Дозировка
Внутрь, запивая достаточным количеством жидкости. При артериальной гипертензии - начальная доза 12,5 мг 1 раз в день в первые 2 дня, затем по 25 мг 1 раз в день, с возможным постепенным увеличением дозы с интервалом не менее 2 недель. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 50 мг 1 раз в день (возможно разделение на два приёма). При стенокардии - начальная доза 12,5 мг 1 раз в день в первые 2 дня, затем по 25 мг 2 раза в день (максимально - до 100 мг, разделенных на 2 приема). При ХСН (на фоне подобранной терапии сердечными гликозидами, диуретиками и ингибиторами ангиотезинпревращающего фермента (АПФ) -начинают с 3,125 мг (1/2 таблетки 6,25 мг (таблетка имеет риску)) 2 раза в день в течение 2 недель, затем (при хорошей переносимости) эту дозу увеличивают до 6,25 мг 2 раза в день, затем - до 12,5 - 25 мг 2 раза в день (при массе тела пациента менее 85 кг - максимальная доза составляет 25 мг 2 раза в день, при массе тела пациента более 85 кг - 50 мг 2 раза в день). Перед каждым увеличением дозы необходимо проконсультироваться с врачом для избежания нарастания симптомов ХСН или вазодилатации. При нарастании симптомов ХСН или задержке жидкости в организме следует увеличить дозу диуретиков, либо уменьшить дозу карведилола или временно отменить его. Если лечение Карведилолом прерывают более чем на 1 неделю, то его назначение возобновляют в меньшей дозе, а затем увеличивают в соответствии с приведенными выше рекомендациями. Если лечение прерывается более чем на 2 недели, то его возобновление начинают с дозы 3,125 мг (1/2 таблетки 6,25 мг (таблетка имеет риску)) 2 раза в день, с последующим увеличением дозы. При вазодилатации следует уменьшить дозу диуретиков. Если симптомы сохраняются, можно снизить дозу ингибитора АПФ (если пациент его принимает), а затем, при необходимости - дозу карведилола. Дозу карведилола не следует увеличивать до стабилизации симптомов усиливающейся сердечной недостаточности или артериальной гипотензии. Дозирование у особых групп пациентов Для пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, а также пациентов пожилого возраста коррекция дозы карведилола не требуется. Для пациентов с клиническими проявлениями нарушения функции печени карведилол противопоказан.
Передозировка
Симптомы: рвота, спутанность сознания, выраженное снижение АД (систолическое АД 80 мм рт.ст. и ниже), брадикардия (менее 50 уд/мин), нарушение дыхательной функции (в т.ч. бронхоспазм), СН, кардиогенный шок, остановка сердца, генерализованные судороги. Лечение: кардиотоники, контроль ССС, функций дыхательной системы и почек. Гемодиализ не эффективен.
Лекарственная форма
Таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета, допускается наличие мраморности, круглые, двояковыпуклые, с риской.
Состав
1 таб.
карведилол 6.25 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 132 мг, крахмал кукурузный - 20.55 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 16 мг, магния стеарат - 2.5 мг, тальк - 1.8 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.9 мг.
Фармакологическое действие
Блокирует альфа 1-, бета1- и бета2-адренорецепторы, оказывает вазодилатирующее, антиангинальное и антиаритмическое действие. Вазодилатирующий эффект связан главным образом с блокадой альфа! -адренорецепторов. Благодаря вазодилатации снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС). Не имеет собственной симпатомиметической активности (СМА), обладает мембраностабилизирующими свойствами.
Представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-) стереоизомеров, каждый из которых обладает одинаковыми альфа-адреноблокирующими и антиоксидантными свойствами.
Сочетание вазодилатации и блокады бета-адренорецепторов приводит к следующим эффектам: у пациентов с артериальной гипертензией снижение артериального давления (АД) не сопровождается увеличением ОПСС, не снижается периферический кровоток (в отличие от бета-адреноблокаторов). Частота сердечных сокращений (ЧСС) снижается незначительно. У пациентов ишемической болезнью сердца (ИБС) оказывает антиангинальное действие. Уменьшает пред- и пост- нагрузку на сердце. Не оказывает выраженного влияния на липидный обмен и содержание ионов калия (К+), натрия (Na+) и магния (Mg2+) в плазме крови.
У пациентов с нарушениями функции левого желудочка (ЛЖ) и/или сердечной недостаточностью (СП) благоприятно влияет на гемодинамические показатели и улучшает фракцию выброса и размеры ЛЖ. Карведилол снижает показатель смертности и уменьшает число госпитализаций, улучшает симптоматику и улучшает функцию левого желудочка у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) ишемического и неишемического генеза, эффекты карведилола являются дозозависимыми.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Максимальная концентрация (Смах) в плазме крови достигается примерно через 1,5 ч. Биодоступность - 25 % (для S(-)-стереоизомера - 15%, для R(+)-стереоизомера - 31% ).
Распределение
Связь с белками плазмы крови около 95%. Объем распределения - около 2 л/кг. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.
Метаболизм
Метаболизируется в печени (имеет эффект "первичного прохождения" через печень). Метаболизм карведилола в результате окисления является стереоселективным. R (+) стереоизомер метаболизируется в основном с помощью изоферментов CYP2D6 и CYP1A2, a S (-) стереозомер - в основном с помощью изофермента CYP2D6. К другим изоферментам Р450, участвующим в метаболизме карведилола, относятся изоферменты CYP3A4, CYP2E1 и CYP1C19. Максимальная концентрация R (+) стереоизомера в плазме крови приблизительно в 2 раза превышает таковую для S (-) стереозомера.
R (+) стереоизомер метаболизируется, главным образом, путем гидроксилирования. У «медленных» метаболизаторов изофермента CYP2D6 возможно увеличение плазменной концентрации карведилола, в первую очередь, R (+) стереоизомера, что выражается в увеличении альфа-адреноблокирующей активности карведилола.
В результате деметилирования и гидроксилирования фенольного кольца образуются 3 метаболита (их концентрация в 10 раз ниже, чем концентрация исходного вещества) с бета-адреноблокирующей активностью ( у 4’-гидрокси-фенольного метаболита она примерно в 13 раз сильнее, чем у самого карведилола). 3 активных метаболита обладают менее выраженными вазодилатирующими свойствами, чем карведилол. 2 гидроксикарбозольных метаболита карведилола являются чрезвычайно мощными антиоксидантами, причем их активность в этом отношении в 30-80 раз превышает таковую у карведилола.
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) -4-7 ч (возможны значительные колебания в связи с генетическим полиморфизмом CYP2D6 и увеличение периода полувыведения до 10 часов у лиц с дефектной изоформой энзима). Плазменный клиренс - 590 мл/мин. Выводится в основном с желчыо через кишечник, в мочу выделяется не более 2% введенного карведилола.
Фармакокинетика у особых групп пациентов:
У пожилых пациентов концентрация карведилола в плазме крови приблизительно на 50 % выше, чем у молодых пациентов.
У пациентов с нарушением функции печени биодоступность может возрастать до 80%.
При нарушении функции почек фармакокинетические параметры карведилола существенно не меняются.
При сердечной недостаточности значительно изменяется фармакокинетика R (+) и S (-) стереоизомеров карведилола (снижается клиренс).
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией карведилол не влияет на концентрацию глюкозы в крови, уровень
гликозированного гемоглобина (HbA1) или дозу гипогликемических средств; не вызывает снижения толерантности к глюкозе.
Побочные действия
Для описания частоты нежелательных реакций использовалась следующая градация частоты развития нежелательных реакций: очень часто - > 10 %, часто - > 1 % и < 10 %, не часто - > 0,1 % и < 1 %, редко - > 0,01 % и < 0,1 %, очень редко - < 0,01 %, включая отдельные сообщения.
Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль, потеря сознания, миастения (чаще в начале лечения), часто - нарушения сна, депрессия, парестезия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС): часто - брадикардия, ортостатическая гипотензия, стенокардия, AV блокада, выраженное снижение АД, гиперволемия; нечасто - окклюзионные нарушения периферического кровообращения, прогрессирование СН, синкопальные и пресинкопальные состояния; редко - "перемежающаяся" хромота.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея или запор, боль 13 животе, рвота, редко - сухость слизистой оболочки полости рта, очень редко - повышение активности "печеночных" трансаминаз.
Со стороны обмена веществ: часто - гиперхолестеринемия, гипергликемия или гипогликемия у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом.
Со стороны органов кроветворения: часто - анемия, редко -тромбоцитопения, очень редко - лейкопения.
Со стороны дыхательной системы: часто - отёк лёгких, пневмония, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, редко - заложенность носа.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — отеки, инфекции мочевыводящих путей, редко - тяжелые нарушения функции почек.
Аллергические реакции: не часто — кожные аллергические реакции (экзантема, крапивница, кожный зуд, высыпания), очень редко - обострение псориатических высыпаний, чиханье, заложенность носа, бронхоспазм (у предрасположенных пациентов).
Прочие: часто - гриппоподобный синдром, боли в конечностях, уменьшение слезоотделения, раздражение глаз; увеличение массы тела; не часто - нарушение потенции; нарушение зрения (часто у пациентов с хронической сердечной недостаточностью); редко - недержание мочи у женщин, обратимые после отмены препарата, алопеция.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Следует с осторожностью назначать пациентам, работа которых требует быстрой психомоторной реакции (во время работы с машинами и механизмами, при управлении транспортными средствами), пациентам, использующим контактные линзы (уменьшение слезоотделения).
Отмена должна осуществляться постепенно (во избежании развития синдрома "отмены"), в течение нескольких дней (особенно у пациентов с ИБС).
При хранении на свету возможно изменение цвета таблеток.
Может маскировать симптомы тиреотоксикоза, гипогликемии.
Клинический опыт применения карведилола в педиатрической практике отсутствует.
В случае необходимости проведения хирургического вмешательства с применением общей анестезии необходимо предупредить анестезиолога о предшествующей терапии карведилолом, из-за возможности суммации отрицательных эффектов препарата КАРВЕДИЛОЛ и средств для общей анестезии.
При прогрессировании СП на фоне лечения рекомендуется увеличить дозу диуретиков, при почечной недостаточности дозу регулируют в зависимости от функционального состояния почек.
В период лечения исключается употребление алкоголя.
Пациентам с ХОБЛ, не получающим ингаляционных препаратов или препаратов для приёма внутрь (противоастматических средств), КАРВЕДИЛОЛ назначают только в том случае, если возможные преимущества его применения превышают потенциальный риск.
С осторожностью препарат назначают пациентам с сахарным диабетом, поскольку он может маскировать или ослаблять симптомы гипогликемии (особенно тахикардию). У пациентов с ХСН и сахарным диабетом применение КАРВЕДИЛОЛА может сопровождаться колебаниями гликемии.
Как и другие бета-адреноблокаторы, КАРВЕДР1ЛОЛ может уменьшать выраженность симптомов тиреотоксикоза.
Пациентам с анамнестическими указаниями на возникновение или обострение псориаза при применении бета-адреноблокаторов, препарат КАРВЕДИЛОЛ можно назначать после тщательного анализа возможной пользы и риска.
Пациентам с феохромоцитомой до начала применения любого бета-адреноблокатора необходимо назначить альфа-адреноблокатор. Хотя КАРВЕДИЛОЛ обладает как бета-, так и альфа-адреноблокирующими свойствами, опыта его применения у таких пациентов нет, поэтому с осторожностью следует назначать пациентам с подозрением на феохромоцитому.
Неселективные бета-адреноблокаторы могут провоцировать появление болей у пациентов со стенокардией Принцметала. Хотя его альфа-адреноблокирующие свойства могут предотвратить подобную симптоматику, назначать КАРВЕДИЛОЛ в таких случаях следует с осторожностью.
Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с депрессией, метаболическим ацидозом и злокачественной миастенией (myasthenia gravis).
Осторожность необходима при употреблении препарата КАРВЕДИЛОЛ пациентам с заболеваниями периферических сосудов (в том числе с синдромом Рейно), поскольку бета-адреноблокаторы могут усиливать симптомы артериальной недостаточности.
КАРВЕДИЛОЛ с осторожностью применяют в комбинации с сердечными гликозидами у пациентов с AV блокадой I степени из-за возможности чрезмерного замедления AV проводимости.
У пациентов с почечной недостаточностью при применении карведилола отмечалось обратимое ухудшение функции почек. Дозу препарата следует подбирать в зависимости от функционального состояния почек.
Достаточного опыта применения препарата КАРВЕДИЛОЛ у беременных нет. Поэтому он противопоказан к применению при беременности.
Влияние на способность управления автотранспортом и работу с механизмами
Следует иметь в виду, что в начале лечения и при повышении дозы КАРВЕДИЛОЛА АД может чрезмерно снижаться, вызывая головокружение. Поэтому в период лечения пациентам следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.
Показания
Артериальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами, например, блокаторами «медленных» кальциевых каналов или диуретиками); стенокардия (в том числе у больных с нестабильной стенокардией и безболевой ишемией миокарда); ХСН (стабильная и симптоматическая легкая, умеренная и тяжелая ХСН ишемического и неишемического генеза в составе комбинированной терапии с ингибиторами АПФ и диуретиками, с или без сердечных гликозидов).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к карведилолу и к любому другому компоненту препарата, острая и декомпенсированная ХСН, требующая внутривенного введения инотропных препаратов, атриовентрикулярная (AV) блокада II-III ст. (без искусственного водителя ритма), выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд/мин), синдром слабости синусового узла (СССУ), кардиогенный шок, тяжелая печеночная недостаточность, бронхиальная астма или бронхоспазм (в анамнезе), тяжёлая артериальная гипотензия (систолическое АД меньше 85 мм рт.ст.), период грудного вскармливания, возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены), непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу), феохромоцитома без одновременного применения альфа-адреноблокаторов.
С осторожностью
Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ), стенокардия Принцметала, AV блокада 1 степени, сахарный диабет, гипогликемия, тиреотоксикоз, окклюзионные заболевания периферических сосудов, подозрение на феохромоцитому, депрессия, миастения, псориаз, обширные хирургические вмешательства, общая анестезия, сахарный диабет, почечная недостаточность, беременность.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Карведилол противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.
Бета-блокаторы уменьшают плацентарный кровоток, что может привести к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам. У плода и новорожденного могут возникнуть нежелательные реакции (в частности гипогликемия и брадикардия, осложнения со стороны сердца и лёгких).
Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта у карведилола. Потенциальный риск для человека неизвестен.
У животных карведилол и его метаболиты проникают в грудное молоко. Данные о проникновении карведилола в грудное молоко человека отсутствуют. Если прием препарата КАРВЕДИЛОЛ необходим в период грудного вскармливания, то грудное вскармливание необходимо прекратить.
Лекарственное взаимодействие
Фармакокинетическое взаимодействие
Карведилол является как субстратом, так и ингибитором гликопротеина Р, при его одновременном применении с препаратами, транспортируемыми гликопротеином Р, биодоступность последних может увеличиваться. Кроме того, биодоступность карведилола может изменяться под действием индукторов или ингибиторов гликопротеина Р.
Ингибиторы и индукторы CYP2D6 и CYP2C9 могут стереоселективно изменять системный и/или пресистемный метаболизм карведилола, приводя к увеличению или снижению концентраций R (+) и S (-) стереоизомеров карведилола в плазме крови.
Некоторые примеры подобных взаимодействий, наблюдавшихся у пациентов или у здоровых добровольцев, перечислены ниже, однако данный список не является полным.
Дигоксин.
При одновременном применении карведилола и дигоксина концентрации дигоксина повышаются примерно на 15%. В начале терапии карведилолом, при подборе его дозы или отмене препарата, рекомендуется регулярный контроль концентрации дигоксина в плазме крови.
Циклоспорин.
Карведилол увеличивает концентрацию циклоспорина в плазме крови при его пероральном приеме. Для поддержания концентрации циклоспорина в терапевтическом диапазоне, требуется уменьшение дозы циклоспорина в среднем на 10-20%. В связи с выраженными индивидуальными колебаниями концентрации циклоспорина рекомендуется тщательный мониторинг его концентрации после начала терапии карведилолом и, при необходимости, соответствующая коррекция суточной дозы циклоспорина. При внутривенном введении (в/в) циклоспорина какого-либо взаимодействия с карведилолом не ожидается.
Рифампицин, фенобарбитал.
Рифампицин, фенобарбитал ускоряют метаболизм и снижают плазменные концентрации карведилола, приводя к снижению его антигипертензивного эффекта.
Амиодарон.
У пациентов с сердечной недостаточностью амиодарон снижал клиренс
S(-) стереоизомера карведилола, подавляя CYP2C9. Средняя концентрация R(+) стереоизомера карведилола не изменялась. Следовательно, в связи с повышением концентрации S(-) стереоизомера карведилола возможен риск увеличения бета-адреноблокирующего действия.
Ингибиторы изофермента CYP2D6
Применение ингибиторов изофермента CYP2D6, в т.ч. хинидина, флуоксетина, пароксетина, пропафенона, может приводить к
стереоселективному подавлению метаболизма карведилола (возможно повышение концентрации R(+) стереоизомера).
Фармакодинамическое взаимодействие
Инсулин или гипогликемические средства для приема, внутрь
Препараты с бета-адреноблокирующими свойствами могут усиливать гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь. Симптомы гипогликемии, особенно тахикардия, могут маскироваться или ослабевать. Пациентам, получающим инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь, рекомендуется регулярный контроль содержания глюкозы в крови.
Препараты, снижающие содержание катехоламинов
Пациенты, принимающие одновременно препараты с бета-адреноблокирующими свойствами и препараты, снижающие содержание катехоламинов (например, резерпин и ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)), должны находиться под тщательным наблюдением в связи с риском развития артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии.
Дигоксин
Комбинированная терапия бета-адреноблокаторами и дигоксином может приводить к дополнительному замедлению AV-проводимости.
Верапамил, дилтиазем, амиодарон или другие антиаритмические средства
Одновременное их применение с карведилолом может повысить риск нарушения AV-проводимости.
При одновременном применении карведилола и дилтиазема отмечались отдельные случаи нарушений сердечной проводимости (редко - с нарушениями показателей гемодинамики). Применение карведилола вместе с блокаторами «медленных» кальциев каналов (например, верапамил или дилтиазем) рекомендуется проводить под контролем ЭКГ и АД.
Клонидин
Одновременное применение клонидина с бета-адреноблокаторами может потенцировать гипотензивный и брадикардический эффект. Если планируется прекратить комбинированную терапию препаратом бета-адреноблокатором и клонидином, первым следует отменить бета-адреноблокатор, а через несколько дней можно отменить клонидин, постепенно уменьшая его дозу.
Гипотензивные средства
Как и другие препараты с бета-адреноблокирующей активностью, карведилол может усиливать действие других одновременно принимаемых гипотензивных средств (например, альфа-адреноблокаторов) или препаратов, которые вызывают артериальную гипотензию в качестве побочного действия. Средства для общей анестезии
Следует проводить тщательное наблюдение за основными показателями жизнедеятельности организма при проведении общей анестезии в связи с возможностью синергичного отрицательного инотропного действия карведилола и средств для общей анестезии.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
Одновременное применение НПВП и бета-адреноблокаторов снижает антигипертензивный эффект карведилола.
Бронходилататоры (агонисты бета-адренорецепторов)
Поскольку некардиоселективные бета-адреноблокаторы препятствуют бронхолитическому эффекту бронходилатагоров, являющихся стимуляторами (3-адренорецепторов, необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими данные препараты.
Ингибиторы микросомального окисления (циметидин), диуретики и ингибиторы АПФ усиливают антигипертензивный эффект карведилола.
(6152)
Дозування
Внутрішньо, запиваючи достатньою кількістю рідини. При артеріальній гіпертензії - початкова доза 12,5 мг 1 раз на день у перші 2 дні, потім по 25 мг 1 раз на день, з можливим поступовим збільшенням дози з інтервалом не менше 2 тижнів. Максимальна рекомендована добова доза препарату становить 50 мг 1 раз на день (можливий поділ на два прийоми). При стенокардії початкова доза 12,5 мг 1 раз на день у перші 2 дні, потім по 25 мг 2 рази на день (максимально - до 100 мг, розділених на 2 прийоми). При ХСН (на тлі підібраної терапії серцевих�� глікозидами, діуретиками та інгібіторами ангиотезинпревращающего ферменту (АПФ) -починають з 3,125 мг (1/2 таблетки 6,25 мг (таблетка має ризику)) 2 рази на день протягом 2 тижнів, потім (при гарній переносимості) цю дозу збільшують до 6,25 мг 2 рази в день, потім - до 12,5 - 25 мг 2 рази на день (при масі тіла пацієнта менше 85 кг - максимальна доза становить 25 мг 2 рази на день, при масі тіла пацієнта більше 85 кг - 50 мг 2 рази на день). Перед кожним збільшенням дози необхідно проконсультуватися з лікарем для уникнення наростання симптомів ХСН або вазодилатацив. При наростанні симптомів ХСН або затримці рідини в організмі слід збільшити дозу діуретиків, або зменшити дозу карведилолу або тимчасово відмінити його. Якщо лікування Карведилолом переривають більш ніж на 1 тиждень, то його призначення відновлюють в меншій дозі, а потім збільшують у відповідності з наведеними вище рекомендаціями. Якщо лікування переривається більше ніж на 2 тижні, то його відновлення починають з дози 3,125 мг (1/2 таблетки 6,25 мг (таблетка має ризику)) 2 рази в день, з подальшим збільшенням дози. При вазодилатації слід у��еньшить дозу діуретиків. Якщо симптоми зберігаються, можна знизити дозу інгібітора АПФ (якщо пацієнт його приймає), а потім, при необхідності дозу карведилолу. Дозу карведилолу не слід збільшувати до стабілізації симптомів посилюється серцевої недостатності або артеріальної гіпотензії. Дозування в особливих груп пацієнтів Для пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю, а також пацієнтів літнього віку корекція дози карведилолу не потрібно. Для пацієнтів з клінічними проявами порушення функції печінки карведилол протипоказаний.Передозування
Симптоми: блювання, сплутаність свідомості, виражене зниження АТ (систолічний АТ 80 мм рт.ст. та нижче), брадикардія (менше 50 уд/хв), порушення дихальної функції (у т. ч. бронхоспазм), СН, кардіогенний шок, зупинка серця, генералізовані судоми. Лікування: кардиотоники, контроль ССС, функцій дихальної системи та нирок. Гемодіаліз не ефективний.
Лікарська форма
Таблетки білого або білого з жовтуватим відтінком кольору, допускається наявність мармуровості, круглі, двоопуклі, з рі��кою.Склад
1 таб.
карведилол 6.25 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат - 132 мг, крохмаль кукурудзяний - 20.55 мг, целюлоза мікрокристалічна - 16 мг, магнію стеарат - 2.5 мг, тальк - 1.8 мг, кремнію діоксид колоїдний - 0.9 мг.Фармакологічна дія
Блокує альфа 1-, бета1 - і бета2-адренорецептори, чинить вазодилатуючу, антиангінальну та антиаритмічну дію. Вазодилатирующий ефект пов'язаний головним чином з блокадою альфа! -адренорецепторів. Завдяки вазодилатації знижує загальний периферичний сопротивление судин (ЗПОС). Не має власної симпатоміметичної активності (СМА), має мембраностабілізуючі властивості.
Являє собою рацемічну суміш R(+) та S(-) стереоизомеров, кожен з яких володіє однаковими альфа-адреноблокирующими і антиоксидантними властивостями.
Поєднання вазодилатації і блокади бета-адренорецепторів призводить до таких ефектів: у пацієнтів з артеріальною гіпертензією зниження артеріального тиску (АТ) не супроводжується збільшенням ОПСС, не знижується периферичний кровот��до (на відміну від бета-адреноблокаторів). Частота серцевих скорочень (ЧСС) знижується незначно. У пацієнтів на ішемічну хворобу серця (ІХС) чинить антиангінальну дію. Зменшує перед - і післянавантаження на серце. Не робить вираженого впливу на ліпідний обмін і вміст іонів калію (К+), натрію (Na+) і магнію (Mg2+) у плазмі крові.
У пацієнтів з порушеннями функції лівого шлуночка (ЛШ) та/або серцевою недостатністю (СП) сприятливо впливає на гемодинамічні показники та поліпшує фракцію викиду і розміри ЛШ. Карвед��лол знижує показник смертності і зменшує кількість госпіталізацій, покращує симптоматику і покращує функцію лівого шлуночка у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (ХСН) ішемічного і неішемічного генезу, ефекти карведилолу є дозозалежними.Фармакокінетика
Всмоктування
Після прийому внутрішньо швидко і майже повністю всмоктується у шлунково-кишковий тракт (ШКТ). Максимальна концентрація (Смах) у плазмі крові досягається приблизно через 1,5 ч. Біодоступність - 25 % (для S(-)-стереоизомера - 15%, для R(+)-стереоиз��захід - 31% ).
Розподіл
Зв'язок з білками плазми крові близько 95%. Об'єм розподілу - приблизно 2 л/кг Проникає через плацентарний бар'єр, виділяється з грудним молоком.
Метаболізм
Метаболізується в печінці (має ефект "первинного проходження" через печінку). Метаболізм карведилолу в результаті окислення є стереоселективным. R (+) стереоизомер метаболізується в основному за допомогою ізоферментів CYP2D6 і CYP1A2, a S (-) стереозомер - переважно за допомогою ізоферменту CYP2D6. До інших изоферментам Р450, який бере участь в ме��аболизме карведилолу, відносяться ізоферменти CYP3A4, CYP2E1 і CYP1C19. Максимальна концентрація R (+) стереоизомера в плазмі крові приблизно в 2 рази перевищує таку для S (-) стереозомера.
R (+) стереоизомер метаболізується, головним чином, шляхом гідроксилювання. У «повільних» метаболизаторов ізоферменту CYP2D6 можливе збільшення плазмової концентрації карведилолу, в першу чергу, R (+) стереоизомера, що виражається в збільшенні альфа-адреноблокирующей активності карведилолу.
В результаті деметилювання і гидроксилированія фенольного кільця утворюються 3 метаболіту (їх концентрація у 10 разів нижче, ніж концентрація вихідної речовини) з бета-адреноблокирующей активністю ( в 4'-гідрокси-фенольного метаболіту вона приблизно в 13 разів сильніше, ніж у самого карведилолу). 3 активних метаболіти мають менш вираженими вазодилатирующими властивостями, ніж карведилол. 2 гидроксикарбозольных метаболіту карведилолу є надзвичайно потужними антиоксидантами, причому їх активність у цьому відношенні в 30-80 разів перевищує таку у карведилолу.
Виведення
Пері��д напіввиведення (Т1/2) -4-7 год (можливі значні коливання у зв'язку з генетичним поліморфізмом CYP2D6 і збільшення періоду напіввиведення до 10 годин у осіб з дефектною ізоформою ензиму). Плазмовий кліренс - 590 мл/хв. Виводиться в основному з желчыо через кишечник, в сечу виділяється не більше 2% введеного карведилолу.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів:
У літніх пацієнтів концентрація карведилолу в плазмі крові приблизно на 50 % вище, ніж у молодих пацієнтів.
У пацієнтів з порушенням функції печінки біодоступність може зростати до 80%.
При порушенні функції нирок фармакокінетичні параметри карведилолу істотно не змінюються.
При серцевій недостатності значно змінюється фармакокінетика R (+) та S (-) стереоизомеров карведилолу (знижується кліренс).
У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та артеріальну гіпертензію карведилол не впливає на концентрацію глюкози в крові, рівень
гликозированного гемоглобіну (HbA1) або дозу гіпоглікемічних засобів; не викликає зниження толерантності до глюкози.Побічні діїя
Для опису частоти небажаних реакцій використовувалася наступна градація частоти розвитку небажаних реакцій: дуже часто - > 10 %, часто - > 1 % та < 10 %, нечасто - > 0,1 % та < 1 %, рідко - > 0,01 % і < 0,1 %, дуже рідко - < 0,01 %, включаючи окремі повідомлення.
З боку нервової системи: дуже часто - запаморочення, головний біль, втрата свідомості, міастенія (частіше на початку лікування), часто - порушення сну, депресія, парестезія.
З боку серцево-судинної системи (ССС): часто - брадикардія, ортостатична гіпотензія, стенокардия, AV блокада, виражене зниження артеріального тиску, гіперволемія; нечасто - оклюзійні порушення периферичного кровообігу, прогресування СН, синкопе і пресинкопальные стану; рідко - "переміжна" кульгавість.
З боку травної системи: часто - нудота, діарея або запор, біль 13 животі, блювання, рідко - сухість слизової оболонки порожнини рота, дуже рідко - підвищення активності "печінкових" трансаміназ.
З боку обміну речовин: часто - гіперхолестеринемія, гіперглікемія або гіпоглікемія у пацієнтів з вже імеющимся цукровий діабет.
З боку органів кровотворення: часто - анемія, рідко -тромбоцитопенія, дуже рідко - лейкопенія.
З боку дихальної системи: часто - набряк легенів, пневмонія, бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, рідко - закладеність носа.
З боку сечовидільної системи: часто — набряки, інфекції сечовивідних шляхів, рідко - тяжкі порушення функції нирок.
Алергічні реакції: рідко — шкірні алергічні реакції (екзантема, кропив'янка, шкірний свербіж, висипання), дуже рідко - обост��ок в ток псоріатичних висипань, чхання, закладеність носа, бронхоспазм (у схильних пацієнтів).
Інші: часто - грипоподібний синдром, біль у кінцівках, зменшення сльозовиділення, подразнення очей; збільшення маси тіла; не часто - порушення потенції; порушення зору (часто у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю); рідко - нетримання сечі у жінок, оборотні після відміни препарату, алопеція.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Слід з обережністю призначати пацієнтам, робота яких требует швидкої психомоторної реакції (під час роботи з машинами і механізмами, при керуванні транспортними засобами), пацієнтам, які використовують контактні лінзи (зменшення сльозовиділення).
Відміна повинна здійснюватись поступово (щоб уникнути розвитку синдрому "відміни"), протягом кількох днів (особливо у пацієнтів з ІХС).
При зберіганні на світлі можлива зміна кольору таблеток.
Може маскувати симптоми тиреотоксикозу, гіпоглікемії.
Клінічний досвід застосування карведилолу у педіатричній пра��тику відсутня.
У разі необхідності проведення хірургічного втручання із застосуванням загальної анестезії необхідно попередити анестезіолога про попередню терапію карведилолом, через можливість сумації негативних ефектів препарату КАРВЕДИЛОЛ і засобів для загальної анестезії.
При прогресуванні СП на тлі лікування рекомендується збільшити дозу діуретиків, при нирковій недостатності дозу регулюють залежно від функціонального стану нирок.
У період лікування виключається вживання алкоголя.
Пацієнтам з ХОЗЛ, які не отримують інгаляційних препаратів або препаратів для прийому всередину (протиастматичних засобів), КАРВЕДИЛОЛ призначають тільки в тому випадку, якщо можливі переваги його застосування перевищують потенційний ризик.
З обережністю препарат призначають пацієнтам з цукровим діабетом, оскільки він може маскувати або послаблювати симптоми гіпоглікемії (особливо тахікардію). У пацієнтів з ХСН і цукровим діабетом застосування КАРВЕДИЛОЛУ може супроводжуватися коливаннями глікемії.
Як і другие бета-адреноблокатори, КАРВЕДР1ЛОЛ може зменшувати вираженість симптомів тиреотоксикозу.
Пацієнтам з анамнестичними вказівками на виникнення або загострення псоріазу при застосуванні бета-адреноблокаторів, препарат КАРВЕДИЛОЛ можна призначати після ретельного аналізу можливої користі та ризику.
Пацієнтам з феохромоцитому до початку застосування будь-якого бета-адреноблокатора необхідно призначити альфа-адреноблокатор. Хоча КАРВЕДИЛОЛ має як бета-, так і альфа-адреноблокирующими властивості, досвіду його застосування у ��таких пацієнтів немає, тому з обережністю слід призначати пацієнтам з підозрою на феохромоцитому.
Неселективні бета-адреноблокатори можуть провокувати появу болю у пацієнтів зі стенокардією Принцметала. Хоча його альфа-адреноблокуючі властивості можуть запобігти подібну симптоматику, призначати КАРВЕДИЛОЛ у таких випадках слід з обережністю.
Необхідно дотримуватися обережності у пацієнтів з депресією, метаболічним ацидозом і злоякісною міастенією (myasthenia gravis).
Обережність необхід��а при вживанні препарату КАРВЕДИЛОЛ пацієнтам із захворюваннями периферичних судин (у тому числі з синдромом Рейно), оскільки бета-адреноблокатори можуть посилювати симптоми артеріальної недостатності.
КАРВЕДИЛОЛ з обережністю застосовують у комбінації з серцевими глікозидами у пацієнтів з AV блокадою I ступеня, із-за можливості надмірного уповільнення AV провідності.
У пацієнтів з нирковою недостатністю при застосуванні карведилолу відзначалося оборотне погіршення функції нирок. Дозу препарату слід підбирати в залежності від функціонального стану нирок.
Достатнього досвіду застосування препарату КАРВЕДИЛОЛ у вагітних немає. Тому він протипоказаний до застосування при вагітності.
Вплив на здатність керування автотранспортом та роботу з механізмами
Слід мати на увазі, що на початку лікування та при підвищенні дози КАРВЕДИЛОЛУ АТ може надмірно знижуватися, викликаючи запаморочення. Тому в період лікування пацієнтам слід утримуватися від занять потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної ��нимания і швидкості психомоторних реакцій.Свідчення
Артеріальна гіпертензія (монотерапія або у комбінації з іншими антигіпертензивними засобами, наприклад, блокаторами «повільних» кальцієвих каналів або діуретиками); стенокардія (в тому числі у хворих з нестабільною стенокардією та безбольової ішемією міокарда); ХСН (стабільна симптоматична легка, помірна і тяжка ХСН ішемічного і неішемічного генезу у складі комбінованої терапії з інгібіторами АПФ) і діуретиками, з або без серцевих глікозидів).Противопока��анія
Підвищена чутливість до карведилолу і будь-якого іншого компонента препарату, гостра і декомпенсована ХСН, що вимагає внутрішньовенного введення инотропных препаратів, атріовентрикулярна (AV) блокада II-III ст. (без штучного водія ритму), виражена брадикардія (ЧСС менше 50 уд/хв), синдром слабкості синусового вузла (СССУ), кардіогенний шок, тяжка печінкова недостатність, бронхіальна астма або бронхоспазм (в анамнезі), тяжка артеріальна гіпотензія (систолічний АТ менше 85 мм рт.ст.), період грудного вскармливан��я, вік до 18 років (безпека та ефективність застосування не встановлені), непереносимість лактози, дефіцит лактази, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції (препарат містить лактозу), феохромоцитома без одночасного застосування альфа-адреноблокаторів.
З обережністю
Хронічна обструктивна хвороба легень (ХОЗЛ), стенокардія Принцметала, AV блокада 1 ступеня, цукровий діабет, гіпоглікемія, тиреотоксикоз, оклюзійні захворювання периферичних судин, підозра на феохромоцитому, депресія, міастенія, псориаз, великі хірургічні втручання, загальна анестезія, цукровий діабет, ниркова недостатність, вагітність.
Застосування при вагітності і в період грудного вигодовування
Карведилол протипоказаний до застосування при вагітності і в період грудного вигодовування.
Бета-блокатори зменшують плацентарний кровотік, що може призвести до внутрішньоутробної загибелі плода і передчасних пологів. У плоду і новонародженого можуть виникнути небажані реакції (зокрема гіпоглікемія та брадикардія, ускладнення з боку��и серця і легенів).
Дослідження на тваринах не виявили тератогенного ефекту у карведилолу. Потенційний ризик для людини невідомий.
У тварин карведилол та його метаболіти проникають у грудне молоко. Дані про проникнення карведилолу в грудне молоко людини відсутні. Якщо прийом препарату КАРВЕДИЛОЛ необхідний в період грудного вигодовування, то грудне вигодовування необхідно припинити.Лікарська взаємодія
Фармакокінетична взаємодія
Карведилол є субстратом, так і інгибитором глікопротеїну Р, при його одночасному застосуванні з препаратами, транспортируемыми глікопротеїном Р, біодоступність останніх може збільшуватись. Крім того, біодоступність карведилолу може змінюватися під дією індукторів або інгібіторів глікопротеїну Р.
Інгібітори та індуктори CYP2D6 та СУР2С9 можуть стереоселективно змінювати системний та/або пресистемный метаболізм карведилолу, приводячи до збільшення або зниження концентрації R (+) та S (-) стереоизомеров карведилолу в плазмі крові.
Деякі приклади подібних взаємо��ействий, що спостерігалися у пацієнтів або здорових добровольців, наведені нижче, однак цей список не є повним.
Дигоксин.
При одночасному застосуванні карведилолу та дигоксину підвищуються концентрації дигоксину приблизно на 15%. На початку терапії карведилолом при підборі його дози або відміні препарату рекомендується регулярний контроль концентрації дигоксину в плазмі крові.
Циклоспорин.
Карведилол збільшує концентрацію циклоспорину в плазмі крові при його пероральному прийомі. Для підтримки конц��нтрации циклоспорину в терапевтичному діапазоні, потрібно зменшення дози циклоспорину в середньому на 10-20%. У зв'язку з вираженими індивідуальними коливаннями концентрації циклоспорину рекомендується ретельний моніторинг його концентрації після початку терапії карведилолом і, при необхідності, відповідна корекція добової дози циклоспорину. При внутрішньовенному введенні (в/в) циклоспорину будь-якої взаємодії з карведилолом не очікується.
Рифампіцин, фенобарбітал.
Рифампіцин, фенобарбітал прискорюють метаболізм і знижують плазмові концентрації карведилолу, приводячи до зниження їх антигіпертензивного ефекту.
Аміодарон.
У пацієнтів з серцевою недостатністю аміодарон знижував кліренс
S(-) стереоизомера карведилолу, пригнічуючи CYP2C9. Середня концентрація R(+) стереоизомера карведилолу не змінювалася. Отже, у зв'язку з підвищенням концентрації S(-) стереоизомера карведилолу можливий ризик збільшення бета-адреноблокирующего дії.
Інгібітори ізоферменту CYP2D6
Застосування інгібіторів ізоферменту CYP2D6, в т. ч. хінідіна, флуоксетину, пароксетину, пропафенону, може призводити до
стереоселективному придушення метаболізму карведилолу (можливе підвищення концентрації R(+) стереоизомера).
Фармакодинамічна взаємодія
Інсулін або гіпоглікемічні засоби для прийому всередину
Препарати з бета-адреноблокирующими властивостями можуть посилювати гіпоглікемічну дію інсуліну або гіпоглікемічних засобів для прийому всередину. Симптоми гіпоглікемії, особливо тахікардія, можуть маскуватися або слабшати. Пацієнтам, по��учающим інсулін або гіпоглікемічні засоби для прийому внутрішньо, рекомендується регулярний контроль вмісту глюкози в крові.
Препарати, що знижують вміст катехоламінів
Пацієнти, які приймають одночасно препарати з бета-адреноблокирующими властивостями і препарати, що знижують вміст катехоламінів (наприклад, резерпін і інгібітори моноаміноксидази (МАО)), повинні перебувати під ретельним наглядом у зв'язку з ризиком розвитку артеріальної гіпотензії і/або вираженої брадикардії.
Дигоксин
Комбинированна терапія бета-адреноблокаторами та дигоксином може призводити до додаткового уповільнення AV-провідності.
Верапаміл, дилтіазем, аміодарон або інші антиаритмічні засоби
Одночасне їх застосування з карведилолом може підвищити ризик порушення AV-провідності.
При одночасному застосуванні карведилолу та дилтіазему відзначалися окремі випадки порушень серцевої провідності (рідко - з порушеннями показників гемодинаміки). Застосування карведилолу разом з блокаторами «повільних» кальциев каналів (например, верапаміл або дилтіазем) рекомендується проводити під контролем ЕКГ та АТ.
Клонідин
Одночасне застосування клонідину з бета-адреноблокаторами може потенціювати антигіпертензивний і брадикардический ефект. Якщо планується припинити комбіновану терапію препаратом бета-адреноблокатором і клонідином, першим слід відмінити бета-адреноблокатор, а через кілька днів можна відмінити клонідин, поступово зменшуючи його дозу.
Гіпотензивні засоби
Як і інші препарати з бета-адреноблокирующей ак��ивностью, карведилол може підсилювати дію інших одночасно прийнятих гіпотензивних засобів (наприклад, альфа-адреноблокаторів) або препаратів, які спричинюють артеріальну гіпотензію в якості побічної дії. Засоби для загальної анестезії
Слід проводити ретельне спостереження за основними показниками життєдіяльності організму при проведенні загальної анестезії в зв'язку з можливістю синергічного негативного інотропного дії карведилолу і засобів для загальної анестезії.
Нестероїдні противовосп��лительные препарати (НПЗП)
Одночасне застосування НПЗП та бета-адреноблокаторів знижує антигіпертензивний ефект карведилолу.
Бронходилататори (агоністи бета-адренорецепторів)
Оскільки некардиоселективные бета-адреноблокатори перешкоджають бронхолитическому ефекту бронходилатагоров, які є стимуляторами (3-адренорецепторів, необхідно ретельне спостереження за пацієнтами, які отримують дані препарати.
Інгібітори мікросомального окислення (циметидин), діуретики та інгібітори АПФ посилюють ант��гіпертензивний ефект карведилолу.
