Дозировка
Внутрь. При необходимости применения дневной дозы более 50 мг рекомендуется применять внутривенную/внутримышечную лекарственные формы фолиниевой кислоты, поскольку процесс абсорбции кальция фолината в кишечнике является насыщаемым. Профилактика токсического действия метотрексата Схемы лечения кальция фолинатом зависят от схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, поэтому за соответствующей информацией целесообразно обратиться к соответствующему протоколу лечения метотрексатом. Приведенные ниже рекомендации могут служить ориентиром для определения доз и схемы защитного применения кальция фолината у рослых, пожилых и детей. Доза и длительность применения кальция фолината, прежде всего, зависят от типа и доз терапии метотрексатом, возникновения признаков токсичности и индивидуальных особенностей экскреции метотрексата. При применении высоких доз метотрексата дозы кальция фолината до 120 мг могут вводиться в течение 12-24 ч внутримышечно или внутривенного с последующим введением препарата в дозах 12-15 мг внутримышечно или 15 мг внутрь каждые 6 ч в течение последующих 48 ч. При применении более низких доз метотрексата кальция фолинат применяется в дозе 15 мг внутрь каждые 6 ч в течение 48-72 ч. Через 48 ч после начала инфузии метотрексата должен быть измерен его остаточный уровень, при котором кальция фолинат назначается следующим образом: - при остаточном уровне метотрексата >0,5 µмоль/л кальция фолинат применяется в дозе 15 мг/м2; - при остаточном уровне метотрексата >1,0 µмоль/л кальция фолинат применяется в дозе 100 мг/м2; - при остаточном уровне метотрексата >2,0 µмоль/л кальция фолинат применяется в дозе 200 мг/м2; Также неотъемлемым дополнением к применению кальция фолината при профилактике токсического действия метотрексата являются мероприятия, способствующие ускорению экскреции метотрексата (обеспечение адекватности мочевыделительной функции и защелачивание мочи). Функция почек должна ежедневно контролироваться измерением концентрации креатинина сыворотки крови. Рекомендуется измерять концентрацию метотрексата в сыворотке крови через 48 ч после начала инфузии. Профилактика токсического действия метотрексата кальция фолинатом у пациентов с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными расстройствами (рвота, диарея и т.д.), где снижена энтеральная абсорбция, должна проводиться путем парентерального введения. Интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (триметоприм, пириметамин) Токсичность триметоприма После прекращения введения триметоприма применяют кальция фолинат в дозе 3-10 мг/сутки до восстановления показателей периферической крови. Токсичность пириметамина В случае применения высоких доз пириметамина или при продолжительном лечении низкими дозами одновременно следует применять кальция фолинат в дозе 5-50 мг/сутки в зависимости от показателей периферической крови. При мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, кальция фолинат назначают в дозе до 5 мг (максимум до 15 мг) в сутки. У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции печени и/или почек коррекции дозы не требуется.
Передозировка
О последствиях приема значительно большей, чем рекомендуемая, дозы кальция фолината не сообщалось. Однако, высокие дозы кальция фолината могут нивелировать химиотерапевтический эффект антагонистов фолиевой кислоты.
Лекарственная форма
Твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом белого цвета и крышечкой светло-зеленого цвета. Содержимое капсул - однородный порошок от белого до светло-желтого цвета.
Состав
1 капсула содержит: действующее вещество: кальция фолината пентагидрат 19,06 мг (эквивалент 15,0 мг фолиниевой кислоты и 16,21 мг кальция фолината); вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 23,00 мг; кремния диоксид коллоидный 1,50 мг; магния стеарат 2,00 мг; кроскармеллоза натрия 20,00 мг; оболочка капсулы: крышечка: желатин 1 >,547 мг; вода очищенная 2,784 мг; титана диоксид (Е 171) 0,768 мг; индиго кармин FD&C Blue 2 (El32) 0,005 мг; краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,096 мг; корпус: желатин 24,048 мг; титана диоксид (Е 171) 0,576 мг; вода очищенная 4,176 мг.
Фармакологическое действие
Кальция фолинат представляет собой 5-формилгетрагидрофолат кальция. Является восстановленной формой фолиниевой кислоты и необходимым коферментом для синтеза нуклеиновых кислот в цитотоксической терапии. Используется в качестве антидота лекарственных средств, которые действуют как антагонисты фолиевой кислоты.
Кальция фолинат часто применяют для снижения токсичности и нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат. Кальция фолинат и антагонисты фолатов переносятся одними и теми же транспортными агентами и конкурируют за них друг с другом для переноса в клетку, что вызывает отток антагонистов фолатов. Эго также защищает клетки от действия последних за счет снижения пула фолатов. Кальция фолинат служит источником Н4 фолата; поэтому он может обойти блок антагонистов фолатов и предоставить источник для различных коферментных форм в качестве фолиевой кислоты.
Также кальция фолинат часто используют для биохимической модуляции фторурацила для усиления его цитотоксического действия. Фторурацил подавляет тимидилатсинтетазу, ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидина. Кальция фолинат усиливает ингибирование тимидинситетазы, увеличивая внутриклеточный пул фолатов, таким образом, стабилизируя комплекс фторурацил-тимидинсинтетаза и повышая его активность.
Фармакокинетика
При приеме внутрь единичной дозы 20 мг кальция фолината 98 % абсорбируется из ЖКТ. При приеме внутрь 60 мг и 100 мг биодоступность снижается с 62 % до 42 %, поскольку процесс абсорбции кальция фолината в ЖКТ является насыщаемым.
Кальция фолинат является рацематом, где активным энантиомером является левовращающая форма (L-5-формилтетрагидрофолат).
Основным метаболитом кальция фолината является 5-метилтетрагидрофолиевая кислота, которая преимущественно образуется в слизистой оболочке кишечника и печени.
Объем распределения фолиниевой кислоты неизвестен.
Весь период полувыведения активных метаболитов при пероральном приеме составляет 6,0±1,9 ч. При приеме внутрь 200 мг кальция фолината 20 % выводится почками в первые 24 ч (5- и 10-формилтетрагидрофолаты как неактивные метаболиты), 16 % в виде 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты.
Побочные действия
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000) и очень редко (<1 /10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Нарушения со стороны иммунной системы
очень редко: аллергические реакции, включая анафилактический шок и крапивницу.
Нарушения психики
редко: бессонница, тревожность, депрессия при применении высоких доз.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
редко: тошнота, диспепсия (при применении высоких доз).
Нарушения со стороны нервной системы
редко: повышение частоты возникновения эпилептических приступов.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
нечасто: лихорадка.
Существуют данные о возникновении таких нежелательных явлении, как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, иногда с летальным исходом, в развитии которых нельзя исключать роль кальция фолината.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Лечение метотрексатом и препаратом Кальциумфолинат-Эбеве® должен проводить квалифицированный врач-онколог в стационаре, при наличии необходимых средств контроля.
Применение препарата Кальциумфолинат-Эбеве® может маскировать клиническую картину пернициозной или другой разновидности анемии, вызванной дефицитом витамина В12.
Многие цитотоксические препараты вызывают развитие макроцитоза (в частности, прямые и непрямые ингибиторы синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты - гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Считается, что такой макроцитоз не требует лечения фолиевой кислотой.
У пациентов с эпилепсией, получающих лечение фенобарбиталом, примидоном, фенитоином или сукцинимидами, имеется риск повышения частоты эпилептических приступов из-за снижения в плазме крови концентрации противоэпилептических средств. В данном случае, рекомендуется проведение клинического мониторинга, контроля концентраций препаратов в плазме крови и, если необходимо, коррекции дозы противоэпилептических средств во время применения препарата Кальциумфолинат-Эбеве® и после окончания курса терапии.
Препарат Кальциумфолинат-Эбеве® не защищает от токсических эффектов не гематологического характера во время терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата иг и его метаболитов в почечных канальцах). Наличие предшествующей или вызванной метотрексатом почечной недостаточности, которая связана с замедленной экскрецией метотрексата, может требовать применения более высоких доз или большей продолжительности курса терапии препаратом Кальциумфолинат-Эбеве®.
В случае развития резистентности к метотрексату вследствие ухудшения функционирования мембранного транспорта также развивается резистентность к кальцию фолинату, поскольку оба препарата переносятся одной и той же транспортной системой.
При случайной передозировке антагонистом фолиевой кислоты, таким как метотрексат, нужно оказывать неотложную медицинскую помощь, так как увеличение временного интервала между применением метотрексата и препарата Кальциумфолинат-Эбеве® приводит к снижению эффективности последнего.
Пои возникновении клинических проявлений токсичности или отклонений показателей в лабораторных анализах всегда должна учитываться вероятность применения пациентом других лекарственных средств, которые взаимодействуют с метотрексатом (например, препараты, которые могут влиять на элиминацию метотрексата или связываться с белками плазмы крови).
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
При применении препарата Кальциумфолинат-Эбеве не наблюдалось влияния на способность управлять транспортными средствами и на занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Показания
Профилактика токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах;
интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (триметоприма, пириметамина);
мегалобластная анемия, вызванная дефицитом фолиевой кислоты (в т.ч. на фоне синдрома мальабсорбции, недостаточности питания, беременности, спру, в раннем детском возрасте при врожденной недостаточности дигидрофолатредуктазы).
Противопоказания
повышенная чувствительность к кальцию фолинату или любому другому компоненту препарата;
редкие наследственные формы непереносимости лактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы/галактозы (т.к. в составе содержится лактоза);
мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом цианокобаламина (витамина В12);
детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).
С осторожностью:
С осторожностью следует применять у пациентов с эпилепсией, хронической почечной недостаточностью, алкоголизмом.
Беременность и лактация:
Поскольку контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, то применение во время беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.
Неизвестно, выделяется ли препарат в грудное молоко, поэтому при необходимости применения кальция фолината в период лактации необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении кальция фолината с антагонистами фолиевой кислоты (например, с ко-тримоксазолом, пириметамином) эффективность антагонистов фолиевой кислоты может снижаться или полностью устраняться.
Кальция фолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, примидона и фенитоина, сукцинимидов) и повышать частоту эпилептических приступов (вследствие снижения концентрации ферментных индукторов противоэпилептических средств в плазме крови из-за ускорения метаболических процессов в печени, так как фолаты являются одним из ко-факторов).
При комбинированном применении кальция фолината и фторурацила эффективность действия и токсичность последнего повышаются.
(8219)
Дозування
Всередину. При необхідності застосування денної дози більш 50 мг рекомендується застосовувати внутрішньовенну/внутрішньом'язову лікарські форми фолиниевой кислоти, оскільки процес абсорбції кальцію фолінату в кишечнику є насиченим. Профілактика токсичної дії метотрексату Схеми лікування кальцію фолинатом залежать від схем терапії середніми і високими дозами метотрексату, тому за відповідною інформацією доцільно звернутися до відповідного протоколу лікування метотрексатом. Наведені нижче рекорекомендації можуть служити орієнтиром для визначення доз і схеми захисного застосування кальцію фолінату у високих, старих і дітей. Доза і тривалість застосування кальцію фолінату, насамперед, залежать від типу та доз терапії метотрексатом, виникнення ознак токсичності та індивідуальних особливостей екскреції метотрексату. При застосуванні високих доз метотрексату дози кальцію фолінату до 120 мг можуть вводитися протягом 12-24 год внутрішньом'язово або внутрішньовенне з подальшим введенням препарату в дозах 12-15 мг внутрішньом'язово або 15 мг всередину до��ждые 6 год протягом наступних 48 год При застосуванні низьких доз метотрексату кальцію фолінат застосовується в дозі 15 мг перорально кожні 6 годин протягом 48-72 год. Через 48 год після початку інфузії метотрексату повинен бути виміряний його залишковий рівень, при якому кальцію фолінат призначається таким чином: - при залишковому рівні метотрексату >0,5 моль/л кальцію фолінат застосовується в дозі 15 мг/м2; - при залишковому рівні метотрексату >1,0 моль/л кальцію фолінат застосовується в дозі 100 мг/м2; - при залишковому рівні метотрексату >2,0 моль/л кальция фолінат застосовується в дозі 200 мг/м2; Також невід'ємним доповненням до застосування кальцію фолінату для профілактики токсичної дії метотрексату є заходи, що сприяють прискоренню екскреції метотрексату (забезпечення адекватності сечовидільної функції та залуження сечі). Функція нирок повинна щодня контролюватися вимірюванням концентрації креатиніну сироватки крові. Рекомендується вимірювати концентрацію метотрексату в сироватці крові через 48 год після початку інфузії. Профілактика токсичної дії метотрексату кальцію фолинатом у пацієнтів із синдромом мальабсорбції або іншими шлунково-кишковими розладами (блювота, діарея тощо), де знижена энтеральная абсорбція, повинна проводитися шляхом парентерального введення. Інтоксикація антагоністами фолієвої кислоти (триметоприм, піриметамін) Токсичність триметоприму Після припинення введення триметоприму застосовують кальцію фолінат у дозі 3-10 мг/добу до відновлення показників периферичної крові. Токсичність піріметаміну У разі застосування високих доз піріметаміну і��і при тривалому лікуванні низькими дозами одночасно слід застосовувати кальцію фолінат у дозі 5-50 мг/добу в залежності від показників периферичної крові. При мегалобластної анемії, викликаної дефіцитом фолієвої кислоти, призначають кальцію фолінат у дозі до 5 мг (максимум до 15 мг) на добу. У пацієнтів літнього віку корекції дози не потрібно. У пацієнтів з порушенням функції печінки і/або нирок корекція дози не потрібна.Передозування
Про наслідки прийому значно більшою, ніж рекомендовано, дози кальцію фолінату не повідомлялося. Однак, високі дози кальцію фолінату можуть нівелювати хіміотерапевтичний ефект антагоністів фолієвої кислоти.
Лікарська форма
Тверді желатинові капсули № 3 з корпусом білого кольору та кришечкою світло-зеленого кольору. Вміст капсул - однорідний порошок від білого до світло-жовтого кольору.Склад
1 капсула містить: діюча речовина: кальцію фолінату пентагідрат 19,06 мг (еквівалент 15,0 мг фолиниевой кислоти і 16,21 мг кальцію фолінату); допоміжні речовини: лактози моногідрат 23,00 мг; кремнію діоксид дооллоидный 1,50 мг; магнію стеарат 2,00 мг; кроскармелоза натрію 20,00 мг; оболонка капсули кришечка: желатин 1 >,547 мг; вода очищена 2,784 мг; титану діоксид (Е 171) 0,768 мг; індиго кармін FD&C Синій 2 (El32) 0,005 мг; барвник заліза оксид жовтий (Е 172) 0,096 мг; корпус: желатин 24,048 мг; титану діоксид (Е 171) 0,576 мг; вода очищена 4,176 мг.Фармакологічна дія
Кальцію фолінат являє собою 5-формилгетрагидрофолат кальцію. Є відновленою формою фолиниевой кислоти і необхідним коферментом для синтезу нуклеїнових кислот у цитотоксичної терапії. Використовується в якості антидоту лікарських засобів, які діють як антагоністи фолієвої кислоти.
Кальцію фолінат часто застосовують для зниження токсичності і нейтралізації дії антагоністів фолієвої кислоти, такі як метотрексат. Кальцію фолінат і антагоністи фолатів переносяться одними і тими ж транспортними агентами і конкурують за них один з одним для перенесення в клітку, що викликає відтік антагоністів фолатів. Его також захищає клітини від дії останніх за рахунок зниження пулу фолатів. Кальцію фолінат слу��іт джерелом Н4 фолата; тому він може обійти блок антагоністів фолатів і надати джерело для різних коферментних форм як фолієвої кислоти.
Також кальцію фолінат часто використовують для біохімічної модуляції фторурацилу для посилення його цитотоксичної дії. Фторурацил пригнічує тимидилатсинтетазу, ключовий фермент, який бере участь у біосинтезі піримідину. Кальцію фолінат посилює інгібування тимидинситетазы, збільшуючи внутрішньоклітинний пул фолатів, таким чином, стабілізуючи комплекс фторурацил-тімидинсинтетаза і підвищуючи його активність.Фармакокінетика
При прийомі внутрішньо одноразової дози 20 мг кальцію фолінату 98 % абсорбується з ШКТ. При прийомі всередину 60 мг і 100 мг біодоступність знижується з 62 % до 42 %, оскільки процес абсорбції кальцію фолінату в ШКТ є насиченим.
Кальцію фолінат є рацематом, де активним энантиомером є левовращающая форма L-5-формилтетрагидрофолат).
Основним метаболітом кальцію фолінату є 5-метилтетрагидрофолиевая кислота, яка переважно обра��уется в слизовій оболонці кишечнику та печінці.
Об'єм розподілу фолиниевой кислоти невідомий.
Весь період напіввиведення активних метаболітів при пероральному прийомі становить 6,0±1,9 ч. При прийомі всередину 200 мг кальцію фолінату 20 % виводиться нирками у перші 24 год (5 - та 10-формилтетрагидрофолаты як неактивні метаболіти), 16% - у вигляді 5-метилтетрагидрофолиевой кислоти.Побічні дії
За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) небажані реакції класифіковані згідно з їх частотою ��озвиток наступним чином: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10000, <1/1000) та дуже рідко (<1 /10000); частота невідома - за наявними даними встановити частоту виникнення не представлялося можливим.
Порушення з боку імунної системи
дуже рідко: алергічні реакції, включаючи анафілактичний шок та кропив'янку.
Порушення психіки
рідко: безсоння, тривожність, депресія при застосуванні високих доз.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
рідко: нудотанота, диспепсія (при застосуванні високих доз).
Порушення з боку нервової системи
рідко: підвищення частоти виникнення епілептичних нападів.
Загальні розлади та порушення у місці введення
нечасто: пропасниця.
Існують дані про виникнення таких небажаних явищі, як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, іноді з летальним кінцем, у розвитку яких не можна виключати роль кальцію фолінату.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Лікування метот��ексатом і препаратом Кальциумфолинат-Эбеве® повинен проводити кваліфікований лікар-онколог в стаціонарі, при наявності необхідних засобів контролю.
Застосування препарату Кальциумфолинат-Эбеве® може маскувати клінічну картину перніциозної або іншого різновиду анемії, викликаної дефіцитом вітаміну В12.
Багато цитотоксичні препарати викликають розвиток макроцитоза (зокрема, прямі і непрямі інгібітори синтезу дезоксирибонуклеїнової кислоти - гидроксикарбамид, цитарабін, меркаптопурин, тіогуанін). Вважає��ся, що такий макроцитоз не потребує лікування фолієвою кислотою.
У пацієнтів з епілепсією, які отримують лікування фенобарбіталом, примідоном, фенітоїном або сукцинимидами, є ризик підвищення частоти епілептичних нападів з-за зниження в плазмі крові концентрації протиепілептичних засобів. В даному випадку рекомендується проведення клінічного моніторингу, контролю концентрацій препаратів у плазмі крові і, якщо необхідно, корекції дози протиепілептичних засобів під час застосування препарату Кальциумфолинат-Эбеве® і після закінчення курсу терапії.
Препарат Кальциумфолинат-Эбеве® не захищає від токсичних ефектів не гематологічного характеру під час терапії метотрексатом (наприклад, від нефротоксичної дії внаслідок випадіння осаду метотрексату іг та його метаболітів у ниркових канальцях). Наявність попередньої або викликаної метотрексатом ниркової недостатності, яка пов'язана з уповільненою екскрецією метотрексату, може вимагати застосування більш високих доз або більшої тривалості курсу терапії препаратом Кальциумфолинат-Эбеве®.
У разі розвитку резистентності до метотрексату внаслідок погіршення функціонування мембранного транспорту також розвивається резистентність до кальцію фолинату, оскільки обидва препарати переносяться однією і тією ж транспортною системою.
При випадковому передозуванні антагоністом фолієвої кислоти, таким як метотрексат, потрібно надавати невідкладну медичну допомогу, так як збільшення часового інтервалу між застосуванням метотрексату і препарату Кальциумфолинат-Эбеве® призводить до зниження ефектвності останнього.
Пої виникненні клінічних проявів токсичності або відхилень показників у лабораторних аналізах завжди повинна враховуватися ймовірність застосування пацієнтом інших лікарських засобів, які взаємодіють з метотрексатом (наприклад, препарати, які можуть впливати на елімінацію метотрексату або зв'язуватися з білками плазми крові).
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
При застосуванні препарату Кальциумфолинат-Эбеве не спостерігалося впливу на с��особность керувати транспортними засобами та займатися іншими видами діяльності, що потребують концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.Свідчення
Профілактика токсичної дії метотрексату, застосовуваного у високих дозах;
інтоксикація антагоністами фолієвої кислоти (триметоприму, піріметаміну);
мегалобластна анемія, викликана дефіцитом фолієвої кислоти (у т. ч. на тлі синдрому мальабсорбції, недостатності харчування, вагітності, спру, в ранньому дитячому віці при вродженій недостатністьі дигідрофолатредуктази).Протипоказання
підвищена чутливість до кальцію фолинату або будь-якого іншого компонента препарату;
рідкісні спадкові форми непереносимості лактози, дефіциту лактази або порушення всмоктування глюкози/галактози (т. к. в складі міститься лактоза);
мегалобластна анемія, обумовлена дефіцитом ціанокобаламіну (вітаміну В12);
дитячий вік до 3 років (для даної лікарської форми).
З обережністю:
З обережністю слід застосовувати у пацієнтів з епілепсією, хронічеський ниркову недостатність, алкоголізм.
Вагітність та лактація:
Оскільки контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилося, то застосування під час вагітності можливо тільки в тому випадку, якщо передбачувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода і дитини.
Невідомо, чи виділяється препарат у грудне молоко, тому при необхідності застосування кальцію фолінату у період лактації необхідно вирішити питання про припинення грудного вигодовування.Лікарська взаємодії��дію
При одночасному застосуванні кальцію фолінату з антагоністами фолієвої кислоти (наприклад, з ко-тримоксазолом, піріметаміном) ефективність антагоністів фолієвої кислоти може знижуватися або повністю усуватися.
Кальцію фолінат може знижувати ефективність протиепілептичних препаратів (фенобарбіталу, примідону і фенітоїну, сукцинимидов) і підвищувати частоту епілептичних нападів (внаслідок зниження концентрації ферментних індукторів протиепілептичних засобів у плазмі крові через прискорення метаболічних процесів у печінці, оскільки фолати є одним з ко-факторів).
При комбінованому застосуванні кальцію фолінату і фторурацилу ефективність дії і токсичність останнього підвищуються.
