Дозировка
Препарат принимают внутрь по 1 таблетки 1 раз/ в любое время, независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающую дозы подбирают индивидуально с учетом эффективности и переносимости обоих компонентов в лечении артериальной гипертензии/стенокардии и дислипидемии. Кадуэт можно назначать пациентам, которые уже принимают один из компонентов препарата в монотерапии. Кадуэт используют в сочетании с немедикаментозными методами лечения, включая диету, физические нагрузки, снижение массы тела у пациентов с ожирением, отказ от курения. Начинать лечение следует с приема таблеток 5/10 мг (амлодипина/аторвастатина, соответственно). У пациентов с артериальной гипертензией необходимо контролировать АД каждые 2-4 недели и, при необходимости, возможен перевод на прием таблеток 10/10 мг (амлодипина/аторвастатина, соответственно). При ИБС рекомендуемая доза амлодипина составляет 5-10 мг 1 раз/ При первичной гиперхолестеринемии и комбинированной (смешанной) гиперлипидемии доза аторвастатина для большинства пациентов - 10 мг 1 раз/; терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума в течение 4 недель; при длительном лечении эффект сохраняется. У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется. При назначении препарата пожилым пациентам коррекции дозы не требуется.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
амлодипина бесилат*13.87 мг,
что соответствует содержанию амлодипина10 мг
аторвастатин кальция10.85 мг,
что соответствует содержанию аторвастатина10 мг
Вспомогательные вещества: кальция карбонат, кроскармеллоза натрия, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, полисорбат 80 (твин 80), гипролоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, пленочная оболочка Опадрай II голубой 85F10919 (поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол (ПЭГ) 3000, тальк, лак алюминиевый индигокармина).
Фармакологическое действие
Комбинированный препарат, применяемый для лечения сочетанных сердечно-сосудистых заболеваний (артериальной гипертензии/стенокардии и дислипидемии).
Механизм действия препарата обусловлен действием входящих в его состав компонентов: амлодипин - производное дигидропиридина, блокатор медленных кальциевых каналов, а аторвастатин - гиполипидемическое средство, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Амлодипин ингибирует ток кальция через мембраны в гладкомышечные клетки и кардиомиоциты. Аторвастатин селективно и конкурентно ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, которая катализирует превращение 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзима А в мевалоновую кислоту - предшественник стероидов, включая холестерин (Хс).
Клинические исследования у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией
В исследовании RESPOND у 1600 пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и дислипидемии Кадуэт сравнивали с монотерапией амлодипином и монотерапией аторвастатином или плацебо. Помимо артериальной гипертензии и дислипидемии 15% пациентов страдали сахарным диабетом, 22% курильщиков, а у 14% имелся отягощенный наследственный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям. Через 8 недель терапия комбинированным препаратом во всех 8 дозах привела к статистически значимому и дозозависимому снижению систолического и диастолического АД и уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (Хс-ЛПНП) по сравнению с плацебо. По влиянию на систолическое АД и диастолическое АД или уровень Хс-ЛПНП препарат Кадуэт существенно не отличался от монотерапии амлодипином и аторвастатином.
В исследовании GEMINI 1220 пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и дислипидемии получали амлодипин/аторвастатин в течение 14 недель. Включались пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией (получавшие и не получавшие гипотензивные средства; пациенты могли продолжить прием других гипотензивных препаратов, помимо блокаторов медленных кальциевых каналов, в течение 14-недельного периода титрования дозы) и нормальным или повышенным уровнем Хс-ЛПНП. У всех пациентов были повышены АД или уровень Хс-ЛПНП, а у 62% - оба показателя. Лечение препаратом Кадуэт привело к снижению систолического и диастолического АД в среднем на 17.1 и 9.6 мм рт. ст. соответственно и уровня Хс-ЛПНП в среднем на 32.7%. Контроля АД и уровня Хс-ЛПНП удалось добиться у 58% пациентов (критериями контроля АД и Хс-ЛПНП считали менее 140/90 мм рт. ст. и менее 160 мг/дл у пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и дислипидемии; менее 140/90 мм рт. ст. и менее 130 мг/дл у пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и дислипидемии и еще одним сердечно-сосудистым фактором риска, но без ИБС или сахарного диабета; менее 130/85 мм рт. ст. и менее 100 мг/дл у пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и дислипидемии, а также ИБС, сахарного диабета и других заболеваний, обусловленных атеросклерозом). Было показано, что снижения АД и уровня Хс-ЛПНП удалось добиться у 65% пациентов, которые получали Кадуэт на начальном этапе терапии с целью лечения артериальной гипертензии и дислипидемии, и 55-64% пациентов, которым был добавлен амлодипин с целью коррекции АД (55% пациентов, получавших другие гиполипидемические средства помимо аторвастатина, 58% пациентов, получавших аторвастатин до исследования, и 64% пациентов, которые не принимали гиполипидемические препараты).
Фармакодинамика амлодипина
Амлодипин блокирует поступление ионов кальция через мембраны в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов.
Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии окончательно не установлен, но амлодипин уменьшает ишемию следующими двумя путями:
1. Амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает ОПСС, т.е. постнагрузку сердца. Так как частота сердечных сокращений не изменяется, уменьшение нагрузки на сердце приводит к снижению потребления энергии и потребности в кислороде.
2. Механизм действия амлодипина, вероятно, также включает в себя расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Их дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) и предотвращает развитие коронарной вазоконстрикции, вызванной курением.
У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина в разовой суточной дозе обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч как в положении лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острую артериальную гипотензию.
У пациентов со стенокардией применение амлодипина 1 раз/ увеличивает время выполнения физической нагрузки, предотвращает развитие приступа стенокардии и депрессии сегмента ST (на 1 мм), снижает частоту приступов стенокардии и количество употребления таблеток нитроглицерина.
Амлодипин не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови и может использоваться у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Применение у пациентов с ИБС
Эффекты амлодипина на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, прогрессирование коронарного атеросклероза и течение атеросклероза сонных артерий изучались в исследовании PREVENT. В этом исследовании в течение 3-х лет наблюдали пациентов с ангиографически подтвержденным коронарным атеросклерозом. У пациентов, получавших амлодипин, было отмечено значительное снижение (на 31%) суммарной частоты сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда, инсульта, чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА), аорто-коронарного шунтирования, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности. Кроме того, было отмечено, что амлодипин предупреждал прогрессирующее утолщение интимы-медии сонных артерий.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь комбинированного препарата Кадуэт зарегистрированы два отчетливых пика Cmax в плазме. Cmax аторвастатина достигалась через 1-2 ч, Cmax амлодипина - через 6-12 ч. Скорость и степень всасывания (биодоступность) амлодипина и аторвастатина при применении препарата Кадуэт не отличалась от таковой при одновременном приеме таблеток амлодипина и аторвастатина: Cmax амлодипина = 101%, AUC амлодипина = 100%, Cmax аторвастатина = 94%, AUC аторвастатина = 105%.
После приема пищи биодоступность амлодипина не изменяется (Cmax = 105% и AUC = 101% по сравнению с показателями натощак). Хотя одновременный прием пищи вызывала снижение скорости и степени всасывания аторвастатина при применении препарата Кадуэт примерно на 32% и 11% соответственно (Сmах = 68% и AUC = 89%), однако сходные изменения биодоступности были выявлены при использовании одного аторвастатина. При этом прием пищи не оказывал влияния на степень снижения уровня Хс-ЛПНП.
Амлодипин хорошо всасывается после приема внутрь в терапевтических дозах, достигая Cmax в крови через 6-12 ч после приема. Абсолютная биодоступность по расчетам составляет 64-80%. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина.
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, Cmax достигается через 1-2 ч. Степень всасывания и концентрация аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом (всасыванием) в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом при "первом прохождении" через печень. Пища несколько снижает скорость и степень всасывания (на 25% и 9%, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Cmax и AUC), однако снижение Хс-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (Cmax и AUC примерно на 30%), чем после приема утром, снижение Хс-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.
Распределение
Vd амлодипина равен примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что циркулирующий амлодипин примерно на 97.5% связывается с белками плазмы. Css в плазме крови достигается через 7-8 дней постоянного приема препарата.
Средний Vd аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме составляет около 0.25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Метаболизм
Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и пара-гидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина.
Побочные действия
В клинических исследованиях безопасность амлодипина и аторвастатина изучалась у пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и дислипидемии, при этом каких-либо неожиданных нежелательных эффектов при комбинированной терапии не зарегистрировано.
Нежелательные эффекты соответствовали выявленным ранее при лечении амлодипином и/или аторвастатином. В целом переносимость комбинированной терапии была хорошей. Большинство нежелательных эффектов были легко или умеренно выраженными. В контролируемых клинических исследованиях из-за нежелательных эффектов или отклонений лабораторных показателей лечение амлодипином и аторвастатином было прекращено у 5.1% пациентов, а плацебо - у 4.0%.
Амлодипин
Далее под частотой побочных реакций понимается: частые (> 1%), нечастые (< 1%), редкие (< 0.1%), очень редкие (< 0.01%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - периферические отеки (лодыжек и стоп), сердцебиение; нечасто - чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, васкулит; редко - развитие или усугубление сердечной недостаточности; очень редко - нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда, боли в грудной клетке, мигрень.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, судороги мышц, миалгия, боль в спине, артроз; редко - миастения.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: ощущение жара и приливов крови к коже лица, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
У пациентов, получавших аторвастатин, наблюдалась миалгия. Диагноз миопатии (боль или слабость в мышцах в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН) следует предполагать у пациентов с распространенными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК. Пациенты должны немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Терапию препаратом Кадуэт следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии.
Риск миопатии при лечении другими препаратами этого класса возрастает при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, никотиновой кислоты или азольных противогрибковых препаратов. Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный CYP3А4, и/или транспорт лекарственных средств. Известно, что CYP3А4 - основной изофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина. Назначая аторвастатин в гиполипидемических дозах в сочетании с производными фиброевой кислоты, эритромицином, иммунодепрессантами, азольными противогрибковыми препаратами или никотиновой кислотой, следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в период повышения дозы любого препарата. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодическое определение активности КФК, хотя такой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии.
Прием Кадуэта может вызвать повышение активности КФК. При применении аторвастатина, как и других препаратов этого класса, описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Терапию препаратом Кадуэт следует временно прекратить или полностью отменить при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, оперативное вмешательство, травма, метаболические, эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемые судороги). Лечение амлодипином в адекватной дозе с целью контроля артериальной гипертензии может быть продолжено.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Хотя имеющиеся данные об амлодипине и аторвастатине свидетельствуют о том, что комбинированный препарат не должен ухудшать способность управления автомобилем и пользования техникой, следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и управлении механизмами (учитывая возможное развитие чрезмерного снижения АД, головокружения, обморока).
Показания
— артериальная гипертензия с тремя и более факторами риска развития сердечно-сосудистых событий (фатальная и нефатальная ИБС, необходимость в реваскуляризации, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, инсульт и транзиторная ишемическая атака), с нормальным или умеренно повышенным уровнем Хс без клинически выраженной ИБС.
Препарат применяется в случаях, когда рекомендуется комбинированная терапия амлодипином и невысокими дозами аторвастатина. Возможно сочетание Кадуэта с другими антигипертензивными и/или антиангинальными средствами.
Кадуэт применяется в случаях, когда гиполипидемическая диета и другие нефармакологические методы лечения дислипидемии оказываются мало- или неэффективными.
Противопоказания
— активное заболевание печени или стойкое повышение активности печеночных ферментов более чем в 3 раза выше нормы неясной этиологии;
— выраженная артериальная гипотензия;
- беременность;
— период лактации (грудное вскармливание);
— применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции;
— детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
— повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина, аторвастатину или любому компоненту препарата.
С осторожностью следует применять препарат у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или с заболеванием печени (в анамнезе).
Лекарственное взаимодействие
Показано, что фармакокинетика амлодипина 10 мг при комбинированной терапии аторвастатином 10 мг у здоровых добровольцев не меняется. Амлодипин не оказывал влияния на Cmax аторвастатина, но вызывал увеличение AUC на 18%. Взаимодействие препарата Кадуэт с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но проводились исследования каждого из компонентов в отдельности.
Амлодипин
Можно ожидать, что ингибиторы микросомального окисления будут повышать концентрацию амлодипина в плазме, усиливая риск побочных эффектов, а индукторы микросомальных ферментов печени - уменьшать.
При одновременном применении амлодипина с циметидином фармакокинетика амлодипина не меняется.
Одновременный однократный прием 240 мл грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина.
(6123)
Дозування
Препарат приймають внутрішньо по 1 таблетки 1 раз/ у будь-який час, незалежно від прийому їжі. Початкову та підтримуючу дози підбирають індивідуально з урахуванням ефективності та переносимості обох компонентів в лікуванні артеріальної гіпертензії/стенокардії і дисліпідемії. Кадуэт можна призначати пацієнтам, які вже приймають один з компонентів препарату в монотерапії. Кадуэт використовують у поєднанні з немедикаментозними методами лікування, включаючи дієту, фізичні навантаження, зниження маси тіла у пацієнтів з ожирінням, відмову від куріння. Починати лікування слід з прийому таблеток 5/10 мг (амлодипін/аторвастатину, відповідно). У пацієнтів з артеріальною гіпертензією слід контролювати артеріальний тиск кожні 2-4 тижні, при необхідності, можливий переклад на прийом таблеток 10/10 мг (амлодипін/аторвастатину, відповідно). При ІХС рекомендована доза амлодипіну становить 5-10 мг 1 раз/ При первинній гіперхолестеринемії і комбінованій (змішаній) гіперліпідемії доза аторвастатину для більшості пацієнтів - 10 мг 1 раз/; терапевтична дія проявляється в течок в ток 2 тижнів і звичайно досягає максимуму протягом 4 тижнів; при тривалому лікуванні ефект зберігається. У пацієнтів з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна. При призначенні препарату пацієнтам літнього віку корекції дози не потрібно.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкоюСклад
амлодипіну бесилат*13.87 мг,
що відповідає змісту амлодипина10 мг
аторвастатин кальция10.85 мг,
що відповідає змісту аторвастатина10 мг
Допоміжні речовини: кальцію карбонат, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, полісорбат 80 (твін 80), гипролоза, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат, плівкова оболонка Опадрай II блакитний 85F10919 (полівініловий спирт, титану діоксид, макрогол (ПЕГ) 3000, тальк, лак алюмінієвий індигокармін).Фармакологічна дія
Комбінований препарат, що застосовується для лікування поєднаних серцево-судинних захворювань (артеріальної гіпертензії/стенокардії і дисліпідемії).
Механізм дії препарату обумовлений д��йствием вхідних в його склад компонентів: амлодипін - похідне дигідропіридину, блокатор повільних кальцієвих каналів, а аторвастатин - гіполіпідемічна засіб, інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Амлодипін пригнічує струм кальцію через мембрани у гладком'язові клітини і кардіоміоцити. Аторвастатин селективно і конкурентно інгібує ГМГ-КоА-редуктазу, яка каталізує перетворення 3-гідрокси-3-метилглютарилкоэнзима А в мевалонову кислоту - попередник стероїдів, включаючи холестерин (Хс).
Клінічні дослідження у паці��нтов з артеріальною гіпертензією та дислипидемией
У дослідженні RESPOND у 1600 пацієнтів з поєднанням артеріальної гіпертензії і дисліпідемії Кадуэт порівнювали з монотерапією амлодипіном і монотерапією аторвастатином або плацебо. Крім артеріальної гіпертензії і дисліпідемії 15% пацієнтів страждали на цукровий діабет, 22% курців, а у 14% був обтяжений спадковий анамнез по серцево-судинним захворюванням. Через 8 тижнів терапія комбінованим препаратом у всіх 8 дозах призвела до статистично значимого і дозозалежне�� зниження систолічного і діастолічного артеріального тиску та рівня холестерину ліпопротеїдів низької щільності (Хс-ЛПНЩ) порівняно з плацебо. За впливом на систолічний АТ і діастолічний артеріальний тиск або рівень Хс-ЛПНЩ препарат Кадуэт істотно не відрізнявся від монотерапії амлодипіном і аторвастатином.
У дослідженні GEMINI 1220 пацієнтів з поєднанням артеріальної гіпертензії і дисліпідемії отримували амлодипін/аторвастатин протягом 14 тижнів. Включалися пацієнти з неконтрольованою артеріальною гіпертензією (одержували і не одержували гипотензив��ті кошти; пацієнти могли продовжити прийом інших гіпотензивних препаратів, крім блокаторів повільних кальцієвих каналів, протягом 14-тижневого періоду титрування дози) і нормальним або підвищеним рівнем Хс-ЛПНЩ. У всіх пацієнтів були підвищені АТ або рівень Хс-ЛПНЩ, а у 62% - обидва показника. Лікування препаратом Кадуэт призвело до зниження систолічного і діастолічного АТ в середньому на 17.1 і 9.6 мм рт. ст. відповідно і рівня Хс-ЛПНЩ в середньому на 32.7%. Контролю артеріального тиску та рівня Хс-ЛПНЩ вдалося добитися у 58% пацієнтів (критеріями контролю АТ і Хс-ЛПНЩ вважали менш 140/90 мм рт. ст. і менше 160 мг/дл у пацієнтів з поєднанням артеріальної гіпертензії і дисліпідемії; менш 140/90 мм рт. ст. і менше 130 мг/дл у пацієнтів з поєднанням артеріальної гіпертензії і дисліпідемії та ще одним серцево-судинним фактором ризику, але без ІХС або цукрового діабету; менше 130/85 мм рт. ст. і менше 100 мг/дл у пацієнтів з поєднанням артеріальної гіпертензії і дисліпідемії, а також ІХС, цукрового діабету та інших захворювань, обумовлених атеросклерозом). Було показано, що зниження артеріального тиску і рівня Хс-ЛПНЩ вдалося добиться у 65% пацієнтів, які отримували Кадуэт на початковому етапі терапії з метою лікування артеріальної гіпертензії і дисліпідемії, та 55-64% пацієнтів, яким був доданий амлодипін з метою корекції АТ (55% пацієнтів, які отримували інші гіполіпідемічні засоби, крім аторвастатину, 58% пацієнтів, які отримували аторвастатин до дослідження, і 64% пацієнтів, які не приймали гіполіпідемічні препарати).
Фармакодинаміка амлодипіну
Амлодипін блокує надходження іонів кальцію через мембрани у гладком'язові клітини міокарда та зсудів.
Механізм гіпотензивної дії амлодипіну зумовлений прямим розслаблюючим впливом на гладкі м'язи судин. Точний механізм дії амлодипіну при стенокардії остаточно не встановлено, але амлодипін зменшує ішемію наступними двома шляхами:
1. Амлодипін розширює периферичні артеріоли і таким чином знижує ОПСС, тобто постнавантаження серця. Оскільки частота серцевих скорочень не змінюється, зниження навантаження на серце призводить до зниження споживання енергії та потреби в кисні.
2. Механізм дії амлодипіну, ймовірно, також включає в себе розширення головних коронарних артерій і коронарних артеріол як у незмінених, так і в ішемізованих зонах міокарда. Їх дилатація збільшує надходження кисню в міокард у хворих на вазоспастичну стенокардію (стенокардія Принцметала або варіантна стенокардія) і запобігає розвитку коронарної вазоконстрикції, викликаної курінням.
У пацієнтів з артеріальною гіпертензією прийом амлодипіну у разовій добовій дозі забезпечує клінічно значуще зниження артеріального тиску на протягом 24 год як у положенні лежачи, так і стоячи. Завдяки повільному початку дії амлодипін не спричиняє гостру гіпотензію.
У пацієнтів зі стенокардією застосування амлодипіну 1 раз/ збільшує час виконання фізичного навантаження, запобігає розвиток нападу стенокардії та депресії сегмента ST (на 1 мм), знижує частоту нападів стенокардії та кількість вживання таблеток нітрогліцерину.
Амлодипін не чинить несприятливого впливу на обмін речовин та ліпіди плазми крові і може використовуватися у пацієнтів з бронхіальною астмою, цукровим діабетом та подагрою.
Застосування у пацієнтів з ІХС
Ефекти амлодипіну на серцево-судинну захворюваність і смертність, прогресування коронарного атеросклерозу і перебіг атеросклерозу сонних артерій вивчалися в дослідженні PREVENT. У цьому дослідженні протягом 3-х років спостерігали пацієнтів з ангиографически підтвердженим коронарним атеросклерозом. У пацієнтів, які отримували амлодипін, було відмічено значне зниження (на 31%) сумарної частоти серцево-судинної смертності, інфаркта міокарда, інсульту, черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (ЧТКА), аортокоронарного шунтування, госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії і прогресування хронічної серцевої недостатності. Крім того, було відзначено, що амлодипін попереджав прогресуюче потовщення інтими-медії сонних артерій.Фармакокінетика
Всмоктування
Після прийому всередину комбінованого препарату Кадуэт зареєстровані два виразних піку Cmax в плазмі. Cmax аторвастатину досягалася через 1-2 год, Cmax амлодипіну - через 6-12 год. Швидкість і ступінь всмоктування (біодоступність) амлодипіну та аторвастатину при застосуванні препарату Кадуэт не відрізнялася від такої при одночасному прийомі таблеток амлодипіну та аторвастатину: Cmax амлодипіну = 101%, AUC амлодипіну = 100%, Cmax аторвастатину = 94%, AUC аторвастатину = 105%.
Після прийому їжі біодоступність амлодипіну не змінюється (Cmax = 105% і AUC = 101% порівняно з показниками натщесерце). Хоча одночасний прийом їжі викликала зниження швидкості та ступеня всмоктування аторвастатину при застосуванні препарату Кадуэт приблизно на 32% і 11% відповідно (Смах = 68% і AUC = 89%), однак подібні зміни біодоступності були виявлені при використанні одного аторвастатину. При цьому прийом їжі не впливав на ступінь зниження рівня Хс-ЛПНЩ.
Амлодипін добре всмоктується після прийому внутрішньо в терапевтичних дозах, досягаючи Cmax у крові через 6-12 год після прийому. Абсолютна біодоступність, за розрахунками, становить 64-80%. Прийом їжі не впливає на всмоктування амлодипіну.
Аторвастатин швидко всмоктується після прийому внутрішньо, Cmax досягається через 1-2 ч. Ступінь всмоктування і концентрація аторвастатину в плазмі крові підвищуються пропорційно дозі. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить близько 14%, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази - близько 30%. Низька системна біодоступність обумовлена пресистемним метаболізмом (всмоктуванням) у слизовій оболонці ШЛУНКОВО-кишкового тракту і/або метаболізмом при "першому проходженні" через печінку. Їжа дещо знижує швидкість та ступінь всмоктування (на 25% і 9% відповідно, про що свідчать результати визначення Cmax і AUC), одн��до зниження Хс-ЛПНЩ подібно з таким при прийомі аторвастатину натщесерце. Незважаючи на те, що після прийому аторвастатину ввечері його концентрація в плазмі крові нижче (Cmax і AUC приблизно на 30%), ніж після прийому вранці, зниження Хс-ЛПНЩ не залежить від часу доби, в який приймають препарат.
Розподіл
Vd амлодипіну дорівнює приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro показали, що циркулюючий амлодипін приблизно на 97.5% зв'язується з білками плазми. Css в плазмі крові досягається через 7-8 днів постійного прийому препарату.
Середній Vd ат��рвастатина становить приблизно 381 л. Зв'язування з білками плазми не менше 98%. Відношення вмісту в еритроцитах/плазмі становить близько 0.25, тобто аторвастатин погано проникає в еритроцити.
Метаболізм
Амлодипін метаболізується в печінці з утворенням неактивних метаболітів.
Аторвастатин значною мірою метаболізується з утворенням орто - і пара-гидроксилированных похідних і різних продуктів бета-окислення. In vitro орто - та пара-гидроксилированные метаболіти чинять інгібуючу дію на ГМГ-ДО��А-редуктазу, порівнянне з таким аторвастатину.Побічні дії
У клінічних дослідженнях безпека амлодипіну та аторвастатину вивчалася у пацієнтів з поєднанням артеріальної гіпертензії і дисліпідемії, при цьому будь-яких неочікуваних небажаних ефектів при комбінованій терапії не зареєстровано.
Небажані ефекти відповідали виявленим раніше при лікуванні амлодипіном та/або аторвастатином. В цілому переносимість комбінованої терапії була хорошою. Більшість небажаних ефектів були лігдо або помірно вираженими. У контрольованих клінічних дослідженнях з-за небажаних реакцій або відхилень лабораторних показників лікування амлодипіном і аторвастатином було припинено у 5.1% пацієнтів, а плацебо - у 4.0%.
Амлодипін
Далі під частотою побічних реакцій розуміється: часті (> 1%), нечасті (< 1%), поодинокі (< 0.1%), дуже рідкісні (< 0.01%).
З боку серцево-судинної системи: часто - периферичні набряки (щиколоток і стоп), серцебиття; нечасто - надмірне зниження АТ, ортостатична гіпотензія, васкули��; рідко - розвиток або посилення серцевої недостатності; дуже рідко - порушення ритму серця (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію і мерехтіння передсердь), інфаркт міокарда, біль у грудній клітці, мігрень.
З боку кістково-м'язової системи: нечасто - артралгія, судоми м'язів, міалгія, біль у спині, артроз; рідко - міастенія.
З боку ЦНС і периферичної нервової системи: відчуття жару і припливів крові до шкіри обличчя, підвищена стомлюваність, запаморочення, головний більОсобливості продажу
рецептурніОсобливі умови
У пацієнтів, які отримували аторвастатин, міалгія спостерігалася. Діагноз міопатії (біль і слабкість у м'язах у поєднанні з підвищенням активності КФК більш ніж у 10 разів порівняно з ВМН) слід передбачати у пацієнтів з поширеними міалгія, болючістю або слабкістю м'язів і/або вираженим підвищенням активності КФК. Пацієнти повинні негайно звернутися до лікаря при появі непояснених болю або слабкості у м'язах, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або гарячкою. Терапію препаратом Кадуэт слід прекрат��ть у випадку вираженого підвищення активності КФК або при наявності підтвердженої або передбачуваної міопатії.
Ризик міопатії під час лікування іншими препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, нікотинової кислоти або азольних протигрибкових препаратів. Багато з цих препаратів інгібують метаболізм, опосередкований СУР3А4, та/або транспорт лікарських засобів. Відомо, що СУР3А4 - основний ізофермент печінки, бере участь у біотрансформації аторвастатина. Призначаючи аторвастатин у гіполіпідемічних дозах у комбінації з похідними фіброєвої кислоти, еритроміцином, імунодепресантами, азольними протигрибковими препаратами або нікотиновою кислотою, слід ретельно зважити очікувану користь і ризик лікування і регулярно спостерігати пацієнтів з метою виявлення болю або слабкості у м'язах, особливо протягом перших місяців лікування та в період підвищення дози будь-якого препарату. У подібних ситуаціях можна рекомендувати періодичне визначення активності КФК, хоча такий контроль не дозволяєяет запобігти розвиток тяжкої міопатії.
Прийом Кадуэта може спричинити підвищення активності КФК. При застосуванні аторвастатину, як і інших препаратів цього класу, описані окремі випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю, обумовленою міоглобінурією. Терапію препаратом Кадуэт слід тимчасово припинити або повністю відмінити при появі ознак можливої міопатії або наявності фактора ризику розвитку ниркової недостатності на фоні рабдоміолізу (наприклад, тяжка гостра інфекція, артеріальна гипотензи��, оперативне втручання, травма, метаболічні, ендокринні та електролітні порушення і неконтрольовані судоми). Лікування амлодипіном в адекватній дозі з метою контролю артеріальної гіпертензії може бути продовжено.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Хоча наявні дані про амлодипине і аторвастатине свідчать про те, що комбінований препарат не повинен погіршувати здатність керування автомобілем та користування технікою, слід дотримуватися обережності при вождянді автотранспорту і управлінні механізмами (враховуючи можливий розвиток надмірного зниження АТ, запаморочення, непритомності).Свідчення
— артеріальна гіпертензія з трьома і більше факторами ризику розвитку серцево-судинних подій (фатальна і нефатальная ІХС, необхідність реваскуляризації, фатальний і нефатальный інфаркт міокарда, інсульт і транзиторна ішемічна атака), з нормальним або помірно підвищеним рівнем Хс без клінічно вираженою ІХС.
Препарат застосовується у випадках, коли рекомендується комбінована терапія амлодипіном і невисокими дозами аторвастатину. Можливо поєднання Кадуэта з іншими антигіпертензивними та/або антиангінальними засобами.
Кадуэт застосовується у випадках, коли гиполипидемическая дієта та інші нефармакологічні методи лікування дисліпідемії виявляються мало - або неефективними.Протипоказання
— активне захворювання печінки або стійке підвищення активності печінкових ферментів більш ніж в 3 рази вище норми неясної етіології;
— виражена артеріальна гіпотензія;
- вагітність; />
— період лактації (грудне вигодовування);
— застосування у жінок репродуктивного віку, які не користуються адекватними методами контрацепції;
— дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені);
— підвищена чутливість до амлодипіну та інших похідних дигідропіридину, аторвастатину, або будь-якого компонента препарату.
З обережністю слід застосовувати препарат у пацієнтів, які зловживають алкоголем та/або із захворюванням печінки (в анамнезі).Лікарська в��аимодействие
Показано, що фармакокінетика амлодипіну 10 мг при комбінованій терапії аторвастатином 10 мг у здорових добровольців не змінюється. Амлодипін не чинив впливу на Cmax аторвастатину, але спричиняв збільшення AUC на 18%. Взаємодія препарату Кадуэт з іншими лікарськими засобами спеціально не вивчалась, але проводилися дослідження кожного з компонентів окремо.
Амлодипін
Можна очікувати, що інгібітори мікросомального окислення будуть підвищувати концентрацію амлодипіну в плазмі, підсилюючи ризик побічні��их ефектів, а індуктори мікросомальних ферментів печінки - зменшувати.
При одночасному застосуванні амлодипіну з циметидином фармакокінетика амлодипіну не змінюється.
Одночасний багаторазовий прийом 240 мл грейпфрутового соку і 10 мг амлодипіну всередину не супроводжується істотною зміною фармакокінетики амлодипіну.
