Дозировка
Препарат предназначен только для взрослых. Вводится в виде в/в инфузии продолжительностью не менее 30 мин и не более 90 мин. При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе. В режиме монотерапии доза препарата Иринотекан-Тева составляет 125 мг/м2 поверхности тела еженедельно в течение 4 недель в виде 90-минутной в/в инфузии с перерывом в 2 недели, а также 350 мг/м2 в виде часовой в/в инфузии каждые 3 недели. В составе комбинированной химиотерапии доза препарата Иринотекан-Тева составляет с фторурацилом и кальция фолинатом при еженедельном введении – 125 мг/ м2, при введении путем продолжительной инфузии 1 раз в 2 недели – 180 мг/м2. Дозы и режим введения фторурацила и кальция фолината подробно описаны в специальной литературе. Рекомендации по модификации дозы В режиме монотерапии снижение начальной дозы препарата Иринотекан-Тева от 125 мг/м2 до 100 мг/м2 и от 350 мг/м2 до 300 мг/м2, а также снижение дозы от 125 мг/м2 до 100 мг/м2 и от 180 мг/м2 до 150 мг/м2 в режиме комбинированной терапии может быть рекомендовано у пациентов в возрасте 65 лет и старше, при предшествующей экстенсивной лучевой терапии, при показателе общего состояния пациента, оцениваемого по шкале ВОЗ, равному 2. Введение препарата Иринотекан-Тева не следует проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500 клеток/мкл крови, и пока не будут полностью купированы такие осложнения, как тошнота, рвота и особенно диарея. Введение препарата до разрешения всех побочных явлений можно отложить на 1-2 недели. В случае если на фоне лечения развивается выраженное угнетение костномозгового кроветворения (количество нейтрофилом менее 500/мкл крови и/или количество лейкоцитов менее 1000/мкл крови, и/или количество тромбоцитов менее 100000/мкл) или фебрильная нейтропения (количество нейтрофилов 1000/мкл и менее в сочетании с повышением температуры тела более 38°C), или инфекционные осложнения, или тяжелая диарея, или другая негематологическая токсичность 3-4 степени, последующие дозы препарата Иринотекан-Тева и при необходимости фторурацила следует снизить на 15-20%. При появлении объективных признаков прогрессирования опухолевого заболевания, или развития недопустимых токсических проявлений терапию препаратом Иринотекан-Тева следует прекратить. Пациенты с нарушением функции печени Монотерапия — если концентрация билирубина не превышает в 1.5 раза ВГН, то коррекция дозы не требуется, следует тщательно контролировать гематологические показатели пациента в связи с повышенным риском развития тяжелой нейтропении; — если концентрация билирубина превышает ВГН от 1.5 до 3 раз, то рекомендуемая доза препарата Иринотекан-Тева составляет 200 мг/м2, следует тщательно контролировать гематологические показатели пациента в связи с повышенным риском развития тяжелой нейтропении; — если концентрация билирубина превышает ВГН более чем в 3 раза, то лечение иринотеканом проводить не следует. Подробнее см. инструкцию
Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного раствора от светло-желтого до желтого цвета, без видимых включений.
Состав
1 мл
иринотекана гидрохлорида тригидрат 20 мг
Вспомогательные вещества: сорбитол - 45 мг, молочная кислота - 0.9 мл, натрия гидроксид 5% - q.s., хлористоводородная кислота 5% - q.s., вода д/и - q.s. до 1 мл
Фармакологическое действие
Иринотекан – полусинтетическое производное камптотецина, является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. В тканях препарат метаболизируется ферментом карбоксилэстеразой с образованием активного метаболита SN-38, который превосходит иринотекан по своей активности. Ингибируя топоизомеразу I, иринотекан и его метаболит SN-38 вызывают линейные повреждения ДНК, что препятствует ее репликации в S-фазе клеточного цикла. В опытах in vivo было показано, что иринотекан также активен в отношении опухолей, экспрессирующих P-гликопротеин множественной лекарственной резистентности (винкристин- и доксорубицин-резистентные лейкемии P388).
Другим фармакологическим эффектом иринотекана является его способность ингибировать ацетилхолинэстеразу.
Фармакокинетика
Фармакокинетический профиль иринотекана не зависит от дозы. Распределение препарата в плазме двух- или трехфазное. Vd – 157 л/м2. Cmax иринотекана и SN-38 достигается к концу в/в инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м2 и составляет 7.7 мкг/мл и 56 нг/мл соответственно, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) – 34 мкг/ч/мл и 451 нг/ч/мл. В плазме крови иринотекан находится в основном в неизменном виде. Препарат метаболизируется в печени двумя путями: под действием фермента карбоксилэстеразы до активного метаболита SN-38 с последующим глюкуронированием и под действием изофермента CYP3A4 с образованием производных аминопентановой кислоты и аминов. Значимой цитотоксической активностью обладает только SN-38. Связь с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65%, для его активного метаболита SN-38 – 95%. Средний период полувыведения препарата в первую фазу составляет 12 мин, во вторую фазу – 2.5 ч и в последней фазе – 14.2 ч. Среднее значение плазменного клиренса – 15 л/ч/м2. Выводится почками в неизменном виде (в среднем 19.9%) и в виде метаболита SN-38 (0.25%). С желчью выводится около 30% препарата, как в неизменном виде, так и в виде метаболита SN-38 глюкуронида.
Фторурацил и кальция фолинат не влияют на фармакокинетику иринотекана.
Выведение иринотекана снижено примерно на 40% у пациентов с концентрацией билирубина, превышающей верхнюю границу нормы в 1.5 – 3 раза.
Побочные действия
Побочные эффекты классифицированы в соответствии со следующей частотой: очень часто: ?10%, часто: ?1% - <10%, иногда: ?0.1 – <1%, редко: ?0.01 - <0.1, очень редко: <0.01, включая единичные случаи.
Со стороны системы кроветворения: очень часто – нейтропения, лейкопения, анемия; часто – фебрильная нейтропения, тромбоцитопения при назначении препарата в составе монотерапии; очень редко – образование антитромбоцитарных антител.
Нейтропения наблюдалась у 78.7% пациентов при монотерапии (при комбинированной химиотерапии у 82.5%), в том числе у 22.6% пациентов она была тяжелой (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мкл). Нейтропения была обратимой и не носила кумулятивный характер. Полное восстановление количества нейтрофилов наступало обычно на 22-й день после окончания монотерапии и на 7-8 день после окончания применения препарата Иринотекан-Тева в составе комбинированной химиотерапии.
Лихорадка в сочетании с тяжелой нейтропенией отмечалась у 6.2% и 3.4% пациентов соответственно. Инфекционные осложнения при монотерапии имели место у 10.3% пациентов, у 5.3% пациентов они сочетались с тяжелой нейтропенией при монотерапии и у 2% пациентов, получавших препарат Иринотекан-Тева в составе комбинированной терапии.
При применении препарата Иринотекан-Тева в составе монотерапии анемия развилась у 58.7% пациентов. При применении препарат Иринотека-Тева в составе комбинированной химиотерапии анемия наблюдалась у 97.2%.
При применении препарата Иринотекан-Тева в составе монотерапии тромбоцитопения (<100000 клеток/мкл) наблюдалась у 7.4% (при комбинированной химиотерапии у 32.6%) пациентов. При применении препарата Иринотекан-Тева в составе комбинированной химиотерапии тяжелой тромбоцитопении не наблюдалось. Количество тромбоцитов восстанавливается к 22-му дню после окончания приема препарата.
Наблюдался один случай тромбоцитопении с образованием антитромбоцитарных антител.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – поздняя диарея; часто – тошнота, рвота, запор; иногда – псевдомембранозный колит (в одном случае была выявлена C.difficile), кишечная непроходимость, желудочно-кишечное кровотечение; редко – колит, включая тифлит, ишемический и язвенный колит, перфорация кишечника, анорексия, боль в животе, воспаление слизистых оболочек, панкреатит.
При применении препарата в качестве монотерапии тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов (при комбинированной терапии у 13.1%). Среднее время до появления первого жидкого стула после введения препарата Иринотекан-Тева составило 5 дней.
При применении препарата в качестве монотерапии приблизительно у 10% пациентов, применявших противорвотные средства, имели место выраженные тошнота и рвота. При применении препарата Иринотекан-Тева в составе комбинированной химиотерапии выраженные тошнота и рвота наблюдались реже: у 2.1% и 2.8%, пациентов соответственно.
Острый холинергический синдром, проявляющийся такими симптомами, как ранняя диарея, боли в животе, конъюнктивит, ринит, снижение АД, брадикардия, вазодилатация, усиленная перистальтика кишечника, усиленное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, слезотечение, слюнотечение наблюдалась у 9% пациентов, получавших препарат Иринотекан-Тева в качестве монотерапии и в составе комбинированной химиотерапии только у 1.4% пациентов. Все эти симптомы исчезали после введения атропина.
Со стороны нервной системы: редко – непроизвольные мышечные сокращения, судороги, парестезии, астения; очень редко – транзиторные нарушения речи.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда – снижение АД, гиповолемический шок из-за обезвоживания; редко – повышение АД во время или после инфузии.
Со стороны органов дыхания: иногда – одышка, лихорадка, легочные инфильтраты.
Аллергические реакции: иногда – кожная сыпь; редко – развитие анафилактического шока.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто – обратимая алопеция; иногда – легкие кожные реакции.
Со стороны лабораторных показателей: очень часто – транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз; щелочной фосфатазы или концентрации билирубина (комбинированная терапия); часто – транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы или концентрации билирубина (монотерапия), повышение концентрации сывороточного креатинина; редко – гипокалиемия и гипонатриемия; очень редко – повышение активности сывороточной амилазы и/или липазы.
Прочие: очень часто – повышение температуры тела; часто – повышенная утомляемость; редко – местные постинфузионные реакции, присоединение вторичных инфекций.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Лечение препаратом Иринотекан-Тева следует проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
У пациентов, получающих препарат Иринотекан-Тева, необходимо еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и следить за функцией печени. Диарея, возникающая как следствие цитотоксического действия препарата (отсроченная диарея), обычно отмечается не ранее 24 ч после введения препарата Иринотекан-Тева (у большинства пациентов в среднем через 5 дней). При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей прием лоперамида в высоких дозах (4 мг на первый прием и затем по 2 мг на каждые 2 ч). Эту терапию продолжают еще в течение не менее 12 ч после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 ч из-за возможности развития пареза тонкой кишки. Если диарея расценивается как тяжелая (более 6 эпизодов жидкого стула в течение сут или выраженные тенезмы), а также, если она сопровождается рвотой или лихорадкой, пациент должен быть срочно госпитализирован для проведения комплексного лечения, включающего введение антибиотиков широкого спектра действия. При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение сут и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 ч, необходимо начать прием антибиотиков широкого спектра действия внутрь, при этом пациента рекомендуется госпитализировать. При одновременном возникновении диареи и выраженной нейтропении (количество лейкоцитов менее 500 клеток/мкл крови) в дополнение к антидиарейной терапии с профилактической целью внутрь назначаются антибиотики широкого спектра действия. Лоперамид не следует назначать профилактически, в том числе пациентам, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений препарата Иринотекан-Тева.
Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.
При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни пациента, особенно, если диарея развилась на фоне нейтропении.
Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела > 38°Cи количество нейтрофилов < 1000 клеток/мкл) должно быть безотлагательно начато введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.
При развитии острого холинергического синдрома, признаками развития которого являются появление ранней диареи и совокупность таких симптомов, как потливость, спастические боли в животе, слезотечение, миоз и повышенное слюноотделение, при отсутствии противопоказаний показано назначение 0.25 мг атропина подкожно. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с бронхиальной астмой. У пациентов с указаниями в анамнезе на развитие острого холинергического синдрома, в том числе и в тяжелой форме, перед назначением препарата Иринотекан-Тева рекомендовано профилактическое введение атропина.
Перед каждым циклом терапии препаратом Иринотекан-Тева рекомендуется профилактическое назначение противорвотных препаратов.
Так как лекарственная форма препарата в качестве вспомогательного вещества содержит сорбитол, препарат Иринотекан-Тева нельзя применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.
Следует избегать одновременного назначения ингибиторов (кетоконазол) или индукторов (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный) изофермента CYP3A4 из-за изменения фармакокинетики иринотекана.
Во время лечения препаратом Иринотекан-Тева и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после прекращения терапии, должны применяться надежные методы контрацепции.
При приготовлении раствора препарата Иринотекан-Тева и обращении с препаратом, так же, как и при использовании других противоопухолевых средств, следует соблюдать осторожность. Необходимо пользоваться перчатками, маской и очками.
При попадании раствора иринотекана или инфузионного раствора на кожу сразу же промойте ее водой с мылом. При попадании иринотекана или его раствора на слизистые оболочки немедленно промойте их водой.
Все материалы, использованные для приготовления раствора и для его введения, должны быть подвергнуты утилизации в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических препаратов, принятой в данном стационаре.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами
Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения иринотеканом головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 ч после введения иринотекана. Применение иринотекана может провоцировать развитие судорог. При возникновении указанных симптомов, пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами, а также соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности.
Передозировка
Основные ожидаемые проявления передозировки – нейтропения и диарея. Специфический антидот к иринотекану неизвестен. При превышении терапевтической дозы в 2 раза возможен летальные исход. В случае передозировки пациента следует госпитализировать и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов. Лечение симптоматическое.
Показания
Местнораспространенный колоректальный рак:
— в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом у пациентов, ранее не получавших химиотерапию;
— в виде монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения стандартной противоопухолевой терапии.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к иринотекану или другим компонентам препарата;
— хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости;
— выраженное угнетение костномозгового кроветворения;
— концентрация билирубина в сыворотке крови, превышающая более чем в 3 раза верхнюю границу нормы (ВГН);
— общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ВОЗ>2;
— беременность и период лактации;
— детский возраст (данные по эффективности и безопасности отсутствуют);
— почечная недостаточность (данные о безопасном применении у пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют).
С осторожностью: общее состояние пациента, оцениваемое по шкале ВОЗ, равное 2; лейкоцитоз; пациенты женского пола (повышается риск развития диареи); лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза; нейтропения; нарушение функции печени; одновременное применение пневмотоксических препаратов; терапия колониестимулирующими факторами; пожилой возраст; гиповолемия; склонность к тромбозам и тромбоэмболиям.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применять препарат при беременности и в период лактации.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью использовать препарат при нарушениях функции печени.
Лекарственное взаимодействие
Так как иринотекан обладает ацетилхолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нейромышечной блокады при совместном применении с солями суксаметония и антагонистическое взаимодействие с недеполяризующими миорелаксантами.
При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).
При совместном применении иринотекана с глюкокортикостероидными препаратами (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у пациентов с сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и лимфоцитопении.
При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может увеличивать частоту или тяжесть диареи.
Совместное применении иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.
При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), а также с противосудорожными препаратами – индукторами изофермента CYP3A(карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) – концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается.
Совместное применение иринотекана с атазанавиром, ингибитором изоферментов CYP3A и UGT1A1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38.
Введение живых аттенуированных вакцин пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами пациентов, получающих иринотекан. Убитая или инактивированная вакцина может быть введена, однако иммунный ответ на такую вакцину может быть ослаблен.
Препарат Иринотекан-Тева не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.
(5270)
Дозування
Препарат призначений тільки для дорослих. Вводиться у вигляді в/в інфузії тривалістю не менше 30 хв і не більше 90 хв. При виборі дози і режиму введення в кожному індивідуальному випадку слід звертатися до спеціальної літератури. У режимі монотерапії доза препарату Іринотекан-Тева становить 125 мг/м2 поверхні тіла щотижня протягом 4 тижнів у вигляді 90-хвилинної в/в інфузії з перервою в 2 тижні, а також 350 мг/м2 у вигляді годинної в/в інфузії кожні 3 тижні. У складі комбінованої хіміотерапії доза препарату Иринотека��-Тева складає з фторурацилом і кальцію фолинатом при щотижневому введенні – 125 мг/ м2, при введенні шляхом тривалої інфузії 1 раз в 2 тижні – 180 мг/м2. Дози та режим введення фторурацилу і кальцію фолінату докладно описані в спеціальній літературі. Рекомендації щодо модифікації дози В режимі монотерапії зниження початкової дози препарату Іринотекан-Тева від 125 мг/м2 до 100 мг/м2 і від 350 мг/м2 до 300 мг/м2, а також зниження дози від 125 мг/м2 до 100 мг/м2 і від 180 мг/м2 до 150 мг/м2 в режимі комбінованої терапії може бути рекомендоване у пацієнтів під��віці 65 років і старше, за попередньої екстенсивної променевої терапії, при показнику загального стану пацієнта, що оцінюється за шкалою ВООЗ, рівним 2. Введення препарату Іринотекан-Тева не слід проводити доти, доки кількість нейтрофілів у периферичній крові не перевищить 1500 клітин/мкл крові, і поки не будуть повністю куповані такі ускладнення, як нудота, блювання і, особливо, діарея. Введення препарату до вирішення всіх побічних явищ можна відкласти на 1-2 тижні. У разі якщо на тлі лікування розвивається виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення (кількість нейтрофілом менше 500/мкл крові та/або кількість лейкоцитів менше 1000/мкл крові, і/або кількість тромбоцитів менше 100000/мкл) або фебрильна нейтропенія (кількість нейтрофілів 1000/мкл і менше у поєднанні з підвищенням температури тіла більше 38°C), або інфекційні ускладнення, або тяжка діарея, або інша негематологическая токсичність 3-4 ступеня, наступні дози препарату Іринотекан-Тева і при необхідності фторурацилу слід знизити на 15-20%. При появі об'єктивних ознак прогресування ��пухолевого захворювання або розвитку неприпустимих токсичних проявів терапію препаратом Іринотекан-Тева слід припинити. Пацієнти з порушенням функції печінки Монотерапія — якщо концентрація білірубіну не перевищує в 1.5 рази ВМН, то корекція дози не потрібна, слід ретельно контролювати гематологічні показники пацієнта у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку тяжкої нейтропенії; — якщо концентрація білірубіну перевищує ВМН від 1.5 до 3 разів, то рекомендована доза препарату Іринотекан-Тева становить 200 мг/м2, слід т��ательно контролювати гематологічні показники пацієнта у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку тяжкої нейтропенії; — якщо концентрація білірубіну перевищує ВМН більш ніж в 3 рази, то лікування іринотеканом проводити не слід. Детальніше див. інструкцію
Лікарська форма
Концентрат для приготування розчину для інфузій у вигляді прозорого розчину від світло-жовтого до жовтого кольору, без видимих включень.Склад
1 мл
иринотекана гідрохлориду тригідрат 20 мг
Допоміжні речовини: сорбітол - 45 м��, молочна кислота - 0.9 мл, натрію гідроксид 5% - q.s., хлористоводнева кислота 5% - q.s., вода д/і - q.s. до 1 млФармакологічна дія
Іринотекан – напівсинтетичне похідне камптотецина, є специфічним інгібітором клітинного ферменту топоізомеразу I. У тканинах препарат метаболізується ферментом карбоксилэстеразой з утворенням активного метаболіту SN-38, який перевершує іринотекан по своїй активності. Інгібуючи топоизомеразу I, іринотекан та його метаболіт SN-38 викликають лінійні пошкодження ДНК, що перешкоджає її репл��ції в S-фазі клітинного циклу. В дослідах in vivo було показано, що іринотекан також активний щодо пухлин, які експресують P-глікопротеїн множинної лікарської резистентності (вінкристин - і доксорубіцин-резистентні лейкемії P388).
Іншим фармакологічним ефектом иринотекана є його здатність інгібувати ацетилхолинэстеразу.Фармакокінетика
Фармакокінетичний профіль иринотекана не залежить від дози. Розподіл препарату в плазмі двох - або трифазне. Vd – 157 л/м2. Cmax иринотекана і SN-38 досягається до концу в/в інфузії в рекомендованій дозі 350 мг/м2 і становить 7.7 мкг/мл і 56 нг/мл відповідно, а площа під кривою «концентрація-час» (AUC) – 34 мкг/год/мл та 451 нг/год/мл У плазмі крові іринотекан знаходиться в основному в незмінному вигляді. Препарат метаболізується в печінці двома шляхами: під дією ферменту карбоксилэстеразы до активного метаболіту SN-38 з подальшим глюкуронированием і під дією ізоферменту CYP3A4 з утворенням похідних аминопентановой кислоти і амінів. Значущою цитотоксичною активністю володіє тільки SN-38. Зв'язок з білками плазми крові для иринотекана становить приблизно 65%, для його активного метаболіту SN-38 – 95%. Середній період напіввиведення препарату в першу фазу становить 12 хв, у другу фазу – 2.5 ч і в останній фазі – 14.2 ч. Середнє значення плазмового кліренсу – 15 л/год/м2. Виводиться нирками в незмінному вигляді (в середньому 19.9%) та у вигляді метаболіту SN-38 (0.25%). З жовчю виводиться близько 30% препарату, як в незмінному вигляді, так і у вигляді метаболіту SN-38 глюкуроніду.
Фторурацил і кальцію фолінат не впливають на фармакокінетику иринотекана.
Виведення іринотекана знижено приблизно на 40% у пацієнтів з концентрацією білірубіну перевищує верхню межу норми в 1.5 – 3 рази.Побічні дії
Побічні ефекти класифіковані згідно з наступною частотою: дуже часто: ?10%, часто: ?1% - <10%, іноді: ?0.1 – <1%, рідко: ?0.01 - <0.1, дуже рідко: <0.01, включаючи поодинокі випадки.
З боку системи кровотворення: дуже часто – нейтропенія, лейкопенія, анемія; часто – фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія при призначенні препарату в складі монотерапії; дуже рідко – освіта антитромбоцитарных антитіл.
Нейтропенія спостерігалась у 78.7% пацієнтів при монотерапії (при комбінованій хіміотерапії у 82.5%), в тому числі у 22.6% пацієнтів вона була важкою (кількість нейтрофілів менше 500 клітин/мкл). Нейтропенія була оборотною і не носила кумулятивний характер. Повне відновлення кількості нейтрофілів наставало звичайно на 22-й день після закінчення монотерапії і на 7-8 день після закінчення застосування препарату Іринотекан-Тева у складі комбінованої хіміотерапії.
Лихоманка у поєднанні з тяжкою нейтропенією отмечалась у 6.2% і 3.4% пацієнтів відповідно. Інфекційні ускладнення при монотерапії мали місце у 10.3% пацієнтів, у 5.3% пацієнтів вони поєднувалися з тяжкою нейтропенією при монотерапії та у 2% пацієнтів, які отримували препарат Іринотекан-Тева у складі комбінованої терапії.
При застосуванні препарату Іринотекан-Тева у складі монотерапії анемія розвинулася у 58.7% пацієнтів. При застосуванні препарат Иринотека-Тева у складі комбінованої хіміотерапії анемія спостерігалась у 97.2%.
При застосуванні препарату Іринотекан-Тева в складі монотерапії тромбоцитопенія (<100000 клітин/мкл) спостерігалася у 7.4% (при комбінованій хіміотерапії у 32.6%) пацієнтів. При застосуванні препарату Іринотекан-Тева у складі комбінованої хіміотерапії важкої тромбоцитопенії не спостерігалося. Кількість тромбоцитів відновлюється до 22-го дня після закінчення прийому препарату.
Спостерігався один випадок тромбоцитопенії з утворенням антитромбоцитарних антитіл.
З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – пізня діарея; часто – нудота, блювання, запор; іноді – псевдомембранозный коліт (в одному випадку була виявлена C. difficile), кишкова непрохідність, шлунково-кишкова кровотеча; рідко – коліт, включаючи тифлит, ішемічний та виразковий коліт, перфорація кишечнику, анорексія, біль у животі, запалення слизових оболонок, панкреатит.
При застосуванні препарату в якості монотерапії важка діарея спостерігалася у 20% пацієнтів (при комбінованій терапії у 13.1%). Середній час до появи першого рідкого випорожнення після введення препарату Іринотекан-Тева склало 5 днів.
При застосуванні препарату в якості монотерапії приблизно у 10% пацієнтів, які застосовували протиблювотні засоби, що мали місце виражені нудота і блювання. При застосуванні препарату Іринотекан-Тева у складі комбінованої хіміотерапії виражені нудота і блювання спостерігалися рідше: 2.1% і 2.8%, пацієнтів відповідно.
Гострий холінергічний синдром, що проявляється такими симптомами, як рання діарея, біль у животі, кон'юнктивіт, риніт, зниження артеріального тиску, брадикардія, вазодилатація, підвищена перистальтика кишечника, посилене потовиділення, озноб, нездужання, головокру��ок в ток, розлад зору, міоз, сльозотеча, слинотеча спостерігалася у 9% пацієнтів, які отримували препарат Іринотекан-Тева в якості монотерапії і у складі комбінованої хіміотерапії тільки в 1.4% пацієнтів. Всі ці симптоми зникали після введення атропіну.
З боку нервової системи: рідко – мимовільні м'язові скорочення, судоми, парестезії, астенія; дуже рідко – транзиторні порушення мовлення.
З боку серцево-судинної системи: іноді – зниження АТ, гіповолемічний шок через зневоднення; рідко – вищеня АТ під час або після інфузії.
З боку органів дихання: іноді – задишка, лихоманка, легеневі інфільтрати.
Алергічні реакції: іноді – шкірні висипання; рідко – розвиток анафілактичного шоку.
З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини: дуже часто – оборотна алопеція; іноді – легкі шкірні реакції.
З боку лабораторних показників: дуже часто – транзиторне підвищення активності сироваткових трансаміназ; лужної фосфатази або концентрації білірубіну (комбінована терапія); часто – транз��торное підвищення активності сироваткових трансаміназ, лужної фосфатази або концентрації білірубіну (монотерапія), підвищення концентрації сироваткового креатиніну; рідко – гіпокаліємія та гіпонатріємія; дуже рідко – підвищення активності сироваткової амілази і/або ліпази.
Інші: дуже часто – підвищення температури тіла; часто – підвищена втомлюваність; рідко – місцеві постинфузионные реакції, приєднання вторинних інфекцій.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Лікування препаратом Іринотекан-Тева слідует проводити в спеціалізованих хіміотерапевтичних відділеннях під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами.
У пацієнтів, які отримують препарат Іринотекан-Тева, необхідно щотижня робити розгорнутий клінічний аналіз крові та стежити за функцією печінки. Діарея, що виникає як наслідок цитотоксичної дії препарату (відстрочена діарея), зазвичай відзначається не раніше 24 год після введення препарату Іринотекан-Тева (у більшості пацієнтів в середньому через 5 днів). При появі першого эпиз��та рідкого випорожнення необхідне призначення рясного пиття, що містить електроліти, і негайне проведення противодиарейной терапії, що включає прийом лопераміду у високих дозах (4 мг на перший прийом, потім по 2 мг кожні 2 год). Цю терапію продовжують ще протягом не менше 12 год після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48 год через можливість розвитку парезу тонкої кишки. Якщо діарея розцінюється як важка (більше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби або виражені тенезми), а також якщо вона супроводжується блюванням або пропасницею, п��пацієнт повинен бути терміново госпіталізований для проведення комплексного лікування, що включає введення антибіотиків широкого спектру дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідких випорожнень протягом доби і помірні тенезми), яка не купірується протягом перших 48 год, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому пацієнта рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї і вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) доповненоие до антидиарейной терапії з профілактичною метою всередину призначаються антибіотики широкого спектру дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, в тому числі пацієнтам, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Іринотекан-Тева.
Пацієнта необхідно заздалегідь попередити про можливість розвитку відстроченої діареї. Пацієнти повинні негайно інформувати свого лікаря про виникнення діареї і негайно розпочати відповідне лікування.
При неадекватному лікуванні діареї може розвитися стан, що загрожує життю пацієнта, особливо, якщо діарея розвилася на фоні нейтропенії.
Пацієнтам з фебрильною нейтропенією (температура тіла > 38°Сі кількість нейтрофілів < 1000 клітин/мкл) має бути невідкладно розпочато введення антибіотиків широкого спектра дії в умовах стаціонару.
При розвитку гострого холінергичного синдрому, ознаками розвитку якого є поява ранньої діареї і сукупність таких симптомів, як пітливість, спастичний біль в животі, сльозотеча, міоз і підвищений слюноотделение, при відсутності протипоказань показано призначення 0.25 мг атропіну підшкірно. Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату у пацієнтів з бронхіальною астмою. У пацієнтів із вказівками в анамнезі на розвиток гострого холінергичного синдрому, в тому числі й у важкій формі, перед призначенням препарату Іринотекан-Тева рекомендовано профілактичне введення атропіну.
Перед кожним циклом терапії препаратом Іринотекан-Тева рекомендується профілактичне призначення протиблювотних препаратів.
Так як ле��арственная форма препарату в якості допоміжної речовини містить сорбітол, препарат Іринотекан-Тева не можна застосовувати у пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози.
Слід уникати одночасного призначення інгібіторів (кетоконазол) або індукторів (рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій продірявлений) ізоферменту CYP3A4 з-за зміни фармакокінетики иринотекана.
Під час лікування препаратом Іринотекан-Тева і, принаймні, протягом 3 місяців після припинення терапії, повинні пр��змінюватися надійні методи контрацепції.
При приготуванні розчину препарату Іринотекан-Тева та поводженні з препаратом, як і при використанні інших протипухлинних засобів, слід дотримуватися обережності. Необхідно користуватися рукавичками, масками та окулярами.
При попаданні розчину иринотекана або інфузійного розчину на шкіру відразу ж промийте її водою з милом. При попаданні иринотекана або його розчину на слизові оболонки негайно промийте їх водою.
Всі матеріали, використані для приготування розчину і для його введення, повинні бути піддані утилізації відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних препаратів, прийнятої в даному стаціонарі.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами
Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи під час лікування іринотеканом запаморочення і зорових розладів, що розвиваються протягом 24 год після введення иринотекана. Застосування иринотекана може провокувати розвиток судом. При виникновении зазначених симптомів, пацієнтам рекомендується утримуватись від керування автомобілем та іншими механізмами, а також дотримуватися обережності при занятті потенційно небезпечними видами діяльності.
Передозування
Основні очікувані прояви передозування – нейтропенія і діарея. Специфічний антидот до иринотекану невідомий. При перевищенні терапевтичної дози 2 рази можливий летальні результат. У випадку передозування пацієнта слід госпіталізувати і ретельно контролювати функцію життєво важливих органів. Лікування симптоматичне.Свідчення
Местнораспространенный колоректальний рак:
— у комбінації з фторурацилом і кальцію фолинатом у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапію;
— у вигляді монотерапії у пацієнтів з прогресуванням захворювання після проведення стандартної протипухлинної терапії.Протипоказання
— підвищена чутливість до иринотекану або інших компонентів препарату;
— хронічні запальні захворювання кишечнику і/або порушення кишкової прохідності;
— выраженн��е пригнічення кістковомозкового кровотворення;
— концентрація білірубіну в сироватці крові, що перевищує більше ніж у 3 рази верхню межу норми (ВМН);
— загальний стан пацієнтів, що оцінюється за шкалою ВООЗ>2;
— вагітність і період лактації;
— дитячий вік (дані щодо ефективності і безпеки відсутні);
— ниркова недостатність (дані про безпечне застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю відсутні).
З обережністю: загальний стан пацієнта, що оцінюється за шкалою ВООЗ, ра��ве 2; лейкоцитоз; пацієнти жіночої статі (підвищується ризик розвитку діареї); променева терапія (в анамнезі) на ділянку черевної порожнини або таза; нейтропенія; порушення функції печінки; одночасне застосування пневмотоксических препаратів; терапія колониестимулирующими факторами; літній вік; гіповолемія; схильність до тромбозів і тромбоэмболиям.
Застосування при вагітності і годуванні грудьми
Протипоказано застосовувати препарат при вагітності та в період лактації.
Застосування при порушеннях функції печінки
> З обережністю використовувати препарат при порушеннях функції печінки.Лікарська взаємодія
Оскільки іринотекан має ацетилхолинэстеразной активність, можливе збільшення тривалості нейром'язової блокади при одночасному застосуванні з солями суксаметония та антагоністичну взаємодію з недеполяризуючими міорелаксантами.
При спільному застосуванні иринотекана з миелосупрессивными лікарськими засобами та променевою терапією посилюється токсична дія на кістковий мозок (лейкопенія, тромбоци��опения).
При спільному застосуванні иринотекана з глюкокортикостероидными препаратами (наприклад, з дексаметазоном) підвищується ризик розвитку гіперглікемії (особливо у пацієнтів із на цукровий діабет або зі зниженою толерантністю до глюкози) і лимфоцитопении.
При спільному застосуванні иринотекана з діуретиками може посилюватися дегідратація, яка виникає внаслідок діареї і блювоти. Спільне застосування проносних препаратів на фоні терапії іринотеканом може збільшувати частоту чи тяжкість діареї.
Спільне применении иринотекана і прохлорперазину підвищує ймовірність прояву ознак акатизії.
При спільному застосуванні иринотекана з препаратами рослинного походження на основі звіробою продірявленого (Hypericum perforatum), а також з протисудомними препаратами – індукторами ізоферменту CYP3A(карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн) – концентрація в плазмі активного метаболіту SN-38 зменшується.
Спільне застосування иринотекана з атазанавіром, інгібітором ізоферментів CYP3A і UGT1A1, а також з кетоконазолом може викликати підв��ня концентрації в плазмі крові активного метаболіту SN-38.
Введення живих аттенуйованих вакцин пацієнтам, які проходять курс лікування протипухлинними засобами, включаючи іринотекан, може призвести до серйозних або фатальних інфекцій. Необхідно уникати вакцинації живими вакцинами пацієнтів, які отримують іринотекан. Вбита або інактивована вакцина може бути введена, проте імунна відповідь на таку вакцину може бути ослаблений.
Препарат Іринотекан-Тева не слід змішувати з іншими препаратами в одному флаконі.
