Дозировка
Переход от перорального к внутривенному применению и обратно может быть осуществлен с сохранением дозы и кратности введения. Один флакон концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 500 мг леветирацетама (100 мг/мл). Суточную дозу делят на два введения в одинаковой дозе. Перед применением концентрат необходимо разбавить растворителем объемом не менее 100 мл. В качестве растворителей могут использоваться: - 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций; - раствор Рингера лактатный для инъекций; - 5% раствор декстрозы для инъекций Раствор сохраняет химическую стабильность при температуре 15–25 °C в течение 24 ч в пакетах из ПВХ. Однако с точки зрения микробиологической чистоты препарат необходимо использовать непосредственно после разведения. В случае необходимости допускается хранение раствора при температуре от 2 до 8 °C в течение 24 ч при условии, если разбавление было произведено в асептических условиях. В этом случае ответственность за микробиологическую чистоту лежит на пользователе.
Лекарственная форма
Концентрат для инфузий
Состав
леветирацетам \0009500 мг
вспомогательные вещества: натрия ацетат тригидрат — 8,2 мг; натрия хлорид — 45 мг; уксусная кислота 10% — до достижения рН 5,5; вода для инъекций — до получения 5 мл \0009
Фармакологическое действие
Противоэпилептический препарат, производное пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов.
Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са2+, частично тормозя ток Са2+ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через GABA- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и бета-карболинами.
Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности. Не изменяет нормальную нейротрансмиссию, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные GABA-агонистом бикукулином, и возбуждение глютаматных рецепторов. Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).
Фармакокинетика
Леветирацетам — хорошо растворимое вещество с высокой проникающей способностью. Фармакинетический профиль — линейный с низкой вариабельностью и сопоставим у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.
Временные параметры независимого фармакокинетического профиля леветирацетама подтверждены в/в введением 1500 мг (2 раза в день) в течение 4 дней. Не наблюдалось зависимости фармакокинетики от пола, расы и времени суток.
Всасывание. После приема внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из ЖКТ. Всасывание происходит полностью и носит линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме крови может быть предсказана, исходя из принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Полнота всасывания леветирацетама не зависит от дозы и времени приема пищи, однако скорость всасывания несколько снижается. Биодоступность составляет примерно 100%. Cmax достигается через 1,3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) — 43 мкг/мл; после в/в однократного введения 1500 мг Cmax достигалась через 15 мин и составляла (51±19) мкг/мл. Равновесное состояние достигается через 2 сут при двукратном приеме препарата.
Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер в интервале доз от 20 до 60 мг/кг/сут, Сmax достигается через 0,5–1 ч.
Распределение. Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10%. Vd составляет примерно 0,5–0,7 л/кг.
Метаболизм. Основным метаболическим путем (24 % от дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома Р450 печени. Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов.
Выведение. Т1/2 из плазмы крови взрослого человека составляет (7±1) ч и не зависит от способа введения и режима дозирования. Средняя величина общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. 95% препарата выводится почками. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно.
У пациентов пожилого возраста Т1/2 увеличивается на 40% и составляет 10–11 ч, что связано со снижением функции почек у этой категории пациентов.
В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.
У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама снижается более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности.
Т1/2 у детей после однократного перорального введения препарата в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 5–6 ч. Общий клиренс леветирацетама у детей примерно на 40% выше, чем у взрослых и находится в прямой зависимости от массы тела.
Побочные действия
Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, утомляемость, астения; часто — амнезия, атаксия, судороги, головокружение, головная боль, гиперкинезия, тремор, нарушение равновесия, снижение концентрации внимания, ухудшение памяти, возбуждение, депрессия, эмоциональная лабильность, переменчивость настроения, враждебность/агрессивность, бессонница, нервозность, раздражительность, расстройства личности, нарушение мышления; отдельные сообщения — парастезии, поведенческие расстройства, тревога, гневливость, спутанность сознания, галлюцинации, психотические расстройства, суицид, попытки суицида и суицидальные намерения.
Со стороны органа зрения: часто — диплопия, нарушение четкости зрения
Со стороны дыхательной системы: часто — усиление кашля, назофарингит.
Со стороны пищеварительной системы: часто — абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, анорексия, повышение массы тела; отдельные сообщения — панкреатит, печеночная недостаточность, гепатит, снижение массы тела.
Со стороны кожных покровов: часто — кожная сыпь, экзема, зуд; отдельные сообщения — алопеция (в ряде случаев восстановление волосяного покрова наблюдалось после отмены препарата); отдельные сообщения — синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз.
Изменения лабораторных показателей: часто — тромбоцитопения; отдельные сообщения — лейкопения, нейтропения, панцитопения (в некоторых случаях с угнетением костного мозга)
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Если требуется прекратить прием препарата, то отмену лечения рекомендуется осуществлять постепенно (уменьшая разовую дозу на 500 мг каждые 2–4 нед). У детей снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки каждые 2 нед.
Сопутствующие противоэпилептические лекарственные препараты (в период перевода пациентов на прием леветирацетама) желательно отменять постепенно.
Имеющиеся сведения о применении препарата у детей не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии на развитие и половую зрелость. Однако отдаленные последствия на способность детей к обучению, их интеллектуальное развитие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность остаются неизвестными.
Риск развития анорексии увеличивается при одновременном применении с топираматом.
При применении концентрата для инфузий пациентам с заболеваниями почек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения, при нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы. Препарат содержит 0,83 ммоль (или 19 мг) натрия на 1 ампулу. Это следует учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением натрия.
В связи с имеющимися сообщениями о случаях суицида, суицидальных намерений и попыток суицида при лечении леветирацетамом следует предупреждать пациентов о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о появлении любых симптомов депрессии или суицидальных намерений.
Клинический опыт инфузионного применения леветирацетама в период, превышающий 4 дня отсутствует.
Не допускается использование препарата при изменении окраски раствора или появлении механических включений.
Показания
Лекарственная форма «концентрат для инфузий» может использоваться в качестве временной альтернативы при невозможности приема пероральных форм препарата.
Противопоказания
повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата;
нарушение толерантности к фруктозе (раствор для приема внутрь);
детский возраст до 4 лет — для таблеток и до 1 мес — для раствора для приема внутрь (безопасность и эффективность препарата не установлены).
С осторожностью: пациенты пожилого возраста (старше 65 лет); тяжелые нарушения функции печени (для концентрата — в стадии декомпенсации); почечная недостаточность.
Лекарственное взаимодействие
Препарат не взаимодействует с другими противоэпилептическими препаратами (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин, примидон).
Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиол, левоноргестрел) и в суточной дозе 2000 мг — дигоксина и варфарина.
Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.
При совместном приеме с топираматом выше вероятность развития анорексии.
Данных по взаимодействию леветирацетама с алкоголем не имеется.
Полнота всасывания леветирацетама при приеме внутрь не изменяется под воздействием пищи, при этом скорость всасывания несколько сижается.
(2893)
Дозування
Перехід від перорального до внутрішньовенного застосування і назад може бути здійснено із збереженням дози і кратності введення. Один флакон концентрату для приготування розчину для інфузій містить 500 мг леветирацетаму (100 мг/мл). Добову дозу ділять на два введення в однаковій дозі. Перед застосуванням концентрат необхідно розбавити розчинником об'ємом не менше 100 мл. В якості розчинників можуть використовуватися: - 0,9 % розчин натрію хлориду для ін'єкцій; розчин Рінгера лактатний для ін'єкцій; - 5% розчин декстрози для ін'єкцій Розчин зберігає хімічну стабільність при температурі 15-25 °C протягом 24 год у пакетах з ПВХ. Однак з точки зору мікробіологічної чистоти препарат необхідно використовувати безпосередньо після розведення. У разі необхідності допускається зберігання розчину при температурі від 2 до 8 °C протягом 24 год за умови, якщо розбавлення було вироблено в асептичних умовах. В цьому випадку відповідальність за мікробіологічну чистоту лежить на користувачі.
Лікарська форма
Концентрат для інфузійСклад</h3>леветирацетам \0009500 мг
допоміжні речовини: натрію ацетат тригідрат — 8,2 мг; натрію хлорид — 45 мг; оцтова кислота 10% — до досягнення рН 5,5; вода для ін'єкцій до отримання 5 мл \0009Фармакологічна дія
Протиепілептичний препарат, похідне піролідону (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду), за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів. Механізм дії леветирацетаму до кінця не вивчений, але очевидно, що він відрізняється від механізму дії відомих протиепілептичних препаратів.
Дослідження in vitro показали, що леветирацетам впливає на внутринейрональную концентрацію іонів Са2+, частково гальмуючи струм Са2+ через канали N-типу і знижуючи вивільнення кальцію з внутринейрональных депо. Крім того, леветирацетам частково відновлює струми через GABA - і гліцин-залежні канали, знижені цинком і бета-карболинами.
Один з передбачуваних механізмів заснований на доведеному зв'язування з глікопротеїном синаптичних везикул SV2A, що міститься в сірій речовині головного і спинного мозку. Вважається, що таким чином реалізується протисудомний ефект, який виражений у протидії гиперсинхронизации нейронної активності. Не змінює нормальну нейротрансмісію, проте пригнічує епілептиформні нейрональні спалаху, індуковані GABA-агоністом бикукулином, і порушення глютаматных рецепторів. Активність препарату підтверджена щодо як фокальних, так і генералізованих епілептичних нападів (епілептиформні прояви/фотопароксизмальна реакція).Фармакокінетика
Леветирацетам — добре розчинна речовина з високою проникаючою здатністю. Фармакинетический профіль — лінійний з низькою варіабельністю і зіставимо у здорових добровольців і хворих на епілепсію.
Тимчасові параметри незалежного фармакокінетичного профілю леветирацетаму підтверджені в/в введенням 1500 мг (2 рази на день) протягом 4 днів. Не спостерігалося залежності фармакокінетики від статі, раси та часу доби.
Всмоктування. Після прийому всередину леветирацетам добре абсорбується з ШКТ. Всмоктування відбувається повністю й носить ��инейный характер, завдяки чому концентрація в плазмі крові може бути передбачена, виходячи з прийнятої дози леветирацетаму, вираженої в мг/кг маси тіла. Повнота всмоктування леветирацетаму не залежить від дози й часу прийому їжі, але швидкість всмоктування дещо знижується. Біодоступність становить приблизно 100%. Cmax досягається через 1,3 години після перорального застосування леветирацетаму в дозі 1000 мг і при одноразовому прийомі становить 31 мкг/мл, після повторного прийому (2 рази на добу) — 43 мкг/мл; після в/в одноразового введення 1500 мг Cmax досягається��лась через 15 хв і становила (51±19) мкг/мл Рівноважний стан досягається через 2 доби при дворазовому застосуванні препарату.
Фармакокінетика леветирацетаму у дітей носить лінійний характер в межах доз від 20 до 60 мг/кг/добу, Смах досягається через 0,5–1 ч.
Розподіл. Зв'язування леветирацетаму і його основного метаболіту з білками плазми становить менше 10%. Vd складає приблизно 0,5–0,7 л/кг.
Метаболізм. Основним метаболічним шляхом (24 % від дози) є ферментний гідроліз ацетамидной групи. Утворення первинного фарма��ологически неактивного метаболіту (ucb L057) відбувається без участі цитохрому Р450 печінки. Леветирацетам не впливає на ферментативну активність гепатоцитів.
Виведення. Т1/2 з плазми крові дорослої людини становить 7±1) год і не залежить від способу введення й режиму дозування. Середня величина загального кліренсу становить 0,96 мл/хв/кг 95% препарату виводиться нирками. Нирковий кліренс леветирацетаму й ucb L057 становить 0,6 і 4,2 мл/хв/кг відповідно.
У пацієнтів літнього віку Т1/2 збільшується на 40% і становить 10-11 годин, що связаале зі зниженням функції нирок у цієї категорії пацієнтів.
Протягом 4-годинного сеансу діалізу видаляється до 51% леветирацетаму.
У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого й середнього ступенів тяжкості значимих змін кліренсу леветирацетаму не відбувається. У більшості пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки кліренс леветирацетаму знижується більш ніж на 50% через супутню ниркову недостатність.
Т1/2 у дітей після одноразового перорального введення препарату в дозі 20 мг/кг маси тіла становить 5-6 год. Загальний кліренс леветирацетаму в дітей приблизно на 40% вище, ніж у дорослих і знаходиться в прямій залежності від маси тіла.Побічні дії
З боку нервової системи: дуже часто — сонливість, втомлюваність, астенія; часто — амнезія, атаксія, судоми, запаморочення, головний біль, гіперкінезія, тремор, порушення рівноваги, зниження концентрації уваги, погіршення пам'яті, збудження, депресія, емоційна лабільність, мінливість настрою, ворожість/агресивність, безсоння, знервованість, дратівливість, расстройства особистості, порушення мислення; окремі повідомлення — парастезії, поведінкові розлади, тривога, гнівливість, сплутаність свідомості, галюцинації, психотичні розлади, суїцид, спроби самогубства та суїцидальні наміри.
З боку органу зору: часто — диплопія, порушення чіткості зору
З боку дихальної системи: часто — посилення кашлю, назофарингіт.
З боку травної системи: часто — абдомінальний біль, діарея, диспепсія, нудота, блювання, анорексія, підвищення маси тіла; окремі повідом�
