу до досягнення ефективної дози��, яка, мабуть, буде нижче, ніж у молодих пацієнтів. Аналогічно, більш обережний підбір дози і знижені дози рекомендуються для ослаблених пацієнтів або схильних до гіпотензивних реакцій. Дітям і підліткам: Ефективність і безпека кветіапіну у дітей та підлітків не встановлена. Ниркова та печінкова недостатність Рекомендується почати терапію з 25 мг на добу, потім щодня підвищувати дозу на 25 - 50 мг до досягнення ефективної дози залежно від клінічної реакції пацієнта та індивідуальної переносимості. Підтримуюча терапія: Для підтримання ремісії доцільно застосовувати найнижчу дозу. Пацієнтів слід періодично досліджувати з метою визначення необхідності підтримуючої терапії. Відновлення перерваного курсу лікування у пацієнтів, які раніше одержували кветіапін: При поновленні терапії менш ніж через 1 тиждень після відміни препарату Кетилепт, прийом препарату можна продовжувати в дозі, використаної для підтримуючої терапії. При поновленні терапії у пацієнтів, які не отримували Кетилепт більше 1 тижня, следуе�� виконувати правила первинного підбору дози і встановити ефективну дозу з клінічної реакції пацієнта.
Лікарська форма
Темно-рожеві, круглі двоопуклі таблетки вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням літери Е і числа 204 на одному боці таблетки, без або майже без запахуСклад
кветіапіну фумарат 230.26 мг,
що відповідає змісту 200 мг кветіапіну
Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію карбоксиметилкрахмал (тип А), повідон, магнію стеара��, кремнію діоксид колоїдний, безводний. Оболонка містить: гипромеллозу, титану діоксид, лактози моногідрат, макрогол 4000, триацетин (триацетилглицерол). барвник заліза оксид жовтий, барвник заліза оксид червоний.Фармакологічна дія
Механізм дії
Кветіапін є атиповим антипсихотичним препаратом, який виявляє більш високу спорідненість до рецепторів серотоніну (5НТ2), ніж до рецепторів дофаміну D1 та D2 головного мозку. Кветіапін також має більш високу спорідненість з гістаміновими та ?1-адренорецепторами і меншим по відношенню до ?2-адренорецепторами. Не виявлено помітного спорідненості кветіапіну до холінергічними мускаринових і бензодіазепінових рецепторів. У стандартних тестах кветіапін проявляє антипсихотическую активність.
Фармакодинамічні ефекти
Результати вивчення екстрапірамідних симптомів (ЕПС) у тварин виявили, що кветіапін спричиняє слабку каталепсію у дозі, яка ефективно блокує допамінові D2 рецептори. Кветіапін викликає селективне зменшення активності мезолімбічних А10 дофаминэргических нейронов порівняно з А9 нигростриарными нейронами, втягнутими в моторну функцію.
У ході клінічних досліджень (у дозі 75-750 мг/добу) не виявлено відмінностей між застосуванням кветіапіну та плацебо щодо частоти виникнення випадків екстрапірамідної симптоматики і супутнього використання антихолінергічних препаратів.
Кветіапін не викликає тривалого підвищення концентрації пролактину в плазмі крові. У численних дослідженнях з фіксованою дозою не виявлено відмінностей у рівні пролактину при використанні кветиапина або плацебо.
У клінічних дослідженнях кветіапін показав ефективність при лікуванні позитивних та негативних симптомів шизофренії.
Вплив кветіапіну на рецептори 5НТ2 і D2 продовжується до 12 годин після прийому препаратуФармакокінетика
При пероральному застосуванні кветіапін добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту і активно метаболізується в печінці. Основні метаболіти, що знаходяться в плазмі, не мають вираженої фармакологічної активності.
Прийом їжі істотно не впливає на биодо��тупность кветіапіну. Період напіввиведення становить близько 7 годин. Приблизно 83% кветіапіну зв'язується з білками плазми.
Фармакокінетика кветіапіну лінійна, відмінностей фармакокінетичних показників у чоловіків і жінок не спостерігається.
Середній кліренс кветіапіну у літніх пацієнтів на 30-50% менше, ніж у пацієнтів у віці від 18 до 65 років.
Середній плазмовий кліренс кветіапіну менше приблизно на 25% у пацієнтів з тяжкою нирковою нелостаточностью (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв/1.73м2) та у пацієнтів з пораж��ням печінки (стабілізований алкогольний цироз), але індивідуальні показники кліренсу знаходяться в межах, що відповідають здоровим людям.
Приблизно 73% кветіапіну екскретується із сечею та 21% - з фекаліями. Менше 5% кветіапіну не зазнає метаболізму і виводиться в незмінному вигляді нирками або з фекаліями
Встановлено, що CYP3A4 є ключовим ферментом метаболізму кветіапіну, опосередкованого цитохромом Р450.
У дослідженні фармакокінетики кветіапіну в різному дозуванні при призначенні кветіапіну до прийому ��етоконазола або одночасно з кетоконазолом, призводило до збільшення, в середньому, максимальної концентрації (Cmax) і площею під кривою «концентрація - час» (AUC) кветіапіну на 235% та 522%, відповідно, а також призводило до зменшення кліренсу кветіапіну в середньому на 84%. Період напіввиведення кветіапіну збільшувався, але середній час досягнення максимальної концентрації (tmax) не змінювалося.
Кветіапін і деякі його метаболіти мають слабку інгібуючої активність відносно ферментів цитохрому Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 і 3А4, але тільки при концентрації, в 10-50 разів перевищує концентрації, що спостерігаються при зазвичай використовуваної ефективної дозуванні 300-450 мг/добу.
Ґрунтуючись на результатах in vitro, не слід очікувати, що одночасне призначення кветіапіну з іншими препаратами призведе до клінічно вираженого пригнічення цитохром Р450 опосередкованого метаболізму інших лікарських засобівПобічні дії
Найчастішими побічними ефектами кветіапіну є сонливість, запаморочення, сухість у роті, помірна астенія, запор, тахікардія, ортостатична гіпотензія та диспепсія.
За сумарними даними клінічних досліджень, кількість пацієнтів, які припинили прийом препарату з-за побічної дії, приблизно однаково в групах, які отримували плацебо і кветіапін.
Як і в разі застосування інших антипсихотичних засобів, під час прийому кветіапіну відзначені непритомність, злоякісний нейролептичний синдром, лейкопенія, нейтропенія та периферичні набряки.
Небажані явища, що спостерігаються при введенні кветіапіну і класифіковані за системами організму, нижче перераховані в такому порядку: дуже часті >1/10); часті (<1/10 і >1/100); нечасті (<1/100 і >1/1000); рідкісні (<1/1000); дуже рідкісні (<1/10,000).
Система крові і лімфи
Часті: лейкопенія 3. Нечасті: еозинофілія. Дуже рідкісні: нейтропенія 3.
Порушення імунної системи
Нечасті: гіперчутливість.
Обмін речовин і харчування
Часті: збільшення ваги тіла 4, підвищення сироваткових трансаміназ (АЛТ, АСТ) 5. Дуже рідкісні: гіперглікемія 1, 7, цукровий діабет 1, 7.
Порушення функції нервової системи
Дуже часті: запаморочення 1, 6, сонливість 2. Часті: головний біль, тривога, психомоторне збудження, тремор, непритомність 1, 6. Нечасті: епілептичні припадки 1.
Порушення функції серця
Часті: тахікардія 1, 6.
Судинні порушення
Часті: ортостатична гіпотензія 1, 6.
Порушення дихання і функцій органів грудної порожнини та середостіння
Часті: риніт, фарингіт.
Порушення функцій шлунково-кишкового тракту
Часті: сухість у роті, запор, діарея, диспепсія, біль у животі.
Порушення ф��нкций репродуктивних органів і молочних залоз
Рідкісні: пріапізм.
Загальні порушення та стан тканин у місці введення
Часті: легка астенія, периферичні набряки. Рідкісні: злоякісний нейролептичний синдром 1.
Лабораторні дослідження
Нечасті: підвищення рівня гамма-ГТ5, підвищення рівня тригліцеридів після прийому їжі, підвищення загального холестерину.
Інші: біль у попереку, біль у грудній клітці, субфебрилітет, міалгія, сухість шкіри, зниження гостроти зору.
(1) Див. розділ «Особливі указания і заходи безпеки при застосуванні».
(2) Можлива сонливість, особливо протягом перших двох тижнів курсу лікування, яка зазвичай минає при продовженні застосування препарату Кетилепт.
(3) У контрольованих клінічних дослідженнях кветіапіну не відмічено випадків стійкої тяжкої нейтропенії або агранулоцитозу. В період спостереження після реєстрації препарату лейкопенія та/або нейтропенія проходили після припинення введення кветіапіну. До числа можливих факторів ризику лейкопенії і/або нейтропенії відн��сятся раніше існувало зниження числа білих кров'яних тілець і наявність лікарської лейкопенії і/або нейтропенії в анамнезі.
(4) Збільшення ваги тіла переважно спостерігається на перших тижнях лікування.
(5) У деяких пацієнтів під час введення кветіапіну відзначені безсимптомні підвищення сироваткових трансаміназ (АЛТ, АСТ) або гамма-ГТ. Ці підвищення зазвичай проходили при продовженні введення кветіапіну.
(6) Як і інші антипсихотичні засоби з альфа-1-адреноблокирующей активністю, Кетилепт може вызвать ортостатичну гіпотензію з запамороченням, тахікардією та, у деяких пацієнтів) непритомністю, особливо в початковому періоді підбору дози. См. розділ 4.4 «Особливі вказівки і запобіжні заходи при застосуванні».
(7) У дуже рідкісних випадках під час прийому кветіапіну відзначені гіперглікемія та погіршення перебігу раніше існуючого діабету.
Встановлено зв'язок прийому кветиамина з викликаним малими дозами зниженням рівнів гормону щитовидної залози (Т4 та вільного Т4). Максимальне зниження наставало протягом перших двох ілчотирьох тижнів прийому кветіапіну, але при тривалому курсі лікування подальше зниження не відбувалося. Майже в усіх випадках припинення прийому кветіапіну призводило до відновлення рівнів Т4 та вільного Т4 незалежно від тривалості курсу лікування.
Менш значне зниження T3 і реверсивного Т3 спостерігалися лише при вищих дозах кветіапіну.
рівні ТТГ і ТСГ (тироксин-зв'язуючого глобуліну) залишалися незмінними.
Клінічно виражений гіпотиреоз не виявлено.
Як і інші антипсихотические кошти, кветіапін може викликати подовження інтервалу QTc, але в клінічних випробуваннях цей ефект не був постійним.
Описані реакції на раптову відміну препарату (див. Особливі вказівки).Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Серцево-судинні захворювання:
Кетилепт слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з діагностованими серцево-судинними захворюваннями, судинними захворюваннями головного мозку або іншими станами, що призводять до гіпотензії.
Кетилепт може викликати ор��остатическую гіпотензію, особливо в початковому періоді уточнення дози; це частіше відбувається у літніх, ніж у молодих пацієнтів.
Не виявлено взаємозв'язку між прийомом кветіапіну і збільшенням QTc-інтервалу. Однак, при призначенні кветіапіну одночасно з препаратами, що подовжують інтервал QTс, необхідно дотримуватися обережності, особливо у осіб похилого віку.
Судомні напади
Не виявлено відмінностей у частоті розвитку судом у пацієнтів, які приймали Кветіапін або плацебо. Однак, також як і при терапії іншими антипсихотическими препаратами, рекомендується дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з наявністю судомних нападів в анамнезі.
Пізня дискінезія:
Кетилепт, як і інші антипсихотичні засоби, при тривалому застосуванні може спричиняти пізню дискінезію. У разі виникнення ознак і симптомів пізньої дискінезії слід розглянути питання про зниження дози або відміні препарату Кетилепт.
Злоякісний нейролептичний синдром
Злоякісний нейролептичний синдром може бути пов'язаний з проведеним антипсихотичним лікуванням. Клінічні прояви синдрому включають: гіпертермію, змінений ментальний статус, м'язову ригідність, нестабільність вегетативної нервової системи, збільшення рівня креатинфосфокінази. У таких випадках Кветіапін має бути скасований і проведено відповідне лікування.
Реакції раптової відміни:
Симптоми гострої відміни, в тому числі нудота, блювання і безсоння, описані в дуже рідкісних випадках після різкого припинення прийому високих доз антипсихотичних препаратост. Можливі рецидиви симптомів психозу та поява розладів, пов'язаних з мимовільними рухами (акатизія, дистонія та дискінезія). Тому у разі необхідності припинення прийому препарату рекомендується поступове зниження дози.
Непереносимість лактози:
При складанні дієти для пацієнтів з непереносимістю лактози слід враховувати, що таблетки, вкриті плівковою оболонкою 25 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг і 300 мг містять лактози відповідно 4,42 мг, 17,05 мг, 25,47 мг, 34,1 мг і 50,94 мг. Цей препарат не слід призначати хворимтам з рідкісними спадковими порушеннями толерантності до галактози, спадковим дефіцитом лактози саамі або синдромом невсасывания глюкози-галактози.
Беручи до уваги, що кветіапін, головним чином, впливає на центральну нервову систему, Кветіапін повинен бути використаний з обережністю в комбінації з іншими препаратами, що володіють пригнічуючою дією на центральну нервову систему, або алкоголем.
Вплив на здатність керування транспортними засобами і механізмами
Внаслідок впливу на центральну нервову систему Кетилепт може викликати сонливість. Тому на перших етапах лікування, протягом індивідуально визначеного періоду часу, слід заборонити пацієнту управління механічними транспортними засобами або небезпечними механізмами. Надалі ступінь обмежень слід встановлювати для кожного пацієнта індивідуально
ПЕРЕДОЗУВАННЯ
Дані про передозування кветіапіну обмежені.
Симптоми: зазначені симптоми в основному були наслідком посилення відомих фармакологічних ефек��ів препарату, таких як сонливість і надмірна седація, тахікардія і зниження артеріального тиску. Вкрай рідко повідомлялося про випадки тяжкого передозування кветіапіну, що призводили до смерті або комі.
Лікування: специфічних антидотів немає до кветиапину. У випадках серйозної інтоксикації необхідно розглянути можливість симптоматичної терапії рекомендується проводити заходи, спрямовані на підтримку функції дихання, серцево-судинної системи, забезпечення адекватної оксигенації та вентиляції.
Медичне спостереження повинно бути продовжено до повного одужання пацієнтаСвідчення
Гострі та хронічні психози, включаючи шизофренію.
Лікування маніакальних епізодів у структурі біполярному розлади.
Лікування депресивних епізодів від середньої до вираженої ступеня тяжкості в структурі біполярного розладу.Протипоказання
Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату, дитячий вік (ефективність і безпека не досліджені).
Вагітність і період лактації.
Категорія з впливом��ію на вагітність: C. Безпека та ефективність застосування кветіапіну під час вагітності не встановлена. Кетилепт слід застосовувати при вагітності, за винятком випадків, коли користь для матері перевищує можливий ризик для плода.
Період годування груддю: Не відомо, чи виділяється кветіапін в грудне молоко у людини. Тому годуючим жінкам рекомендується відмовитися від грудного вигодовування під час прийому препарату Кетилепт.
З обережністю у пацієнтів з кардіоваскулярними та цереброваскуля��вими захворюваннями або іншими станами, що призводять до артеріальної гіпотензії, літній вік, печінкова недостатність, судомні напади в анамнезі.Лікарська взаємодія
Потрібна особлива обережність при призначенні препарату Кетилепт в поєднанні з іншими препаратами, що діють на центральну нервову систему.
Результати дослідження in vitro показали, що кветіапін та 9 його метаболітів in vivo є слабкими інгібіторами метаболічних процесів, опосередкованих ферментами цитохрому P450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6 і 3A4). CYP3A4 є головним ферментом, який здійснює опосередкований P-450 метаболізм кветіапіну.
Вплив інших лікарських засобів на Кетилепт
Фенітоїн: \0009Сочетание препарату Кетилепт з фенітоїном призводить до підвищення кліренсу кветіапіну в плазмі, оскільки фенітоїн індукує ізофермент 3A4 цитохрому P450. Поєднання кветіапіну (по 250 мг три рази на день) і фенітоїну (по 100 мг два рази на день) у 5 разів підвищувало середній кліренс кветіапіну після перорального введення.
Для корекції симптомів шизофренії у пацієнтів, які отримують проодночасно кветіапін і фенітоїн можуть знадобитися підвищені дози препарату Кетилепт або інших індукторів печінкових ферментів (наприклад, карбамазепіну, барбітуратів, рифампіцину або глюкокортикоїдів). У цих випадках потрібна обережність при відміні фенітоїну та/або переході на вальпроат, який не має фермент-індукують властивостями.
Карбамазепін:\0009\0009Совместное застосування з карбамазепіном значно підвищувало кліренс кветіапіну, що знижувало системну експозицію кветіапіну. Внаслідок такої взаємодії м��може знадобитися застосування більш високих доз препарату Кетилепт.
Інгібітори P450 3A:\0009Совместное застосування з кетоконазолом (по 200 мг на добу протягом 4 днів), сильним інгібітором ферменту цитохрому P450 3A, знижувало кліренс кветіапіну після перорального введення на 84%, в результаті чого концентрація кветіапіну в плазмі крові підвищувалася в середньому на 235%. Тому необхідна обережність при поєднанні препарату Кетилепт з кетоконазолом та іншими інгібіторами цитохрому P450, азоловими протигрибковими препаратами і макролідними антибиотиками (наприклад, ітраконазолом, флуконазолом та еритроміцином); необхідне відповідне зниження дози кветіапіну.
Циметидин: \0009Ежедневное регулярне введення циметидину (по 400 мг три рази на день протягом 4 днів), що є неспецифічним інгібітором ферментів, призводило до 20%-го зниження середнього кліренсу кветіапіну (по 150 мг тричі на день) із плазми після перорального введення. При одночасному застосуванні препарату Кетилепт з циметидином немає необхідності змінювати дозу препарату Кетилепт.
Тіоридазин:\0009Тиоридазин (по 200 мг 2 рази на день) на 65% підвищувало кліренс кветіапіну (по 300 мг 2 рази на добу) із плазми після перорального введення.
Рисперидон і галоперидол: Поєднання кветіапіну (по 300 мг двічі на день) з антипсихотичним засобом галоперидол (по 7,5 мг два рази в день) або рисперидон (по 3 мг два рази в день) не змінював рівноважну фармакокінетику кветіапіну.
Флуоксетин і іміпрамін: Поєднання кветіапіну (по 300 мг двічі на день) з антидепресантом і інгібітором CYP3A4 і CYP2D6 флуоксетином (по 60 мг один раз на день) або відомим ингибиторо�� CYP2D6 имипрамином (по 75 мг два рази в день) не змінював рівноважну фармакокінетику кветіапіну.
Вплив препарату Кетилепт на інші лікарські засоби
Антипірин: Багаторазове щоденне введення кветіапіну (до 750 мг на день при триразовому прийомі) не спричиняло клінічно значимих змін кліренсу антипірину або його метаболітів. Це свідчить про те, що кветіапін не володіє істотним пригнічуючою дією на печінкові ферменти, що беруть участь у метаболізмі антипірину, опосередкованому цитохромом P450.
Лити�� Поєднання кветіапіну (по 250 мг три рази на день) з літієм не впливало на фармакокінетичні параметри літію в рівноважному стані.
Лоразепам: Середній кліренс лоразепам після прийому всередину (однократної дози 2 мг) знижувався на 20% під час прийому кветіапіну (по 250 мг 3 рази на день).
Куріння не впливало на кліренс кветіапіну з плазми крові.
Клінічні дослідження показали, що кветіапін потенціює когнітивні і моторні ефекти алкоголю у хворих психозами. Тому не слід вживати алкоголь під час курсу ��ечения препаратом Кетилепт.
