Дозировка
Канаглифлозин рекомендуется принимать внутрь один раз в день, желательно до завтрака. Взрослые ( ? 18 лет) Рекомендуемая доза канаглифлозина составляет 100 мг или 300 мг один раз в день; прием предпочтительно осуществлять до завтрака. При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например, производными сульфонилмочевины), для уменьшения риска гипогликемии может рассматриваться возможность применения более низких доз вышеуказанных препаратов. Канаглифлозин обладает мочегонным действием. У пациентов, получавших диуретики, у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести [со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) от 30 до <60 мл/мин/1,73 м2] или пациентов в возрасте ? 75 лет отмечалось более частое развитие нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или артериальная гипотензия). Таким образом, у этих пациентов рекомендуется применение канаглифлозина в начальной дозе 100 мг один раз в день. У пациентов с признаками гиповолемии рекомендуется корректировка данного состояния до начала лечения канаглифлозином. У пациентов, получающих канаглифлозин в дозе 100 мг с хорошей переносимостью, которые нуждаются в дополнительном контроле гликемии, целесообразно увеличить дозу до 300 мг. Пропуск дозы В случае пропуска дозы ее следует принять как можно скорее; однако, не следует принимать двойную дозу в течение одного дня. Особые категории пациентов Дети до 18 лет Безопасность и эффективность применения канаглифлозина у детей не изучались. Пожилые пациенты Пациентам в возрасте ? 75 лет в качестве начальной дозы следует назначать 100 мг один раз в день. При хорошей переносимости дозы 100 мг, пациентам, которые нуждаются в дополнительном контроле гликемии, целесообразно увеличить дозу до 300 мг. Нарушение функции почек У пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) от 60 до <90 мл/мин/1,73 м2), корректировки дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести рекомендуется применение препарата в начальной дозе 100 мг один раз в день. При хорошей переносимости дозы 100 мг, пациентам, которые нуждаются в дополнительном контроле гликемии, целесообразно увеличить дозу до 300 мг. Канаглифлозин не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2), терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) или у пациентов, находящихся на диализе, поскольку ожидается, что в этих популяциях пациентов канаглифлозин будет неэффективным.
Лекарственная форма
капсулообразные таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой на одной из сторон «CFZ», а на другой — «300».
Состав
В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой 300 мг, содержится:
306,0 мг канаглифлозина гемигидрата, что эквивалентно 300,0 мг канаглифлозина.
Вспомогательные вещества (ядро): целлюлоза микрокристаллическая 117,78 мг, лактоза безводная 117,78 мг, кроскармеллоза натрия 36,00 мг, гипролоза 18,00 мг, магния стеарат 4,44 мг.
Вспомогательные вещества (оболочка): краситель Опадрай II 85F18422 белый (в состав входят поливиниловый спирт, частично гидролизованный, 40,00% титана диоксид 25,00%, макрогол 3350 20,20%, тальк 14,80%) — 18,00 мг.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Было показано, что у пациентов с сахарным диабетом имеет место повышенная почечная реабсорбция глюкозы, что может способствовать стойкому повышению концентрации глюкозы. Натрий-глюкозный котранспортер 2 типа (SGLT2), экспрессируемый в проксимальных почечных канальцах, ответственен за большую часть реабсорбции глюкозы из просвета канальца.
Канаглифлозин является ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2 типа. Ингибируя SGLT2, канаглифлозин уменьшает реабсорбцию прошедшей фильтрацию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы (ППГ), тем самым повышая выведение глюкозы почками, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови при помощи инсулиннезависимого механизма у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Увеличение выведения глюкозы почками посредством ингибирования SGLT2 также приводит к осмотическому диурезу, мочегонный эффект приводит к снижению систолического артериального давления; увеличение выведения глюкозы почками приводит к потере калорий и, как следствие, снижению массы тела.
В исследованиях III фазы применение канаглифлозина в дозе 300 мг до еды приводило к более выраженному снижению постпрандиального повышения концентрации глюкозы, чем при применении в дозе 100 мг. Этот эффект может быть отчасти обусловлен местным ингибированием кишечного транспортера SGLT1 с учетом транзиторно высоких концентраций канаглифлозина в просвете кишечника до всасывания препарата (канаглифлозин является ингибитором SGLT1 с низкой активностью). В исследованиях не было выявлено мальабсорбции глюкозы при применении канаглифлозина.
Фармакодинамические эффекты
В ходе клинических исследований после однократного и многократного перорального приема канаглифлозина пациентами с сахарным диабетом 2 типа, почечный порог для глюкозы дозозависимо уменьшался, выведение глюкозы почками увеличивалось. Начальное значение почечного порога для глюкозы составляло около 13 ммоль/л, максимальное снижение 24-часового среднего почечного порога глюкозы наблюдалось при применении канаглифлозина в дозе 300 мг 1 раз в день и составляло от 4 до 5 ммоль/л, что свидетельствует о низком риске возникновения гипогликемии на фоне лечения. В ходе клинического исследования применения канаглифлозина в дозах от 100 мг до 300 мг 1 раз в день пациентами с сахарным диабетом 2 типа в течение 16 дней снижение почечного порога для глюкозы и увеличение выведения глюкозы почками было постоянным. При этом концентрация глюкозы в плазме крови снижалась дозозависимо в первый день применения с последующим устойчивым снижением концентрации глюкозы в плазме крови натощак и после еды.
Применение канаглифлозина однократно в дозе 300 мг перед приемом смешанной пищи пациентами с сахарным диабетом 2 типа вызывало задержку всасывания глюкозы в кишечнике и снижение постпрандиальной гликемии посредством почечного и внепочечного механизмов.
В ходе клинических исследований 60 здоровых добровольцев получали однократно перорально канаглифлозин в дозе 300 мг, канаглифлозин в дозе 1200 мг (в 4 раза выше максимальной рекомендуемой дозы), моксифлоксацин и плацебо. Не было отмечено значимых изменений интервала QTc ни при применении канаглифлозина в рекомендованной дозе 300 мг, ни при применении канаглифлозина в дозе 1200 мг. При применении канаглифлозина в дозе 1200 мг максимальная концентрация канаглифлозина в плазме крови была примерно в 1,4 раза выше равновесной максимальной концентрации после приема канаглифлозина в дозе 300 мг один раз в день.
Гликемия натощак
В ходе клинических исследований применение канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнения к терапии одним или двумя пероральными гипогликемическими препаратами приводило к среднему изменению гликемии натощак от исходного уровня в сравнении с плацебо от ?1,2 ммоль/л до ?1,9 ммоль/л при применении канаглифлозина в дозе 100 мг и от ?1,9 ммоль/л до ?2,4 ммоль/л — при применении канаглифлозина в дозе 300 мг, соответственно. Данный эффект был близок к максимальному после первого дня терапии и сохранялся в течение всего периода лечения.
Постпрандиальная гликемия
В ходе клинических исследований применения канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнительной терапии к одному или двум пероральным гипогликемическим средствам проводилось измерение постпрандиальной гликемии после проведения теста толерантности к глюкозе со стандартизированным смешанным завтраком. Применение канаглифлозина приводило к среднему снижению уровня постпрандиальной гликемии в сравнении с исходным уровнем по отношению к плацебо от ?1,5 ммоль/л до ?2,7 ммоль/л — при применении канаглифлозина в дозе 100 мг и от ?2,1 ммоль/л до ?3,5 ммоль/л — при применении канаглифлозина в дозе 300 мг, соответственно, в связи со снижением концентрации глюкозы до еды и снижением колебаний уровня постпрандиальной гликемии.
Функция бета-клеток
Исследования применения канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа указывают на улучшение функции бета-клеток, согласно данным оценки модели гомеостаза в отношении функции бета-клеток (homeostatic model-2 assessment index %B; HOMA2-%B) и улучшение скорости секреции инсулина при проведении теста толерантности к глюкозе со смешанным завтраком.
Фармакокинетика
Фармакокинетика канаглифлозина у здоровых субъектов сходна с фармакокинетикой канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. После однократного приема внутрь канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг здоровыми добровольцами канаглифлозин быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (среднее значение Tmax) достигается через 1–2 часа. Плазменные Cmax и AUC канаглифлозина увеличивались дозопропорционально при применении препарата в дозах от 50 мг до 300 мг. Кажущийся конечный период полувыведения (t1/2) составил 10,6 часа и 13,1 часа при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг, соответственно. Равновесное состояние достигалось через 4–5 дней после начала терапии канаглифлозином в дозе 100 мг или 300 мг один раз в сутки.
Фармакокинетика канаглифлозина не зависит от времени, накопление препарата в плазме достигает 36% после многократного приема.
Всасывание
Средняя абсолютная биодоступность канаглифлозина составляет примерно 65%. Употребление пищи с высоким содержанием жиров не влияло на фармакокинетику канаглифлозина; поэтому канаглифлозин можно принимать как вместе с пищей, так и без нее. Однако с учетом способности канаглифлозина снижать повышение постпрандиальной гликемии вследствие замедления всасывания глюкозы в кишечнике, рекомендуется принимать канаглифлозин перед первым употреблением пищи.
Распределение
Средний объем распределения канаглифлозина в равновесном состоянии после однократной внутривенной инфузии у здоровых лиц составил 119 л, что свидетельствует об обширном распределении в тканях. Канаглифлозин в значительной степени связывается с белками плазмы (99%), в основном с альбумином. Связь с белками не зависит от концентрации канаглифлозина в плазме. Связь с белками плазмы значимо не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Метаболизм
O-глюкуронирование является основным путем метаболизма канаглифлозина. Глюкуронирование происходит в основном с участием UGT1A9 и UGT2B4 до двух неактивных О-глюкуронидных метаболитов. CYP3A4-опосредованный (окислительный) метаболизм канаглифлозина в организме человека минимален (приблизительно 7%).
Выведение
После приема однократной дозы 14С-канаглифлозина перорально здоровыми добровольцами 41,5%, 7,0% и 3,2% введенной радиоактивной дозы обнаруживалось в кале в виде канаглифлозина, гидроксилированного метаболита и O-глюкуронидного метаболита, соответственно. Кишечно-печеночная циркуляция канаглифлозина была незначительна.
Приблизительно 33% введенной радиоактивной дозы было обнаружено в моче, в основном в виде О-глюкуронидных метаболитов (30,5%). Менее 1% дозы выводится в виде неизмененного канаглифлозина почками. Почечный клиренс при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг варьировал от 1,30 до 1,55 мл/мин.
Канаглифлозин относится к препаратам с низким клиренсом, средний системный клиренс составляет примерно 192 мл/мин у здоровых лиц после внутривенного введения.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Почечная недостаточность не влияла на Cmax канаглифлозина. По сравнению со здоровыми добровольцами, сывороточный показатель AUC канаглифлозина увеличивался примерно на 15%, 29% и 53% у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, соответственно, но был одинаков у здоровых добровольцев и пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ХПН). Данное повышение AUC канаглифлозина не было расценено как клинически значимое.
Не рекомендуется применение канаглифлозина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, терминальной стадией хронической почечной недостаточности, пациентам, находящимся на диализе, так как не ожидается, что канаглифлозин будет эффективен у этих пациентов.
Выведение канаглифлозина посредством диализа было минимальным.
Пациенты с нарушением функции печени
После применения канаглифлозина в дозе 300 мг однократно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с нарушением функции печени класса А по шкале Чайлд-Пью (нарушением функции печени легкой степени тяжести) показатели Cmax и AUC? повышались на 7% и 10%, соответственно, и снижались на 4% и повышались на 11%, соответственно, у пациентов с нарушением функции печени класса В по шкале Чайлд-Пью (нарушением функции печени средней степени тяжести). Эти различия не расцениваются как клинически значимые. Коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется. Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствует, поэтому противопоказано применение канаглифлозина у данной группы пациентов.
Пожилые пациенты (? 65 лет)
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику канаглифлозина.
Дети (<18 лет)
Исследования фармакокинетики канаглифлозина у детей, не проводились.
Другие группы пациентов
Коррекции дозы с учетом пола, расы/этнической принадлежности или индекса массы тела не требуется. Эти характеристики не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику канаглифлозина, согласно результатам фармакокинетического популяционного анализа.
Побочные действия
Данные о нежелательных реакциях, наблюдавшихся в ходе клинических исследований1 канаглифлозина с частотой ?2%, систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием следующей классификации: очень частые (?1/10), частые (?1/100, <1/10), нечастые (?1/1000, <1/100), редкие (?1/10000, <1/1000).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Частые: запор, жажда2 , сухость во рту.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Частые: полиурия и поллакиурия3, императивные позывы к мочеиспусканию, инфекция мочевых путей4, уросепсис.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
Частые: баланит и баланопостит5, вульвовагинальный кандидоз6, вагинальные инфекции.
1. Включая монотерапию и дополнение к терапии метформином, метформином и производными сульфонилмочевины, а также метформином и пиоглитазоном.
2. Категория «жажда» включает в себя термин «жажда», в эту категорию также относится термин «полидипсия».
3. Категория «полиурия или поллакиурия» включает в себя термины «полиурия», в эту категорию также включены термины «увеличение объема выделяемой мочи» , «никтурия».
4. Категория «инфекции мочевыводящих путей» включает в себя термин «инфекции мочевыводящих путей», а также включает в себя термины «цистит» и «инфекции почек».
5. Категория «баланит или баланопостит» включает в себя термины «баланит» и «баланопостит», а также термины «кандидозный баланит» и «генитальные грибковые инфекции».
6. Категория «вульвовагинальный кандидоз» включает в себя термины «вульвовагинальный кандидоз», «вульвовагинальные грибковые инфекции», «вульвовагинит» а также термины «вульвит» и «генитальные грибковые инфекции».
Другими нежелательными реакциями, которые развивались в плацебо-контролируемых исследованиях канаглифлозина с частотой <2%, являлись нежелательные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия, обезвоживание и обмороки), кожная сыпь и крапивница.
Побочные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объема
Частота всех нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия, обезвоживание и обмороки), была <2% при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг.
По результатам обобщенного анализа, у пациентов, получавших «петлевые»
диуретики, пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ от 30 до <60 мл/мин/1,73 м2) и пациентов в возрасте ? 75 лет отмечалась более высокая частота этих нежелательных реакций. При проведении исследования в отношении сердечно-сосудистых рисков, частота серьезных нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема, при применении канаглифлозина не увеличивалась, случаи прекращения лечения вследствие развития нежелательных реакций данного типа были нечастыми.
Гипогликемия при применении в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию
При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или производными сульфонилмочевины о развитии гипогликемии сообщалось чаще. Это согласуется с ожидаемым увеличением частоты гипогликемии в случаях, когда препарат, применение которого не сопровождается развитием данного состояния, добавляют к инсулину или препаратам, усиливающим его секрецию (например, производным сульфонилмочевины).
Изменения лабораторных показателей
Повышение концентрации сывороточного калия
Случаи повышения концентрации калия в сыворотке (> 5,4 мЭкв/л и на 15% выше исходной концентрации) отмечались у 4,4% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг, у 7,0% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 300 мг, и у 4,8% пациентов, получавших плацебо. Изредка отмечалось более выраженное повышение концентрации калия в сыворотке у пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести, у которых до этого отмечалось повышение концентрации калия и/или которые получали несколько препаратов, снижающих выведение калия (калийсберегающие диуретики и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)). В целом повышение концентрации калия было преходящим и не требовало специального лечения.
Повышение концентрации креатинина и мочевины сыворотки
В течение первых шести недель после начала лечения отмечалось незначительное среднее повышение концентрации креатинина (<5%) с соизмеримым снижением СКФ, после чего отмечалась общая тенденция возвращения показателей к исходным значениям. В течение шести недель после начала терапии канаглифлозином отмечалось умеренное увеличение концентрации мочевины (15–20%), впоследствии данный показатель оставался стабильным. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести повышение концентрации креатинина и мочевины отмечалось в 10–11% и приблизительно 12% случаев, соответственно.
Доля пациентов с более значительным снижением СКФ (> 30%) по сравнению с исходным уровнем, отмечавшимся на любом этапе лечения, составила 2,0% — при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 4,1% — при применении препарата в дозе 300 мг и 2,1% — при применении плацебо. Эти снижения СКФ часто были преходящими, при этом к концу исследования подобное снижение СКФ отмечалось у меньшего количества пациентов. Согласно объединенному анализу пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, доля пациентов с более значительным снижением СКФ (> 30%) по сравнению с исходным уровнем, отмечавшимся на любом этапе лечения, составила 9,3% — при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 12,2% — при применении в дозе 300 мг, и 4,9% — при применении плацебо. После прекращения приема канаглифлозина эти изменения лабораторных показателей претерпевали положительную динамику или возвращались к исходному уровню.
Повышение концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)
Наблюдалось дозозависимое повышение концентрации ЛПНП при применении канаглифлозина. Средние изменения ЛПНП в процентах от исходной концентрации по сравнению с плацебо составили 0,11 ммоль/л (4,5%) и 0,21 ммоль/л (8,0%) при применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг, соответственно. Средние исходные значения концентрации ЛПНП составляли 2,76 ммоль/л, 2,70 ммоль/л и 2,83 ммоль/л при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг и плацебо, соответственно.
Повышение концентрации гемоглобина
При применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг наблюдалось небольшое повышение среднего процентного изменения концентрации гемоглобина от исходного уровня (3,5% и 3,8%, соответственно) по сравнению с незначительным снижением в группе плацебо (?1,1%). Наблюдалось сопоставимое небольшое повышение среднего процентного изменения количества эритроцитов и гематокрита от исходного уровня. У большей части пациентов наблюдалось повышение концентрации гемоглобина (>20 г/л), имевшее место у 6,0% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг, у 5,5% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 300 мг, и у 1,0% пациентов, получавших плацебо. Большинство значений оставались в пределах нормы.
Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты
При применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг наблюдалось умеренное снижение средней концентрации мочевой кислоты от исходного уровня (?10,1% и ?10,6%, соответственно) по сравнению с плацебо, при применении которого наблюдалось небольшое повышение средней концентрации от исходной (1,9%). Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты в группах канаглифлозина было максимальным или близким к максимальному на 6 неделе и сохранялось на протяжении терапии. Отмечалось преходящее повышение концентрации мочевой кислоты в моче. По результатам объединенного анализа применения канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг было показано, что частота случаев нефролитиаза не была повышена.
Безопасность в отношении сердечно-сосудистой системы
Не было выявлено увеличения сердечно-сосудистого риска при применении канаглифлозина по сравнению с группой плацебо.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Общие
Применение канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 1 типа не изучалось, поэтому противопоказано его применение у данной категории пациентов.
Противопоказано применение канаглифлозина при диабетическом кетоацидозе, у пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ХПН) или у пациентов, находящихся на диализе, так как такое лечение не будет эффективным в данных клинических случаях.
Канцерогенность и мутагенность
Доклинические данные не демонстрируют конкретной опасности для человека, согласно результатам фармакологических исследований безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, репродуктивной и онтогенетической токсичности.
Фертильность
Влияние канаглифлозина на фертильность у человека не изучено. Влияния на фертильность в ходе исследований на животных не наблюдалось.
Гипогликемия при одновременном применении с другими гипогликемическими препаратами
Было показано, что применение канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнения к гипогликемическим средствам (применение которых не сопровождается развитием гипогликемии), редко приводило к развитию гипогликемии. Известно, что инсулин и гипогликемические средства, усиливающие его секрецию (например, производные сульфонилмочевины), вызывают развитие гипогликемии. При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например, производными сульфонилмочевины), частота гипогликемии была выше, чем при применении плацебо.
Таким образом, чтобы уменьшить риск гипогликемии, рекомендуется снижение дозы инсулина или средств, усиливающих его секрецию.
Снижение внутрисосудистого объема
Канаглифлозин обладает мочегонным действием за счет увеличения выведения глюкозы почками, вызывая осмотический диурез, что может привести к снижению внутрисосудистого объема. В клинических исследованиях канаглифлозина увеличение частоты нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или артериальная гипотензия), чаще наблюдалось в течение первых трех месяцев при применении канаглифлозина в дозе 300 мг. К пациентам, которые могут быть более восприимчивы к нежелательным реакциям, связанным со снижением внутрисосудистого объема, относятся пациенты, получающие «петлевые» диуретики, пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести и пациенты в возрасте ?75 лет.
Пациенты должны сообщать о клинических симптомах снижения внутрисосудистого объема. Эти неблагоприятные реакции нередко приводили к прекращению применения канаглифлозина и часто при продолжении приема канаглифлозина корригировались изменением схемы приема гипотензивных препаратов (в том числе, диуретиков). У пациентов со снижением внутрисосудистого объема следует обеспечить корректировку данного состояния до начала лечения канаглифлозином.
В течение первых шести недель лечения канаглифлозином отмечались случаи незначительного среднего снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) вследствие снижения внутрисосудистого объема. У пациентов, предрасположенных к большему снижению внутрисосудистого объема, как указано выше, иногда отмечалось более значительное снижение СКФ (> 30%), которое впоследствии разрешалось и изредка требовало перерывов в лечении канаглифлозином.
Грибковые инфекции половых органов
В клинических исследованиях частота кандидозного вульвовагинита (в том числе вульвовагинита и вульвовагинальных грибковых инфекций) была выше у женщин, получавших канаглифлозин, по сравнению с группой плацебо. Пациентки с кандидозным вульвовагинитом в анамнезе, получавшие терапию канаглифлозином, были более склонны к развитию этой инфекции. Среди пациенток, получавших лечение канаглифлозином, у 2,3% отмечалось более одного эпизода инфекции. Большинство сообщений о кандидозном вульвовагините касалось первых четырех месяцев после начала лечения канаглифлозином. 0,7% всех пациенток прекратили прием канаглифлозина в связи с кандидозным вульвовагинитом. Диагноз кандидозного вульвовагинита, как правило, устанавливался только на основе симптомов. В клинических исследованиях отмечалась эффективность местного или перорального противогрибкового лечения, назначенного врачом или принимаемого самостоятельно на фоне продолжающейся терапии канаглифлозином.
В ходе клинических исследований кандидозный баланит или баланопостит отмечался чаще у пациентов, получавших лечение канаглифлозином в дозах 100 мг и 300 мг, по сравнению с группой плацебо. Баланит или баланопостит развивался, в первую очередь, у мужчин, которым не производилось обрезание, и чаще развивался у мужчин с баланитом или баланопоститом в анамнезе. У 0,9% пациентов, получавших лечение канаглифлозином, отмечалось более одного эпизода инфекции. 0,5% всех пациентов прекратили прием канаглифлозина в связи кандидозным баланитом или баланопоститом. В клинических исследованиях в большинстве случаев инфекцию лечили местными противогрибковыми средствами, назначенными врачом или принимаемыми самостоятельно на фоне продолжающейся терапии канаглифлозином. Сообщалось о редких случаях фимоза, иногда производилась операция обрезания.
Переломы костей
В исследовании сердечно-сосудистых исходов у 4327 пациентов с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием или высоким сердечно-сосудистым риском распространенность возникновения переломов костей составила 16,3, 16,4 и 10,8 на 1 000 пациенто-лет применения препарата Инвокана® в дозах 100 мг и 300 мг и плацебо, соответственно. Дисбаланс в отношении распространенности переломов возник в первые 26 недель терапии.
В совокупном анализе других исследований препарата Инвокана®, в которые были включены около 5800 пациентов с сахарным диабетом из общей популяции, распространенность возникновения переломов костей составила 10,8, 12,0 и 14,1 на 1 000 пациенто-лет применения препарата Инвокана® в дозах 100 мг и 300 мг и плацебо, соответственно.
В течение 104 недель лечения канаглифлозин не оказывал негативного влияния на минеральную плотность костной ткани.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Не было установлено, что канаглифлозин может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, пациенты должны быть осведомлены о риске возникновения гипогликемии в случае применения канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или препаратами, усиливающими его секрецию, о повышенном риске развития нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение) и об ухудшении способности управлять транспортными средствами и механизмами при развитии нежелательных реакций.
Передозировка
Симптомы
Не известно случаев передозировки канаглифлозина. Однократные дозы канаглифлозина, достигавшие 1600 мг у здоровых лиц и 300 мг два раза в день в течение 12 недель у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, как правило, хорошо переносились.
Лечение
В случае передозировки необходимо осуществлять обычные поддерживающие мероприятия, например, удалить не всосавшееся вещество из желудочно-кишечного тракта, осуществлять клиническое наблюдение и проводить поддерживающее лечение с учетом клинического состояния пациента. Канаглифлозин практически не выводился при проведении 4-часового диализа. Не ожидается, что канаглифлозин будет выводиться посредством перитонеального диализа.
Показания
Сахарный диабет 2 типа у взрослых в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля в качестве:
•\0009Монотерапии
•\0009В составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин.
Противопоказания
Гиперчувствительность к канаглифлозину или любому вспомогательному веществу препарата; сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; тяжелая почечная недостаточность; тяжелая печеночная недостаточность; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Исследований применения канаглифлозина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не указывают на прямое или непрямое неблагоприятное токсическое воздействие в отношении репродуктивной системы. Применение канаглифлозина противопоказано в период беременности.
Период грудного вскармливания
Противопоказано применение канаглифлозина женщинам в период грудного вскармливания, поскольку, согласно доступным фармакодинамическим/токсикологическим данным, полученным в ходе доклинических исследований, канаглифлозин проникает в грудное молоко.
Лекарственное взаимодействие
Лекарственные взаимодействия (данные in vitro)
Канаглифлозин не индуцировал экспрессию изоферментов системы CYP450 (3A4, 2C9, 2C19, 2B6 и 1А2) в культуре человеческих гепатоцитов. Он также не ингибировал изоферменты цитохрома Р450 (1A2, 2A6, 2С19, 2D6 или 2Е1) и слабо ингибировал CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, согласно лабораторным исследованиям с применением микросом печени человека. В исследованиях in vitro было показано, что канаглифлозин является субстратом ферментов UGT1A9 и UGT2B4, метаболизирующих лекарственные средства, и лекарственных переносчиков Р-гликопротеина (P-gp) и MRP2. Канаглифлозин является слабым ингибитором P-gp.
Канаглифлозин в минимальной степени подвергается окислительному метаболизму. Таким образом, клинически значимое влияние других лекарственных средств на фармакокинетику канаглифлозина посредством системы цитохрома P450 маловероятно.
Действие других лекарственных средств на канаглифлозин
Клинические данные указывают, что риск значимых взаимодействий с сопутствующими препаратами низок.
Препараты, индуцирующие ферменты семейства УДФ-глюкуронил трансфераз (UGT) и лекарственные переносчики
Одновременное применение с рифампицином, неселективным индуктором ряда ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков, в том числе UGT1A9, UGT2B4, P-gp, и MRP2, снижало экспозицию канаглифлозина. Снижение экспозиции канаглифлозина способно приводить к снижению его эффективности. Если требуется назначение индуктора ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков (например, рифампицина, фенитоина, фенобарбитала, ритонавира) одновременно с канаглифлозином, необходимо контролировать концентрацию гликированного гемоглобина HbA1c у пациентов, получающих канаглифлозин в дозе 100 мг один раз в день, и предусмотреть возможность увеличения дозы канаглифлозина до 300 мг один раз в день, в случае если необходим дополнительный контроль гликемии.
Препараты, ингибирующие ферменты семейства УДФ-глюкуронил трансфераз (UGT) и лекарственные переносчики
Пробенецид: Совместное применение канаглифлозина с пробенецидом, неселективным ингибитором нескольких ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков, включая UGT1A9 и MRP2, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику канаглифлозина. Поскольку канаглифлозин подвергается глюкуронированию двумя различными ферментами семейства UGT, и глюкуронирование характеризуется высокой активностью/низкой аффинностью, развитие клинически значимого воздействия других препаратов на фармакокинетику канаглифлозина посредством глюкуронирования маловероятно.
Циклоспорин: Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении канаглифлозина с циклоспорином, ингибитором P-гликопротеина (P-gp), CYP3A и нескольких лекарственных переносчиков, в том числе MRP2, не наблюдалось. Отмечалось развитие невыраженных, транзиторных «приливов» при одновременном применении канаглифлозина и циклоспорина. Производить корректировку дозы канаглифлозина не рекомендуется. Не ожидается значимых лекарственных взаимодействий с другими ингибиторами P-gp.
Подробнее см. инструкцию
(824)
Дозування
Канаглифлозин рекомендується приймати всередину один раз на день, бажано до сніданку. Дорослі ( ? 18 років) Рекомендована доза канаглифлозина становить 100 мг або 300 мг один раз на день; прийом переважно здійснювати до сніданку. При застосуванні канаглифлозина як доповнення до терапії інсуліном або засобами, що підсилюють його секрецію (наприклад, похідними сульфонілсечовини), для зменшення ризику гіпоглікемії може розглядатися можливість застосування більш низьких доз вищевказаних препаратів. Канаглифлозін володіє сечогінною дією. У пацієнтів, які отримували діуретики, у пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості [зі швидкістю клубочкової фільтрації (СКФ) від 30 до <60 мл/хв/1,73 м2 або пацієнтів віком ? 75 років відзначалося більш часте розвиток небажаних реакцій, пов'язаних із зменшенням внутрішньосудинного об'єму (наприклад, постуральне запаморочення, ортостатична гіпотензія або артеріальна гіпотензія). Таким чином, у цих пацієнтів рекомендується застосування канаглифлозина у початковій дозі 100 мг один раз на д��нь. У пацієнтів з ознаками гіповолемії рекомендується коригування даного стану до початку лікування канаглифлозином. У пацієнтів, які отримують канаглифлозин в дозі 100 мг з доброю переносимістю, які потребують додатковому контролі глікемії, доцільно збільшити дозу до 300 мг. Пропуск дози У разі пропуску дози її слід прийняти якомога швидше; однак, не слід приймати подвійну дозу протягом одного дня. Особливі категорії пацієнтів Діти до 18 років (Безпека та ефективність застосування канаглифлозина у дітей не тазучались. Літні пацієнти Пацієнтам у віці ? 75 років у якості початкової дози слід призначати 100 мг один раз на день. При гарній переносимості дози 100 мг, пацієнтам, які потребують додатковому контролі глікемії, доцільно збільшити дозу до 300 мг. Порушення функції нирок У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (СКФ) від 60 до <90 мл/хв/1,73 м2), коригування дози не потрібно. У пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості рекомендується застосування препрепарату в початковій дозі 100 мг один раз на день. При гарній переносимості дози 100 мг, пацієнтам, які потребують додатковому контролі глікемії, доцільно збільшити дозу до 300 мг. Канаглифлозин не рекомендується застосовувати у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (СКФ <30 мл/хв/1,73 м2), термінальною стадією хронічної ниркової недостатності (ХНН) або у пацієнтів, які перебувають на діалізі, оскільки очікується, що в цих популяціях пацієнтів канаглифлозин буде неефективним.
Лікарська форма
капсулообразные таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, з гравіруванням на одній із сторін «CFZ», а на іншій — «300».Склад
В 1 таблетці, вкритій плівковою оболонкою, 300 мг, міститься:
306,0 мг канаглифлозина гемігідрату, що еквівалентно 300,0 мг канаглифлозина.
Допоміжні речовини (ядро): целюлоза мікрокристалічна 117,78 мг, лактоза безводна 117,78 мг, натрію кроскармелоза 36,00 мг, гипролоза 18,00 мг, магнію стеарат 4,44 мг.
Допоміжні речовини (оболонка): барвник Опадрай II 85F18422 білий (до складу входять полівініловий спирт, частково гідролізований, 40,00% титану діоксид 25,00%, макрогол 3350 20,20%, тальк 14,80%) — 18,00 мг.Фармакологічна дія
Механізм дії
Було показано, що у пацієнтів з цукровим діабетом має місце підвищена ниркова реабсорбція глюкози, що може сприяти стійкому підвищенню концентрації глюкози. Натрій-глюкозний котранспортер 2 типу (SGLT2), экспрессируемый в проксимальних ниркових канальцях, відповідальний за більшу частину реабсорбції глюкози з просвіту канальця.
Канаглифлозин є ингиб��тором натрій-глюкозного котранспортера 2 типу. Інгібуючи SGLT2, канаглифлозин зменшує реабсорбцію пройшла фільтрацію глюкози і знижує нирковий поріг для глюкози (ППГ), тим самим підвищуючи виведення глюкози нирками, що призводить до зниження концентрації глюкози в плазмі крові за допомогою інсулінонезалежного механізму у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Збільшення виведення глюкози нирками шляхом інгібування SGLT2 також призводить до осмотичному диурезу, сечогінний ефект призводить до зниження систолічного артеріального тиск��; збільшення виведення глюкози нирками призводить до втрати калорій і, як наслідок, зниження маси тіла.
У дослідженнях III фази застосування канаглифлозина в дозі 300 мг до їжі призводило до більш вираженого зниження постпрандиального підвищення концентрації глюкози, ніж при застосуванні у дозі 100 мг. Цей ефект може бути частково обумовлений місцевим інгібуванням кишкового транспортера SGLT1 з урахуванням транзиторні високих концентрацій канаглифлозина в просвіті кишечника до всмоктування препарату (канаглифлозин є інгібітором SGLT1 з нізкой активністю). В дослідженнях не було виявлено мальабсорбції глюкози при застосуванні канаглифлозина.
Фармакодинамічні ефекти
У ході клінічних досліджень після одноразового і багаторазового перорального прийому канаглифлозина пацієнтами з цукровим діабетом 2 типу, нирковий поріг для глюкози дозозалежно зменшувався, виведення глюкози нирками збільшувалася. Початкове значення ниркового порогу для глюкози становило близько 13 ммоль/л, максимальне зниження 24-годинного середнього ниркового порогу глюкози наблюдалось при застосуванні канаглифлозина в дозі 300 мг 1 раз в день і становила від 4 до 5 ммоль/л, що свідчить про низький ризик виникнення гіпоглікемії на тлі лікування. У ході клінічного дослідження застосування канаглифлозина в дозах від 100 мг до 300 мг 1 раз в день пацієнтами з цукровим діабетом 2 типу протягом 16 днів зниження ниркового порогу для глюкози і збільшення виведення глюкози нирками було постійним. При цьому концентрація глюкози в плазмі крові знижувалася дозозалежно у перший день застосування з подальшим стійким зниженням наприкінцінтрации глюкози в плазмі крові натще та після їжі.
Застосування канаглифлозина одноразово в дозі 300 мг перед прийомом змішаної їжі пацієнтами з цукровим діабетом 2 типу викликало затримку всмоктування глюкози в кишечнику і зниження постпрандіальної глікемії за допомогою ниркового і внепочечного механізмів.
У ході клінічних досліджень 60 здорових добровольців отримували одноразово перорально канаглифлозин в дозі 300 мг, канаглифлозин у дозі 1200 мг (у 4 рази вище максимальної рекомендованої дози), моксифлоксацин та плацебо. Не бувпро відмічено значущих змін інтервалу QTc ні при застосуванні канаглифлозина в рекомендованій дозі 300 мг, ні при застосуванні канаглифлозина в дозі 1200 мг. При застосуванні канаглифлозина у дозі 1200 мг максимальна концентрація канаглифлозина в плазмі крові була приблизно в 1,4 рази вище рівноважної максимальної концентрації після прийому канаглифлозина у дозі 300 мг один раз на день.
Глікемія натще
У ході клінічних досліджень застосування канаглифлозина в якості монотерапії або доповнення до терапії одним або двома пероральны��і гіпоглікемічними препаратами призводило до середнього зміни глікемії натще від вихідного рівня в порівнянні з плацебо ?1,2 ммоль/л до ?1,9 ммоль/л при застосуванні канаглифлозина в дозі 100 мг і від ?1,9 ммоль/л до ?2,4 ммоль/л — при застосуванні канаглифлозина в дозі 300 мг, відповідно. Даний ефект був близький до максимального після першого дня терапії і зберігався протягом усього періоду лікування.
Постпрандиальная глікемія
У ході клінічних досліджень застосування канаглифлозина в якості монотерапії або додатковій тірапии до одного або двох пероральних гіпоглікемічних засобів проводилося вимірювання постпрандіальної глікемії після проведення тесту толерантності до глюкози зі стандартизованим змішаним сніданком. Застосування канаглифлозина призводило до середнього зниження рівня постпрандіальної глікемії у порівнянні з вихідним рівнем по відношенню до плацебо ?1,5 ммоль/л до ?2,7 ммоль/л — при застосуванні канаглифлозина в дозі 100 мг і від ?2,1 ммоль/л до ?3,5 ммоль/л — при застосуванні канаглифлозина в дозі 300 мг, відповідно, у зв'язку зі зниженням концентр��ції глюкози до їжі і зниженням коливань рівня постпрандіальної глікемії.
Бета-клітин
Дослідження застосування канаглифлозина у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу вказують на покращення функції бета-клітин, згідно з даними оцінки моделі гомеостазу у відношенні функції бета-клітин (гомеостатичного model-2 assessment index %B; HOMA2-%B) та поліпшення швидкості секреції інсуліну при проведенні тесту толерантності до глюкози зі змішаним сніданком.Фармакокінетика
Фармакокінетика канаглифлозина у здорових суб'єктів схожа з фармакокинети��ой канаглифлозина у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Після одноразового прийому внутрішньо канаглифлозина в дозах 100 мг та 300 мг здоровими добровольцями канаглифлозин швидко всмоктується, максимальна концентрація в плазмі крові (середнє Tmax) досягається через 1-2 години. Плазмові Cmax і AUC канаглифлозина збільшувалися дозопропорционально при застосуванні препарату в дозах від 50 мг до 300 мг. Уявний кінцевий період напіввиведення (t1/2) склав 10,6 години і 13,1 години при застосуванні канаглифлозина в дозах 100 мг та 300 мг, відповідно. Рівноважного�� стан досягалося через 4-5 днів після початку терапії канаглифлозином в дозі 100 мг або 300 мг один раз на добу.
Фармакокінетика канаглифлозина не залежить від часу, накопичення препарату в плазмі досягає 36% після багаторазового прийому.
Всмоктування
Середня абсолютна біодоступність канаглифлозина становить приблизно 65%. Вживання їжі з високим вмістом жирів не впливало на фармакокінетику канаглифлозина; тому канаглифлозин можна приймати разом з їжею, так і без неї. Однак з урахуванням здатності канаглифлозина знижувати підвищення постпрандіальної глікемії внаслідок уповільнення всмоктування глюкози в кишечнику, рекомендується приймати канаглифлозин перед першим вживанням їжі.
Розподіл
Середній об'єм розподілу канаглифлозина в рівноважному стані після одноразової внутрішньовенної інфузії у здорових осіб склав 119 л, що свідчить про великому розподілі в тканинах. Канаглифлозин значною мірою зв'язується з білками плазми (99%), переважно з альбуміном. Зв'язок з білками не залежить від концентрації канаглифлозина в плазмі. Зв'язок з білками плазми суттєво не змінюється у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю.
Метаболізм
O-глюкуронирование є основним шляхом метаболізму канаглифлозина. Глюкуронирование відбувається в основному за участю UGT1A9 і UGT2B4 до двох неактивних Про-глюкуронідних метаболітів. CYP3A4-опосередкований (окислювальний) метаболізм канаглифлозина в організмі людини мінімальний (приблизно 7%).
Виведення
Після прийому одноразової дози 14С-канаглифлозина перорально здороновими добровольцями 41,5%, 7,0% і 3,2% введеної радіоактивної дози виявлялося в калі у вигляді канаглифлозина, гідроксильованого метаболіту і O-глюкуронидного метаболіту, відповідно. Кишково-печінкова циркуляція канаглифлозина була незначна.
Приблизно 33% введеної радіоактивної дози виявлено в сечі, в основному у вигляді Про-глюкуронідних метаболітів (30,5%). Менше 1% дози виводиться у вигляді незміненого канаглифлозина нирками. Нирковий кліренс при застосуванні канаглифлозина в дозах 100 мг та 300 мг варіював від 1,30 до 1,55 мл/мін.
Канаглифлозин відноситься до препаратів з низьким кліренсом, середній системний кліренс становить приблизно 192 мл/хв у здорових осіб після внутрішньовенного введення.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти з порушенням функції нирок
Ниркова недостатність не впливала на Cmax канаглифлозина. Порівняно зі здоровими добровольцями, сироватковий показник AUC канаглифлозина збільшувався приблизно на 15%, 29% і 53% у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності, відповідно, але був однаковий у здорових добровольців і пацієнтів з термінальною хронічною нирковою недостатністю (ХНН). Дане підвищення AUC канаглифлозина не було розцінено як клінічно значуще.
Не рекомендується застосування канаглифлозина у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, термінальною стадією хронічної ниркової недостатності, пацієнтам, які перебувають на діалізі, так як не очікується, що канаглифлозин буде ефективний у цих пацієнтів.
Виведення канаглифлозина допомогою діалізу було мінімальним.
Пацієнти з порушенням ф��нкции печінки
Після застосування канаглифлозина в дозі 300 мг одноразово порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки у пацієнтів з порушенням функції печінки класу А за шкалою Чайлд-П'ю (порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості) показники Cmax та AUC? підвищувалися на 7% і 10%, відповідно, і знижувалися на 4% і зросли на 11%, відповідно, у пацієнтів з порушенням функції печінки класу В за шкалою Чайлд-П'ю (порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості). Ці відмінності не розцінюються як клінічно значущі. Корекції ��ози у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості не потрібна. Клінічний досвід застосування препарату у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) немає, тому протипоказано застосування канаглифлозина у даної групи пацієнтів.
Пацієнти літнього віку (? 65 років)
Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, вік не чинив клінічно значущого ефекту на фармакокінетику канаглифлозина.
Діти (<18 років)
Дослідження фар��акокинетики канаглифлозина у дітей не проводилися.
Інші групи пацієнтів
Корекції дози з урахуванням статі, раси/етнічної приналежності або індексу маси тіла не потрібно. Ці характеристики не чинили клінічно значущого ефекту на фармакокінетику канаглифлозина, згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу.Побічні дії
Дані про небажані реакції, що спостерігалися в ході клінічних ісследованій1 канаглифлозина з частотою ?2%, систематизовано щодо кожної з систем органов в залежності від частоти зустрічаємості з використанням наступної класифікації: дуже часті (?1/10), часті (?1/100, <1/10), нечасті (?1/1000, <1/100), рідкі (?1/10000, <1/1000).
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту:
Часті: запор, жажда2 , сухість у роті.
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів:
Часті: поліурія і поллакиурия3, імперативні позиви до сечовипускання, інфекція сечових путей4, уросепсис.
Порушення з боку статевих органів та молочної залози:
Часті: баланіт і баланопостит5, вул��вовагинальный кандидоз6, вагінальні інфекції.
1. Включаючи монотерапію і доповнення до терапії метформіном, метформіном і похідними сульфонілсечовини, а також метформіном і піоглітазоном.
2. Категорія «жага» включає в себе термін «жага», до цієї категорії також належить термін «полідипсія».
3. Категорія «поліурія або полакіурія» включає в себе терміни «поліурія», у цю категорію також включені терміни «збільшення об'єму виділеної сечі» , «ніктурія».
4. Категорія «інфекції сечовивідних шляхів» включає в себе термін «інфекції сечовивідних шляхів», а також включає в себе терміни «цистит» і «інфекції нирок».
5. Категорія «баланіт або баланопостит» включає в себе терміни «баланіт» і «баланопостит», а також терміни «кандидозний баланіт» і «генітальні грибкові інфекції».
6. Категорія «вульвовагінальний кандидоз» включає в себе терміни «вульвовагінальний кандидоз», «вульвовагінальні грибкові інфекції», «вульвовагініт» а також терміни «вульвіт» і «генітальні грибкові інфекції».
Іншими небажаними реакциями, які розвивалися в плацебо-контрольованих дослідженнях канаглифлозина з частотою <2%, були небажані реакції, пов'язані із зменшенням внутрішньосудинного об'єму (постуральне запаморочення, ортостатична гіпотензія, артеріальна гіпотензія, зневоднення і запаморочення), шкірні висипання і кропив'янка.
Побічні реакції, пов'язані із зменшенням внутрішньосудинного об'єму
Частота всіх небажаних реакцій, пов'язаних із зменшенням внутрішньосудинного об'єму (постуральне запаморочення, ортостатична гіпотен��ія, артеріальна гіпотензія, зневоднення і непритомність), була <2% при застосуванні канаглифлозина в дозах 100 мг та 300 мг.
За результатами узагальненого аналізу, у пацієнтів, які отримували «петльові»
діуретики, пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (СКФ від 30 до <60 мл/хв/1,73 м2) та у пацієнтів віком ? 75 років відзначалася більш висока частота цих небажаних реакцій. При проведенні дослідження щодо серцево-судинних ризиків, частота серйозних небажаних реакцій, пов'язаних із зменшенням внутрисосуд��стого обсягу, при застосуванні канаглифлозина не збільшувалася, випадки припинення лікування внаслідок розвитку небажаних реакцій даного типу були нечастими.
Гіпоглікемія при застосуванні в якості доповнення до терапії інсуліном або засобами, що підсилюють його секрецію
При застосуванні канаглифлозина як доповнення до терапії інсуліном або похідними сульфонілсечовини про розвиток гіпоглікемії повідомлялося частіше. Це узгоджується з очікуваним збільшенням частоти гіпоглікемії у випадках, коли препарат, застосування ��оторого не супроводжується розвитком даного стану, додають до інсуліну або препаратів, підсилює його секрецію (наприклад, похідними сульфонілсечовини).
Зміни лабораторних показників
Підвищення концентрації сироваткового калію
Випадки підвищення концентрації калію в сироватці (> 5,4 мекв/л і на 15% вище вихідної концентрації) відзначалися у 4,4% пацієнтів, які отримували канаглифлозин в дозі 100 мг, у 7,0% пацієнтів, які отримували канаглифлозин в дозі 300 мг, і у 4,8% пацієнтів, які отримували плацебо. Зрідка зазначалося більшеыраженное підвищення концентрації калію в сироватці у пацієнтів з порушеннями функції нирок середнього ступеня тяжкості, у яких відзначалося підвищення концентрації калію і/або які отримували кілька препаратів, що знижують виведення калію (калійзберігаючі діуретики та інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ)). В цілому підвищення концентрації калію було минущим і не вимагало спеціального лікування.
Підвищення концентрації креатиніну та сечовини сироватки
Протягом перших шести тижнів після початку леченія відзначалося незначне середнє підвищення концентрації креатиніну (<5%) з порівнянним зниженням СКФ, після чого відзначалася загальна тенденція повернення показників до вихідних значень. Протягом шести тижнів після початку терапії канаглифлозином відзначалося помірне збільшення концентрації сечовини (15-20%), згодом цей показник залишався стабільним. У пацієнтів з порушеннями функції нирок середнього ступеня тяжкості підвищення концентрації креатиніну і сечовини зазначалося в 10-11%, і приблизно 12% випадків, відповідно.<br />
Частка пацієнтів з більш значним зниженням СКФ (> 30%) в порівнянні з вихідним рівнем, продемонстрованим на будь-якому етапі лікування, склала 2,0% — при застосуванні канаглифлозина в дозі 100 мг, 4,1% — при застосуванні препарату в дозі 300 мг і 2,1% — при застосуванні плацебо. Ці зниження СКФ часто були минущими, при цьому до кінця дослідження подібне зниження СКФ зазначалося у меншої кількості пацієнтів. Згідно об'єднаного аналізу пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості, частка пацієнтів з більш значним зниження�� СКФ (> 30%) в порівнянні з вихідним рівнем, продемонстрованим на будь-якому етапі лікування, склала 9,3% — при застосуванні канаглифлозина в дозі 100 мг, 12,2% — при застосуванні у дозі 300 мг, і 4,9% — при застосуванні плацебо. Після припинення прийому канаглифлозина ці зміни лабораторних показників зазнавали позитивну динаміку або поверталися до початкового рівня.
Підвищення концентрації ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ)
Спостерігалося дозозалежне підвищення концентрації ЛПНЩ при застосуванні канаглифлозина. Середні зміни ЛП��П у відсотках від вихідної концентрації порівняно з плацебо склали 0,11 ммоль/л (4,5%) і 0,21 ммоль/л (8,0%) при застосуванні канаглифлозина в дозах 100 мг та 300 мг, відповідно. Середні вихідні значення концентрації ЛПНЩ становили 2,76 ммоль/л, 2,70 ммоль/л і 2,83 ммоль/л при застосуванні канаглифлозина в дозах 100 і 300 мг та плацебо відповідно.
Підвищення концентрації гемоглобіну
При застосуванні канаглифлозина в дозах 100 мг та 300 мг спостерігалося невелике підвищення середньої процентної зміни концентрації гемоглобіну від вихідного рівняня (3,5% і 3,8%, відповідно) у порівнянні з незначним зниженням у групі плацебо (?1,1%). Спостерігалося порівнянне невелике підвищення середньої процентної зміни кількості еритроцитів і гематокриту від вихідного рівня. У більшої частини пацієнтів спостерігалося підвищення концентрації гемоглобіну (>20 г/л), що мало місце у 6,0% пацієнтів, які отримували канаглифлозин в дозі 100 мг, у 5,5% пацієнтів, які отримували канаглифлозин в дозі 300 мг, та у 1,0% пацієнтів, які отримували плацебо. Більшість значень залишалися в межах норми.
Зниження сывороточної концентрації сечової кислоти
При застосуванні канаглифлозина в дозах 100 мг та 300 мг спостерігалося помірне зниження середньої концентрації сечової кислоти від вихідного рівня (?10,1% і ?10,6%, відповідно) у порівнянні з плацебо, при застосуванні якого спостерігалося невелике підвищення середньої концентрації від вихідної (1,9%). Зниження сироваткової концентрації сечової кислоти в групах канаглифлозина було максимальним або близьким до максимального на 6 тижні і зберігалося протягом терапії. Зазначалося минуще підвищення концент��ації сечової кислоти в сечі. За результатами об'єднаного аналізу застосування канаглифлозина в дозах 100 мг та 300 мг було показано, що частота випадків нефролітіазу не була підвищена.
Безпека у відношенні серцево-судинної системи
Не було виявлено збільшення серцево-судинного ризику при застосуванні канаглифлозина порівняно з групою плацебо.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Загальні
Застосування канаглифлозина у пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу не вивчалося, тому протипоказано його застосування у даної категорії пацієнтів.
Протипоказано застосування канаглифлозина при діабетичному кетоацидозі, у пацієнтів з термінальною хронічною нирковою недостатністю (ХНН) або у пацієнтів, які перебувають на діалізі, так як таке лікування не буде ефективним в даних клінічних випадках.
Канцерогенність і мутагенність
Доклінічні дані не демонструють конкретної небезпеки для людини, згідно з результатами фармакологічних досліджень безпеки, токсичності повторних доз, генотоксичност��, репродуктивної і онтогенетичної токсичності.
Фертильність
Вплив канаглифлозина на фертильність у людини не вивчено. Впливу на фертильність у ході досліджень на тваринах не спостерігалося.
Гіпоглікемія при одночасному застосуванні з іншими гіпоглікемічними препаратами
Було показано, що застосування канаглифлозина в якості монотерапії або доповнення до гіпоглікемічних засобів (застосування яких не супроводжується розвитком гіпоглікемії), рідко призводило до розвитку гіпоглікемії. Відомо, що інсулін та гіпоглікемічні засоби, що підсилюють його секрецію (наприклад, похідні сульфонілсечовини), викликають розвиток гіпоглікемії. При застосуванні канаглифлозина як доповнення до терапії інсуліном або засобами, що підсилюють його секрецію (наприклад, похідними сульфонілсечовини), частота гіпоглікемії була вище, ніж при застосуванні плацебо.
Таким чином, щоб зменшити ризик гіпоглікемії, рекомендується зниження дози інсуліну або засобів, що підсилюють його секрецію.
Зниження внутрішньосудинного об'єму>
Канаглифлозин має сечогінну дію за рахунок збільшення виведення глюкози нирками, викликаючи осмотичний діурез, що може призвести до зниження внутрішньосудинного об'єму. У клінічних дослідженнях канаглифлозина збільшення частоти небажаних реакцій, пов'язаних із зменшенням внутрішньосудинного об'єму (наприклад, постуральне запаморочення, ортостатична гіпотензія або артеріальна гіпотензія), частіше спостерігалося протягом перших трьох місяців при застосуванні канаглифлозина в дозі 300 мг. До пацієнтів, які можуть бути бобільш сприйнятливі до небажаних реакцій, пов'язаних зі зниженням внутрішньосудинного об'єму, належать пацієнти, які отримують «петльові» діуретики, пацієнти з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості і пацієнти у віці ?75 років.
Пацієнти повинні повідомляти про клінічні симптоми зниження внутрішньосудинного об'єму. Ці несприятливі реакції нерідко призводили до припинення застосування канаглифлозина і часто при продовженні прийому канаглифлозина коригувалися зміною схеми прийому гіпотензивних препаратів (у тому числ��, діуретиків). У пацієнтів зі зниженням внутрішньосудинного об'єму слід забезпечити коригування даного стану до початку лікування канаглифлозином.
Протягом перших шести тижнів лікування канаглифлозином відзначалися випадки незначного зниження середнього розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (СКФ) внаслідок зниження внутрішньосудинного об'єму. У пацієнтів, схильних до більшого зниження внутрішньосудинного об'єму, як зазначено вище, іноді відзначалося більш значне зниження СКФ (> 30%), яке згодом разіввирішувалося і зрідка вимагало перерв у лікуванні канаглифлозином.
Грибкові інфекції статевих органів
В клінічних дослідженнях частота кандидозного вульвовагініту (у тому числі вульвовагініту і вульвовагинальных грибкових інфекцій) була вищою у жінок, які отримували канаглифлозин, порівняно з групою плацебо. Пацієнтки з кандидозным вульвовагинитом в анамнезі, які отримували терапію канаглифлозином, були більш схильні до розвитку цієї інфекції. Серед пацієнток, які отримували лікування канаглифлозином, у 2,3% відзначалося більш одн��го епізоду інфекції. Більшість повідомлень про кандидозному вульвовагініті стосувалося перших чотирьох місяців після початку лікування канаглифлозином. 0,7% всіх пацієнток припинили прийом канаглифлозина у зв'язку з кандидозным вульвовагинитом. Діагноз кандидозного вульвовагініту, як правило, встановлювався тільки на основі симптомів. У клінічних дослідженнях відзначалася ефективність місцевого або перорального протигрибкового лікування, призначеного лікарем або приймається самостійно на тлі тривалої терапії канаглифлозином.>
У ході клінічних досліджень кандидозний баланіт або баланопостит відзначався частіше у пацієнтів, які отримували лікування канаглифлозином в дозах 100 мг та 300 мг, порівняно з групою плацебо. Баланіт або баланопостит розвивався, в першу чергу, у чоловіків, яким не проводилося обрізання, і частіше розвивався у чоловіків з баланитом або баланопоститом в анамнезі. У 0,9% пацієнтів, які отримували лікування канаглифлозином, зазначалося більше одного епізоду інфекції. 0,5% всіх пацієнтів припинили прийом канаглифлозина у зв'язку кандидозным баланитом або баланопоститом. У клінічних дослідженнях у більшості випадків інфекцію лікували місцевими протигрибковими засобами, призначеними лікарем або прийнятими самостійно на тлі тривалої терапії канаглифлозином. Повідомлялося про рідкісні випадки фімозу, іноді проводилася операція обрізання.
Переломи кісток
У дослідженні серцево-судинних випадків у 4327 пацієнтів з діагностованим серцево-судинним захворюванням або високим серцево-судинним ризиком поширеність виникнення переломів кісток упорядавіла 16,3, 16,4 і 10,8 на 1 000 пациенто-років застосування препарату Инвокана® в дозах 100 мг та 300 мг та плацебо відповідно. Дисбаланс щодо розповсюдженості переломів виник в перші 26 тижнів терапії.
У сукупному аналізі інших досліджень препарату Инвокана®, в які були включені близько 5800 пацієнтів з цукровим діабетом із загальної популяції, поширеність виникнення переломів кісток склала 10,8, 12,0 і 14,1 на 1 000 пациенто-років застосування препарату Инвокана® в дозах 100 мг та 300 мг та плацебо відповідно.
Протягом 104 недель лікування канаглифлозин не чинив негативного впливу на мінеральну щільність кісткової тканини.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
Не було встановлено, що канаглифлозин може впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Тим не менш, пацієнти повинні бути поінформовані про ризик виникнення гіпоглікемії у разі застосування канаглифлозина як доповнення до терапії інсуліном або препаратами, що підсилюють його секрецію, про підвищений ризик ��розвитку небажаних реакцій, пов'язаних із зменшенням внутрішньосудинного об'єму (постуральне запаморочення) і про погіршення здатності керувати транспортними засобами і механізмами при розвитку небажаних реакцій.
Передозування
Симптоми
Не відомо випадків передозування канаглифлозина. Одноразові дози канаглифлозина, що досягали 1600 мг у здорових осіб і 300 мг два рази в день протягом 12 тижнів у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, як правило, добре переносилися.
Лікування
У случі�� передозування необхідно здійснювати звичайні підтримуючі заходи, наприклад, видалення не всосавшееся речовина з шлунково-кишкового тракту, здійснювати клінічне спостереження і проводити підтримуюче лікування з урахуванням клінічного стану пацієнта. Канаглифлозин практично не виводився за проведення 4-годинного діалізу. Не очікується, що канаглифлозин буде виводитися за допомогою перитонеального діалізу.Свідчення
Цукровий діабет 2 типу у дорослих в поєднанні з дієтою та фізичними вправами для поліпшення глік��мічного контролю якості:
•\0009Монотерапии
•\0009В складі комбінованої терапії з іншими гіпоглікемічними препаратами, включаючи інсулін.Протипоказання
Гіперчутливість до канаглифлозину або будь-якої допоміжної речовини препарату; цукровий діабет 1 типу; діабетичний кетоацидоз; тяжка ниркова недостатність; тяжка печінкова недостатність; вагітність і період годування груддю; дитячий вік до 18 років.
Застосування при вагітності і в період грудного вигодовування
/> Вагітність
Досліджень застосування канаглифлозина у вагітних жінок не проводилося. Дослідження на тваринах не вказують на прямий або непрямий шкідливий токсичну дію щодо репродуктивної системи. Застосування канаглифлозина протипоказано у період вагітності.
Період грудного вигодовування
Протипоказано застосування канаглифлозина жінкам в період грудного вигодовування, оскільки, згідно доступним фармакодинамічним/токсикологічним даними, отриманими в ході доклинических досліджень, канаглифлозин проникає в грудне молоко.Лікарська взаємодія
Лікарські взаємодії (дані in vitro)
Канаглифлозин не індукував експресії ізоферментів системи CYP450 (3A4, 2С9, 2С19, 2B6 та 1А2) в культурі людських гепатоцитів. Він також не ингибировал ізоферменти цитохрому Р450 (1A2, 2A6, 2C19, 2D6 або 2Е1) і слабо ингибировал CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, згідно лабораторних досліджень із застосуванням мікросом печінки людини. У дослідженнях in vitro було показано, що канаглифлозин є субстратом ферментів і UGT1A9 UGT2B4, метаболизирующих лікарські засоби, лікарські переносників Р-глікопротеїну (P-gp) і MRP2. Канаглифлозин є слабким інгібітором P-gp.
Канаглифлозин в мінімальному ступені піддається окислювальному метаболізму. Таким чином, клінічно значущий вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику канаглифлозина допомогою системи цитохрому P450 малоймовірно.
Дія інших лікарських засобів на канаглифлозин
Клінічні дані вказують, що ризик значущих взаємодій з супутнімі препаратами низький.
Препарати, що індукують ферменти сімейства УДФ-глюкуронил трансфераз (UGT) і лікарські переносники
Одночасне застосування з рифампіцином, неселективних індуктором ряду ферментів сімейства UGT і лікарських переносників, в тому числі UGT1A9, UGT2B4, P-gp, і MRP2, знижувало експозицію канаглифлозина. Зниження експозиції канаглифлозина здатне призводити до зниження його ефективності. Якщо потрібне призначення індуктора ферментів сімейства UGT і лікарських переносників (наприклад, рифампіцину, фенітоїну, pheno��арбитала, ритонавіру) одночасно з канаглифлозином, необхідно контролювати концентрацію глікованого гемоглобіну HbA1c у пацієнтів, які отримують канаглифлозин у дозі 100 мг один раз на день, та передбачити можливість збільшення дози канаглифлозина до 300 мг один раз на день, у випадку якщо необхідний додатковий контроль глікемії.
Препарати, що інгібують ферменти сімейства УДФ-глюкуронил трансфераз (UGT) і лікарські переносники
Пробенецид: Сумісне застосування канаглифлозина з пробенецидом, неселективних ингибитором декількох ферментів сімейства UGT і лікарських переносників, включаючи UGT1A9 і MRP2, не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику канаглифлозина. Оскільки канаглифлозин піддається глюкуронированию двома різними ферментами родини UGT, і глюкуронирование характеризується високою активністю/низької аффинностью, розвиток клінічно значущого впливу інших препаратів на фармакокінетику канаглифлозина допомогою глюкуронирования малоймовірно.
Циклоспорин: Клінічно значущого фармакокинетическовзаємодії при одночасному застосуванні канаглифлозина з циклоспорином, інгібітором Р-глікопротеїну (P-gp), CYP3A і декількох лікарських переносників, в тому числі MRP2, не спостерігалося. Зазначалося розвиток невыраженных, транзиторних «припливів» при одночасному застосуванні канаглифлозина і циклоспорину. Проводити коригування дози канаглифлозина не рекомендується. Не очікується значущих лікарських взаємодій з іншими інгібіторами P-gp.
Детальніше див. інструкцію
