Дозировка
Внутрь, 2 раза в день (утром и вечером) в равных дозах, запивая водой. Иновелон следует принимать во время еды. Если пациенту трудно глотать, таблетки можно измельчить и принять, добавив измельченную таблетку в половину стакана воды. Терапию руфинамидом должен назначать специалист с опытом лечения эпилепсии. Пациенты с массой тела менее 30 кг, не принимающие вальпроевую кислоту: Лечение следует начинать с суточной дозы 200 мг. В соответствии с клиническим ответом и переносимостью дозу препарата Иновелон можно повышать на 200 мг/сутки с частотой один раз в 2 дня до максимальной рекомендованной дозы 1000 мг/сутки. Дозы до 3600 мг/сутки исследовались у ограниченного числа пациентов. Пациенты с массой тела менее 30 кг, также принимающие вальпроевую кислоту: Так как вальпроевая кислота значительно снижает клиренс руфинамида, то пациентам с массой тела менее 30 кг, принимающим одновременно вальпроевую кислоту, рекомендуется принимать Иновелон в меньшей максимальной дозе. Лечение следует начинать с суточной дозы 200 мг. В соответствии с клиническим ответом и переносимостью через 2 дня дозу препарата Иновелон можно повышать на 200 мг/сутки до максимальной рекомендованной дозы 600 мг/сутки. Применение у взрослых, подростков и детей в возрасте старше 4 лет с массой тела более 30 кг Лечение следует начинать с суточной дозы 400 мг. В соответствии с клиническим ответом и переносимостью дозу препарата Иновелон можно повышать на 400 мг/сутки с частотой один раз в 2 дня до максимальной рекомендованной дозы, как указано в таблице ниже. Масса тела 30.0 - 50.0 кг 50.1 -70.0 кг > 70.1 кг Максимальная рекомендованная доза 1800 мг/сутки 2400 мг/сутки 3200 мг/сутки Дозы до 4000 мг/сутки (при массе тела 30-50 кг) или 4800 мг/сутки (масса тела более 50 кг) исследовались у ограниченного числа пациентов. Отмена препарата Отмену терапии руфинамидом следует проводить постепенно. В ходе клинических исследований при отмене терапии руфинамидом дозу препарата понижали примерно на 25% каждые два дня. В случае пропуска одного или более приемов препарата требуется индивидуальная клиническая оценка случая. Неконтролируемые открытые исследования продемонстрировали пролонгированный эффект препарата, длительность контролируемого исследования не превышала трех месяцев. Применение у детей Безопасность и эффективность руфинамида у детей младше 4 лет не установлена. Клинические данные отсутствуют. Применение у пожилых пациентов Информация о применении руфинамида у пожилых пациентов ограничена. Так как параметры фармакокинетики руфинамида не изменяются у пожилых пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»), коррекция дозы препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется. Почечная недостаточность Исследование у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью показало, что коррекция дозы препарата не требуется у данной категории пациентов. Печеночная недостаточность Исследования препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести препарат применяют с осторожностью. При тяжелой печеночной недостаточности применение руфинамида противопоказано.
Передозировка
При многократном приеме суточной дозы до 7200 мг значимых симптомов передозировки не зарегистрировано. Лечение: при острой передозировке может быть показано промывание желудка или искусственное вызывание рвоты. Специфического антидота не существует. Рекомендована симптоматическая терапия, в т.ч. гемодиализ.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с рисками на обеих сторонах и гравировкой на одной стороне 262
Состав
1 таб.
руфинамид 200 мг
Вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат - 1 мг, крахмал кукурузный - 20 мг, гипромеллоза - 10 мг, лактозы моногидрат - 40 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 73.25 мг, кроскармеллоза натрия - 10 мг, кремния диоксид коллоидный - 1.75 мг, магния стеарат - 4 мг.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Руфинамид является противоэпилептическим препаратом, механизм действия которого обусловлен регулированием активности натриевых каналов за счет продления их неактивного состояния. Руфинамид проявляет противоэпилептическую активность на различных животных моделях эпилепсии.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность препарата Иновелон была установлена в ходе двойного-слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования при приеме в дозах до 45 мг/кг/сут в течение 84 дней у 139 пациентов с адекватно не контролируемыми эпилептическими приступами, ассоциированными с синдромом Леннокса-Гасто (включая атипичные абсансы и дроп-атаки). Пациенты обоего пола в возрасте от 4 до 30 лет включались в исследование при условии приема сопутствующих (от одного до трех) противоэпилептических препаратов (ПЭП), а также при наличии не менее 90 эпилептических приступов в месяц.
Клинически значимое улучшение наблюдалось по всем трем первичным критериям эффективности: снижение общей частоты приступов за 28 дней (на 35.8 % в группе руфинамида против 1.6 % в контрольной группе), снижение частоты тонико-клонических приступов (на 42.9 % в группе руфинамида против 2.2 % в контрольной группе) и улучшение глобальной оценки тяжести приступов (на 32.2 % в группе руфинамида против 14.5 % в контрольной ipynne).
Популяционное фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование продемонстрировало, что уменьшение общей частоты приступов, а также частоты тонико-клонических приступов, улучшение глобальной оценки тяжести приступов и повышение вероятности снижения частоты приступов зависело от концентрации руфинамида в плазме крови.
Фармакокинетика
Всасывание
Максимальные концентрации руфинамида в плазме крови достигались примерно через 6 часов после его приема. У здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией как натощак, так и после приема пищи, максимальная концентрация руфинамида в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) не повышались строго пропорционально увеличению дозы, вероятно, вследствие дозолимитирующей абсорбции. После однократного приема препарата пища повышает биодоступность (AUC) руфинамида примерно на 34%, а Cmax- на 56%.
Распределение
Связывание руфинамида с белками сыворотки крови in vitro составляло 34%. При этом примерно 80% руфинамида связывалось альбумином. Это указывает на минимальный риск лекарственного взаимодействия путем вытеснения из связи с белками при применении с другими препаратами. Руфинамид в равной степени распределялся в плазме крови и эритроцитах.
Метаболизм
Руфинамид практически полностью метаболизируется в организме. Основным путем метаболизма является гидролиз карбоксиламидной группы до фармакологически неактивного кислотного производного CGP 47292. Изоферменты цитохрома Р450 вовлечены в метаболизм руфинамида в незначительной степени. Нельзя полностью исключить формирование небольших количеств конъюгатов с глутатионом.
Способность действовать in vitro как конкурентный или необратимый ингибитор следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 or CYP4A9/11-2, была выражена у руфинамида незначительно или отсутствовала вовсе.
Выведение
Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 6-10 часов у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией. При приеме 2 раза в сутки с 12-часовым интервалом руфинамид кумулируется до концентрации, которая прогнозируется его периодом полувыведения, демонстрируя независимость фармакокинетики от времени (т.е. автоиндукция метаболизма отсутствует).
Радиоизотопные исследования с участием трех здоровых добровольцев показали, что руфинамид был основным радиоактивным компонентом в плазме крови (80%), а содержание метаболита CGP 47292 составило 15%. Почечная экскреция была основным путем выведения активного вещества (примерно 84.7 % от принятой дозы препарата).
Линейность/Нелинейность
Биодоступность руфинамида зависит от дозы. По мере увеличения дозы препарата его биодоступность снижается.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Влияние пола. Популяционное фармакокинетическое моделирование использовалось для оценки влияния пола на параметры фармакокинетики руфинамида. Результаты этого исследования показали, что пол не оказывает клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики руфинамида.
Пациенты с почечной недостаточностью. Параметры фармакокинетики руфинамида в однократной дозе 400 мг не менялись у пациентов с хронической и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с параметрами у здоровых добровольцев. Однако концентрации руфинамида в плазме крови снижались примерно на 30% при проведении сеанса гемодиализа после приема руфинамида. Таким образом, гемодиализ можно использовать при передозировке препарата (см. раздел «Передозировка»).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Исследования руфинамида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Поэтому пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью назначать Иновелон® не рекомендуется, а при легкой и умеренной степени печеночной недостаточности препарат применяют с осторожностью.
Дети. Клиренс руфинамида у детей ниже, чем у взрослых. Это различие связано с массой тела. Исследования руфинамида у новорожденных, младенцев и детей в возрасте до 2 лет не проводились.
Пожилые пациенты. При сравнении параметров фармакокинетики руфинамида у пожилых и молодых здоровых добровольцев существенных различий выявлено не было.
Побочные действия
Клиническая программа разработки препарата Иновелон включала более 1900 пациентов с различными типами эпилепсии. Наиболее частыми нежелательными реакциями были головная боль, головокружение, повышенная утомляемость и сонливость. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто были сонливость и рвота. Нежелательные реакции были в основном легкой или умеренной степени тяжести. Нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов из исследований, отмечались в 8.2% случаев у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто, получавших руфинамид, и в 0% случаев - у пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к отмене препарата, были сыпь и рвота.
По результатам двойного слепого исследования нежелательные реакции у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто, наблюдаемые чаще среди пациентов, принимавших руфинамид, чем в группе плацебо, приведены в таблице ниже и распределены в соответствии с классификацией медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA) по частоте.
Частота возникновения определялась как: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10) и нечасто (> 1/1 000 и < 1/100).
Класс систем и органов Очень часто Часто Нечасто
Инфекционные и паразитарные заболевания пневмония, грипп, назофарингит, инфекция уха, синусит, ринит - част
Нарушения со стороны иммунной системы гиперчувствительность нечасто
Нарушения со стороны обмена веществ и питания анорексия, расстройство пищевого поведения, снижение аппетита
Нарушения психики тревога, бессонница - часто
Нарушения со стороны нервной системы сонливость, головная боль- очень часто, головокружение эпилептический статус, судороги, нарушение координации, нистагм, психомоторная гиперактивность, тремор - часто.
Нарушения со стороны органа зрения диплопия, нечеткость зрительного восприятия -часто
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения вертиго - часто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки псредостения носовое кровотечение - часто
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта тошнота, рвота боль в верхней части живота, запор, диспепсия, диарея - часто
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей повышение активности «печеночных» ферментов - нечасто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей сыпь. акне - часто.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани боль в спине - часто.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы олигоменорея - часто.
Общие расстройства и нарушения в месте введения утомляемость нарушение походки - часто
Лабораторные и инструментальные данные снижение массы тела - часто
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций травма головы, контузия - часто.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Эпилептический статус
Случаи эпилептического статуса наблюдались во время клинических исследований руфинамида. Эти явления привели к отмене терапии руфинамидом в 20% случаев. Если у пациентов развиваются новые типы эпилептических приступов и/или увеличивается частота эпилептических статусов, отличная от исходного состояния пациента до начала лечения руфинамидом, то следует вновь оценить соотношение пользы и риска терапии.
Отмена терапии руфинамидом
Руфинамид следует отменять постепенно для снижения возможности развития эпилептических приступов на отмену лечения. В ходе клинических исследований при отмене терапии руфинамидом дозу препарата понижали примерно на 25% каждые 2 дня. Недостаточно данных об отмене сопутствующих противоэпилептических лекарственных препаратов, если контроль над приступами был достигнут только на фоне дополнительной терапии руфинамидом.
Реакции со стороны центральной нервной системы
Терапия руфинамидом сопровождалась развитием головокружения, сонливости, атаксии и нарушением походки, которые могли повысить частоту случайных падений в этой популяции. Пациенты и ухаживающие за ними люди должны проявлять осторожность пока не ознакомятся с потенциальными эффектами этого лекарственного препарата.
Реакции гиперчувствительности
Терапия руфинамидом сопровождалась развитием тяжелого синдрома гиперчувствительности к противоэпилептическим лекарственным препаратам, включая DRESS синдром (лекарственная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями) и синдром Стивенса-Джонсона. Признаки и симптомы этого заболевания разнообразны; однако обычно у пациентов развивается лихорадка и сыпь, сопровождающиеся вовлечением других органов и систем. Другие проявления включали лимфаденонатию, отклонения от нормы показателей функциональных «печеночных» тестов и гематурию. В связи с вариабельностью клинических проявлений этого синдрома могут появляться признаки и симптомы поражения других органов и систем, не указанные в этой инструкции.
Синдром гиперчувствительности к противоэпилептическим препаратам развивался в тесной временной связи с началом терапии руфинамидом и у детей. При подозрении на развитие этой реакции необходимо прекратить прием руфинамида и начать альтернативную терапию. За всеми пациентами, у которых во время приема руфинамида появилась сыпь, следует вести тщательное наблюдение.
Укорочение QТ интервала
В исследовании влияния руфинамида на интервал QT отмечено укорочение QT интервала пропорционально концентрации препарата. Хотя лежащий в основе этого явления механизм и значимость этих данных для безопасности пациентов не известны, врачи должны опираться на клинический опыт при решении вопроса о назначении руфинамида пациентам с риском дополнительного укорочения интервала QT (например, пациентам с врожденным синдромом короткого интервала QT или пациентам с таким синдромом в семейном анамнезе).
Женщины с сохраненным детородным потенциалом
Во время применения препарата Иновелон® женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать меры контрацепции. Врач должен подобрать подходящий контрацептив и, с учетом индивидуальной клинической ситуации пациентки, определить надежность пероральпых контрацептивов или дозы компонентов оральных контрацептивов.
Лактоза
Иновелон содержит в своем составе лактозу, поэтому противопоказано применять этот препарат пациентам с редкими наследственными заболеваниями: непереносимость лактозы, дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозы/лактозы.
Суицидальные мысли
Суицидальные мысли и поведение отмечены у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по нескольким показаниям. Мета-анализ данных рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических лекарственных препаратов также показал наличие небольшого повышения риска суицидального мышления и поведения. Механизм этого явления не известен, и имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска суицидального мышления и при применении препарата Иновелон®.
Необходимо наблюдать за пациентами на предмет появления суицидальных мыслей и поведения, а также предусмотреть соответствующее лечение. Пациентам (и ухаживающим за ними лицам) следует рекомендовать обратиться за врачебной помощью при появлении суицидальных мыслей и поведения.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Иновелон® может вызывать головокружение, сонливость и нечеткость зрительного восприятия. В зависимости от индивидуальной чувствительности, руфинамид может оказать от незначительного до существенного влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих концентрации внимания, например, при управлении автомобилем или работе с механизмами.
Показания
препарат Иновелон® показан в составе дополнительной терапии при лечении эпилептических приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса-Гасто у пациентов старше 4 лет.
Противопоказания
— гиперчувствительность к компонентам препарата и производным триазола;
— детский возраст до 4 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют);
— тяжелая печеночная недостаточность (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют);
— период грудного вскармливания;
— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью: пациенты с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Риски, связанные с эпилепсией и противоэпилептическими препаратами в целом
Частота возникновения пороков развития у детей, рожденных женщинами с эпилепсией, в 2-3 раза выше, чем в общей популяции (частота пороков около 3%). Частота пороков развития у детей увеличивалась у пациенток, получавших комбинированную терапию; однако не установлена степень взаимосвязи терапии и/или заболевания с возникновением таких пороков.
Более того, эффективная противоэпилептическая терапия не должна прерываться, так как обострение заболевания губительно как для матери, так и для плода.
Риски, связанные с руфинамидом
Исследования, проведенные на животных, не выявили тератогенного воздействия, но обнаружили фетотоксичность, вызванную токсическим влиянием препарата на организм беременной самки. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Клинические данные о применении руфинамида во время беременности отсутствуют.
Учитывая эти данные, руфинамид применяют во время беременности, а также у женщин детородного возраста, не использующих методы контрацепции, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения руфинамидом. Врачу следует удостовериться в том, что пациентка использует подходящие методы контрацепции, а при применении пероральных контрацептивов, в том, что дозы их компонентов являются адекватными при данной клинической ситуации.
Если женщина планирует беременность, следует проанализировать необходимость противосудорожной терапии.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли руфинамид с грудным молоком у человека. Из-за потенциальных неблагоприятных эффектов для младенца грудное вскармливание следует прекратить во время приема матерью руфинамида.
Фертильность
Данные о влиянии руфинамида на фертильность отсутствуют.
Лекарственное взаимодействие
Влияние других лекарственных средств на руфинамид
Другие ПЭП
Совместное применение руфинамида с известными фермент-индуцирующими ПЭП не сопровождается клинически значимым влиянием на концентрацию руфинамида.
У пациентов, получающих терапию препаратом Иновелон® и начавших прием вальпроевой кислоты, может существенно повыситься концентрация руфинамида в плазме крови. Наиболее заметное повышение концентрации наблюдалось у пациентов с низкой массой тела (< 30 кг). Поэтому, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата Иновелон у пациентов с массой тела менее 30 кг, которые начинают прием вальпроевой кислоты.
Добавление или отмена этих лекарственных препаратов или изменение их дозы на фоне терапии руфинамидом может потребовать коррекции дозы руфинамида.
Не наблюдалось значительных изменений концентрации руфинамида на фоне совместного применения с ламотриджином, топираматом или бензодиазепинами.
Влияние руфинамида на другие лекарственные средства
Другие ПЭП
Фармакокинетическое взаимодействие между руфинамидом и другими ПЭП оценивали у пациентов с эпилепсией с помощью моделирования популяционной фармакокинетики. Руфинамид не оказывал клинически значимого влияния на равновесные концентрации карбамазепина, ламотриджина, фенобарбитала, топирамата, фенитоина или вальпросвой кислоты.
Пероральные контрацептивы
При одновременном применении руфинамида в дозе 800 мг два раза в сутки и комбинированного пероралыюго контрацептива (этинилэстрадиол 35 мкг и норэтистерон 1 мг) в течение 14 дней, значения AUC0-24 этинилэстрадиола и норэтистерона снижались, в среднем, на 22% и на 14% соответственно. Исследования с другими пероральными или имплантируемыми контрацептивами не проводились. Женщины репродуктивного возраста, принимающие гормональные контрацептивы, должны применять дополнительный безопасный и эффективный метод контрацепции.
Изоферменты цитохрома Р450
Руфинамид метаболизируется путем гидролиза, поэтому изоферменты цитохрома Р450 не принимают значительного участия в процессе метаболизма препарата. Более того, руфинамид не ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450. Таким образом, клинически значимое взаимодействие, опосредованное ингибированием изоферментов цитохрома Р450 руфинамидом, маловероятно.
Руфинамид индуцирует изофермент CYP3A4 и, поэтому может снижать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с помощью этого изофермента. Интенсивность этого эффекта - слабая или умеренная. Средняя активность изофермента CYP3A4, определяемая по клиренсу триазолама, увеличивалась на 55% после 11 дней применения руфинамида в дозе 400 мг два раза в сутки. Экспозиция триазолама понижалась на 36%. Более высокие дозы руфинамида могут приводить к более выраженной индукции.
Руфинамид может снижать экспозицию субстратов других изоферментов цитохрома Р450 или транспортных белков, например, Р-гликопротеина.
Рекомендуется вести тщательное наблюдение за пациентами, принимающими вещества, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, в течение двух недель от начала или после завершения терапии руфинамидом или после любого значимого изменения дозировки. Может потребоваться коррекция дозы препарата сопутствующей терапии. Следует также использовать эти рекомендации, если руфинамид применяется одновременно с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, такими как варфарин и дигоксин.
Исследование взаимодействия, проведенное на здоровых добровольцах, не выявило влияния руфинамида в дозе 400 мг 2 раза в сутки на параметры фармакокинетики оланзапина, субстрата изофермента CYP1А2.
Отсутствуют данные о взаимодействии руфинамида с алкоголем.
(2869)
Дозування
Усередину 2 рази в день (вранці і ввечері) у рівних дозах, запиваючи водою. Иновелон слід приймати під час їжі. Якщо пацієнту важко ковтати таблетки можна подрібнити і прийняти, додавши подрібнену таблетку в половину склянки води. Терапію руфинамидом повинен призначати спеціаліст з досвідом лікування епілепсії. Пацієнти з масою тіла менше 30 кг, не приймають вальпроєву кислоту: Лікування слід починати з добової дози 200 мг. згідно з клінічною відповіддю та переносимістю дозу препарату Иновелон можна підвищувати на 200 ��р/добу з частотою один раз в 2 дні до максимальної рекомендованої дози 1000 мг/добу. Дози до 3600 мг/добу досліджувалися у обмеженого числа пацієнтів. Пацієнти з масою тіла менше 30 кг, також беруть вальпроєву кислоту: Так як вальпроєва кислота значно знижує кліренс руфинамида, то пацієнтам з масою тіла менше 30 кг, які приймають одночасно вальпроєву кислоту, рекомендується приймати Иновелон меншою максимальній дозі. Лікування слід починати з добової дози 200 мг. згідно з клінічною відповіддю та переносимістью через 2 дні дозу препарату Иновелон можна підвищувати на 200 мг/добу до максимальної рекомендованої дози 600 мг/добу. Застосування у дорослих, підлітків і дітей у віці старше 4 років з масою тіла більше 30 кг Лікування слід починати з добової дози 400 мг. згідно з клінічною відповіддю та переносимістю дозу препарату Иновелон можна підвищувати на 400 мг/добу з частотою один раз в 2 дні до максимальної рекомендованої дози, як зазначено в таблиці нижче. Маса тіла 30.0 - 50.0 кг 50.1 -70.0 кг > 70.1 кг Максимальна рекомендована доза 1800 мг/добу 2400 м��/добу 3200 мг/добу Дози до 4000 мг/добу (при масі тіла 30-50 кг) або 4800 мг/добу (маса тіла більше 50 кг) досліджувалися у обмеженого числа пацієнтів. Відміна препарату Скасування терапії руфинамидом слід проводити поступово. У ході клінічних досліджень при відміні терапії руфинамидом дозу препарату знижували приблизно на 25% кожні два дні. У разі пропуску одного або більше прийомів препарату потрібно індивідуальна клінічна оцінка випадку. Неконтрольовані відкриті дослідження продемонстрували пролонгований ефект препара��та, тривалість контрольованого дослідження не перевищувала трьох місяців. Застосування у дітей Безпека та ефективність руфинамида у дітей віком до 4 років не встановлена. Клінічні дані відсутні. Застосування у літніх пацієнтів Інформація про застосування руфинамида у літніх пацієнтів обмежена. Так як параметри фармакокінетики руфинамида не змінюються у пацієнтів літнього віку (див. розділ «Фармакокінетика»), корекція дози препарату у пацієнтів віком старше 65 років не потрібно. Ниркова недостатність Дослідження у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю показало, що корекція дози препарату не потрібна у даної категорії пацієнтів. Печінкова недостатність Дослідження препарату у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилися. У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості препарат застосовують з обережністю. При тяжкій печінковій недостатності застосування руфинамида протипоказано.Передозування
При багаторазовому прийомі добової дози до 7200 мг значущих симптомів передозування не зареєстровані��овано. Лікування: при гострому передозуванні може бути показане промивання шлунка або штучне викликання блювоти. Специфічного антидоту не існує. Рекомендована симптоматична терапія, у т. ч. гемодіаліз.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою блідо-рожевого кольору, овальні, двоопуклі, з рисками з обох боків і гравіюванням на одній стороні 262Склад
1 таб.
руфинамид 200 мг
Допоміжні речовини: натрію лаурилсульфат - 1 мг, крохмаль кукурудзяний - 20 мг, гіпромелоза - 10 мг, лактози моногідрат - 40 мг, целюлоза мікрокристалічна - 73.25 мг, кроскармелоза натрію - 10 мг, кремнію діоксид колоїдний - 1.75 мг, магнію стеарат - 4 мг.Фармакологічна дія
Механізм дії
Руфинамид є протиепілептичними препаратом, механізм дії якого обумовлений регулюванням активності натрієвих каналів за рахунок продовження їх неактивного стану. Руфинамид проявляє протиепілептичну активність на різних тварин моделях епілепсії.
Клінічна ефективність і безпека
Е��ефективність препарату Иновелон була встановлена в ході подвійного-сліпого, плацебо-контрольованого клінічного дослідження при прийомі в дозах до 45 мг/кг/добу протягом 84 днів у 139 пацієнтів з адекватно не контрольованими епілептичними нападами, асоційованими із синдромом Леннокса-Гасто (включаючи атипові абсанси і дроп-атаки). Пацієнти обох статей у віці від 4 до 30 років включалися в дослідження за умови прийому супутніх (від одного до трьох) протиепілептичних препаратів (ПЕП), а також при наявності не менше 90 епілептичних нападів на місяць.
Клінічно значуще поліпшення спостерігалося за всіма трьома первинними критеріями ефективності: зниження загальної частоти нападів за 28 днів (на 35.8 % в групі руфинамида проти 1.6 % у контрольній групі), зниження частоти тоніко-клонічних нападів (на 42.9 % в групі руфинамида проти 2.2 % в контрольній групі) і поліпшення глобальної оцінки тяжкості нападів (на 32.2 % в групі руфинамида проти 14.5 % в контрольній ipynne).
Популяційне фармакокінетична/фармакодинамічна моделювання продемонструвало, що змен��ок в ток загальної частоти нападів, а також частоти тоніко-клонічних нападів, поліпшення глобальної оцінки тяжкості нападів і підвищення ймовірності зниження частоти нападів залежало від концентрації руфинамида в плазмі крові.Фармакокінетика
Всмоктування
Максимальні концентрації руфинамида в плазмі крові досягалися приблизно через 6 годин після його прийому. У здорових добровольців і пацієнтів з епілепсією як натщесерце, так і після прийому їжі, максимальна концентрація руфинамида в плазмі крові (Cmax) і площа під кривою «наприкінцінтрация-час» (AUC) не підвищувалися строго пропорційно збільшенню дози, ймовірно, внаслідок дозолимитирующей абсорбції. Після одноразового прийому препарату їжа підвищує біодоступність (AUC) руфинамида приблизно на 34%, а Cmax - на 56%.
Розподіл
Зв'язування руфинамида з білками сироватки крові in vitro становило 34%. При цьому приблизно 80% руфинамида пов'язувалося альбуміном. Це вказує на мінімальний ризик лікарської взаємодії шляхом витіснення із зв'язку з білками при застосуванні з іншими препаратами. Руфинамид рівною зтепени розподілявся в плазмі крові та еритроцитах.
Метаболізм
Руфинамид практично повністю метаболізується в організмі. Основним шляхом метаболізму є гідроліз карбоксиламидной групи до фармакологічно неактивного кислотного похідного CGP 47292. Ізоферменти цитохрому P450 залучені в метаболізм руфинамида в незначній мірі. Не можна повністю виключити формування невеликих кількостей кон'югатів з глутатионом.
Здатність діяти in vitro як конкурентний або необоротний інгібітор наступних ізоферментів цитохрому Р450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 or CYP4A9/11-2, була виражена у руфинамида незначно або була відсутня зовсім.
Виведення
Період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 6-10 годин у здорових добровольців і пацієнтів з епілепсією. При прийманні 2 рази на добу з 12-годинним інтервалом руфинамид кумулюється до концентрації, яка прогнозується його періодом напіввиведення, демонструючи незалежність фармакокінетики від часу (тобто автоиндукция метаболізму відсутній).
Радіоізотопні іс��обстеження за участю трьох здорових добровольців показали, що руфинамид був основним радіоактивним компонентом у плазмі крові (80%), а вміст метаболіту CGP 47292 склало 15%. Ниркова екскреція була основним шляхом виведення активної речовини (приблизно 84.7 % від прийнятої дози препарату).
Лінійність/Нелінійність
Біодоступність руфинамида залежить від дози. По мірі збільшення дози препарату його біодоступність знижується.
Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів
Вплив статі. Популяційне фармакокинетическо�� моделювання використовувалось для оцінки впливу статі на параметри фармакокінетики руфинамида. Результати цього дослідження показали, що стать не має клінічно значущого впливу на параметри фармакокінетики руфинамида.
Пацієнти з нирковою недостатністю. Параметри фармакокінетики руфинамида в одноразовій дозі 400 мг не змінювалися у пацієнтів з хронічною та тяжкою нирковою недостатністю у порівнянні з параметрами у здорових добровольців. Однак концентрації руфинамида в плазмі крові знижувалися приблизно на 30% при проведении сеансу гемодіалізу після прийому руфинамида. Таким чином, гемодіаліз можна використовувати при передозуванні препарату (див. розділ «Передозування»).
Пацієнти з печінковою недостатністю. Дослідження руфинамида у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилися. Тому пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю призначати Иновелон® не рекомендується, а при легкого та помірного ступеня печінкової недостатності препарат застосовують з обережністю.
Діти. Кліренс руфинамида у дітей нижчий, ніж у дорослих. Це розходження пов'язане з масою тіла. Дослідження руфинамида у новонароджених, немовлят і дітей у віці до 2 років не проводилися.
Літні пацієнти. При порівнянні параметрів фармакокінетики руфинамида у літніх і молодих здорових добровольців суттєвих відмінностей виявлено не було.Побічні дії
Клінічна програма розробки препарату Иновелон включала понад 1900 пацієнтів з різними типами епілепсії. Найбільш частими небажаними реакціями були головний біль, запаморочення, підвищена стомлюваність і сонливість. Найбільш частими небажаними реакціями у пацієнтів з синдромом Леннокса-Гасто були сонливість і блювота. Небажані реакції були в основному легкого або помірного ступеня тяжкості. Небажані реакції, що приводили до виходу пацієнтів з досліджень, відзначалися в 8.2% випадків у пацієнтів з синдромом Леннокса-Гасто, що отримували руфинамид, та у 0% випадків - у пацієнтів, які отримували плацебо. Найбільш частими небажаними реакціями, що приводили до відміни препарату, були висип і блювота.
За результатами подвійного сліпого дослідження нежелательные реакції у пацієнтів з синдромом Леннокса-Гасто, що спостерігаються частіше серед пацієнтів, що приймали руфинамид, ніж у групі плацебо, наведено в таблиці нижче і розподілені згідно з класифікацією медичного словника для нормативно-правової діяльності (MedDRA) по частоті.
Частота виникнення визначається як: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100 і < 1/10), нечасто (> 1/1 000 та < 1/100).
Клас систем і органів Дуже часто Часто Рідко
Інфекційні та паразитарні захворювання пневмонія, грип, назофарингіт, инфекція вуха, синусит, риніт - част
Порушення з боку імунної системи гіперчутливість нечасто
Порушення з боку обміну речовин і харчування анорексія, розлад харчової поведінки, зниження апетиту
Порушення психіки тривога, безсоння - часто
Порушення з боку нервової системи-сонливість, головний біль - дуже часто, запаморочення, епілептичний статус, судоми, порушення координації, ністагм, психомоторна гіперактивність, тремор - часто.
Порушення з боку органу зору ді��лопия, нечіткість зорового сприйняття -часто
Порушення з боку органу слуху й лабіринтові порушення вертиго - часто
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки псредостения носова кровотеча - часто
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, біль у верхній частині живота, запор, диспепсія, діарея - часто
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів підвищення активності «печінкових» ферментів - нечасто
Порушення з боку шкіри та подкожних тканин висип. акне - часто.
Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини біль у спині - часто.
Порушення з боку репродуктивної системи та молочної залози олігоменорея - часто.
Загальні розлади та порушення у місці введення стомлюваність порушення ходи - часто
Лабораторні та інструментальні дані зниження маси тіла - часто
Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій травма голови, контузія - часто.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Эпилептич��ський статус
Випадки епілептичного статусу спостерігалися під час клінічних досліджень руфинамида. Ці явища призвели до відміни терапії руфинамидом в 20% випадків. Якщо у пацієнтів розвиваються нові типи епілептичних нападів та/або збільшується частота епілептичних статусів, відмінна від вихідного стану пацієнта до початку лікування руфинамидом, то слід знову оцінити співвідношення користі і ризику терапії.
Скасування терапії руфинамидом
Руфинамид слід відміняти поступово для зменшення можливості розвитку епілептичних нападів на скасування лікування. У ході клінічних досліджень при відміні терапії руфинамидом дозу препарату знижували приблизно на 25% кожні 2 дні. Недостатньо даних про відміну супутніх протиепілептичних лікарських препаратів, якщо контроль над нападами був досягнутий тільки на тлі додаткової терапії руфинамидом.
Реакції з боку центральної нервової системи
Терапія руфинамидом супроводжувалася розвитком запаморочення, сонливості, атаксії і порушенням ходи, які могли підвищити ч��стоту випадкових падінь у цій популяції. Пацієнти і доглядають за ними люди повинні проявляти обережність, поки не ознайомляться з потенційними ефектами цього лікарського препарату.
Реакції гіперчутливості
Терапія руфинамидом супроводжувалася розвитком важкого синдрому гіперчутливості до протиепілептичних лікарських препаратів, включаючи DRESS синдром (лікарська реакція, що супроводжується еозинофілією та системними проявами) і синдром Стівенса-Джонсона. Ознаки і симптоми цього заболеванія різноманітні; проте зазвичай у пацієнтів розвивається лихоманка і висипання, що супроводжуються залученням інших органів і систем. Інші прояви включали лимфаденонатию, відхилення від норми показників функціональних «печінкових» тестів та гематурію. У зв'язку з варіабельністю клінічних проявів цього синдрому можуть з'являтися ознаки і симптоми ураження інших органів і систем, не зазначені у цій інструкції.
Синдром гіперчутливості до протиепілептичних препаратів розвивався у тісному зв'язку з тимчасовою початком терапії руфинамидом і у дітей. При підозрі на розвиток цієї реакції необхідно припинити прийом руфинамида і почати альтернативну терапію. За всіма пацієнтами, у яких під час прийому руфинамида з'явилася висипка, слід вести ретельне спостереження.
Вкорочення інтервалу QТ
В дослідженні впливу руфинамида на інтервал QT зазначено вкорочення інтервалу QT пропорційно концентрації препарату. Хоча що лежить в основі цього явища механізм і значущість цих даних для безпеки пацієнтів не відомі, лікарі повинні опіраться на клінічний досвід при вирішенні питання про призначення руфинамида пацієнтам з ризиком додаткового укорочення інтервалу QT (наприклад, пацієнтам із вродженим синдромом короткого інтервалу QT або пацієнтам з таким синдромом в сімейному анамнезі).
Жінки з збереженим дітородним потенціалом
Під час застосування препарату Иновелон® жінки з збереженим дітородним потенціалом повинні використовувати заходи контрацепції. Лікар повинен підібрати підходящий контрацептив і, з урахуванням індивідуальної клінічної ситуації пацієнтки�� визначити надійність пероральпых контрацептивів або дози компонентів оральних контрацептивів.
Лактоза
Иновелон містить у своєму складі лактозу, тому не рекомендується застосовувати цей препарат пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями: непереносимість лактози, дефіциту лактази або мальабсорбція глюкози/лактози.
Суїцидальні думки
Суїцидальні думки та поведінку відзначені у пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати за декількома показаннями. Мета-аналіз даних рандомізованих, плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних лікарських засобів також показав наявність невеликого підвищення ризику суїцидального мислення та поведінки. Механізм цього явища не відоме, і наявні дані не виключають можливості підвищення ризику суїцидального мислення і при застосуванні препарату Иновелон®.
Необхідно спостерігати за пацієнтами на предмет появи суїцидальних думок та поведінки, а також передбачити відповідне лікування. Пацієнтам (і доглядають за ними особам) слід рекомендувати обр��куватися за лікарською допомогою при появі суїцидальних думок і поведінки.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і працювати з механізмами
Иновелон® може викликати запаморочення, сонливість і нечіткість зорового сприйняття. Залежно від індивідуальної чутливості, руфинамид може надати від незначного до істотного впливу на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами. Пацієнтам рекомендується дотримуватися обережності при виконанні дій, які вимагають концент��ації уваги, наприклад, при керуванні автомобілем або роботі з механізмами.Свідчення
препарат Иновелон® показаний у складі додаткової терапії при лікуванні епілептичних нападів, асоційованих із синдромом Леннокса-Гасто у пацієнтів старше 4 років.Протипоказання
— гіперчутливість до компонентів препарату і похідних триазолу;
— дитячий вік до 4 років (дані щодо ефективності і безпеки для даної категорії пацієнтів відсутні);
— тяжка печінкова недостатність (дані по ефективно��ти і безпеки для даної категорії пацієнтів відсутні);
— період годування груддю;
— дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.
З обережністю: пацієнти з печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості
Застосування при вагітності і годуванні грудьми
Вагітність
Ризики, пов'язані з епілепсією та протиепілептичними препаратами в цілому
Частота виникнення вад розвитку у дітей, народжених жінками з епілепсією, в 2-3 рази вище, ніж у загальній популяції (частота вад близько 3%). Частота вад розвитку у дітей збільшувалася у пацієнток, які отримували комбіновану терапію; однак не встановлена ступінь взаємозв'язку терапії і/або захворювання з виникненням таких вад.
Більш того, ефективна протиепілептична терапія не повинна перериватися, так як загострення захворювання згубно як для матері, так і для плоду.
Ризики, пов'язані з руфинамидом
Дослідження, проведені на тваринах, не виявили тератогенної дії, але виявили фетотоксичность, зумовлений токсичним впливом препарату на організм вагітної самки. Потенційний ризик для людини невідомий.
Клінічні дані про застосування руфинамида під час вагітності відсутні.
Враховуючи ці дані, руфинамид застосовують під час вагітності, а також у жінок дітородного віку, які не використовують методи контрацепції, тільки якщо очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.
Жінки з збереженим дітородним потенціалом повинні застосовувати надійні методи контрацепції під час лікування руфинамидом. Лікарю слід упевнитися в тому, що пацієнтка використовує відповідні методи контрацепції, а при застосуванні пероральних контрацептивів, в тому, що дози їх компонентів є адекватними при даній клінічній ситуації.
Якщо жінка планує вагітність, слід проаналізувати необхідність протисудомної терапії.
Період грудного вигодовування
Невідомо, чи виділяється руфинамид з грудним молоком у людини. З-за потенційних несприятливих ефектов для немовляти годування груддю слід припинити під час прийому матір'ю руфинамида.
Фертильність
Дані про вплив руфинамида на фертильність відсутні.Лікарська взаємодія
Вплив інших лікарських засобів на руфинамид
Інші ПЕП
Спільне застосування руфинамида з відомими фермент-індукують ПЕП не супроводжується клінічно значущим впливом на концентрацію руфинамида.
У пацієнтів, які отримують терапію препаратом Иновелон® і почали прийом вальпроєвої кислоти, ��оже істотно підвищитися концентрація руфинамида в плазмі крові. Найбільш помітне підвищення концентрації спостерігалося у пацієнтів з низькою масою тіла (< 30 кг). Тому, слід розглянути можливість зменшення дози препарату Иновелон у пацієнтів з масою тіла менше 30 кг, які починають прийом вальпроєвої кислоти.
Додавання або відміна цих лікарських препаратів або зміна їх дози на тлі терапії руфинамидом може потребувати корекції дози руфинамида.
Не спостерігалося значних змін концентрації руфинамида на тлі спільного застосування з ламотриджином, топіраматом або бензодіазепінами.
Вплив руфинамида на інші лікарські засоби
Інші ПЕП
Фармакокінетична взаємодія між руфинамидом та іншими ПЕП оцінювали у пацієнтів з епілепсією з допомогою моделювання популяційної фармакокінетики. Руфинамид не чинив клінічно значущого впливу на рівноважні концентрації карбамазепіну, ламотриджину, фенобарбіталу, топірамату, фенітоїну або вальпросвой кислоти.
Пероральні контрацеп��верби
При одночасному застосуванні руфинамида в дозі 800 мг два рази на добу і комбінованого пероралыюго контрацептиву (етинілестрадіол 35 мкг і норетистерон 1 мг) протягом 14 днів, значення AUC0-24 етинілестрадіолу і норэтистерона знижувалися в середньому на 22% і 14% відповідно. Дослідження з іншими пероральними або имплантируемыми контрацептивами не проводилися. Жінки репродуктивного віку, які приймають гормональні контрацептиви, повинні застосовувати додатковий безпечний і ефективний метод контрацепції.
Изофер��енти цитохрому Р450
Руфинамид метаболізується шляхом гідролізу, тому ізоферменти цитохрому Р450 не беруть значного участі в процесі метаболізму препарату. Більш того, руфинамид не пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450. Таким чином, клінічно значуща взаємодія, опосередковане інгібуванням ізоферментів цитохрому Р450 руфинамидом, малоймовірно.
Руфинамид індукує ізофермент CYP3A4 і, тому може знижувати плазмові концентрації речовин, які метаболізуються за допомогою цього изофермен��а. Інтенсивність цього ефекту - слабка або помірна. Середня активність ізоферменту CYP3A4, визначається за кліренсу тріазоламу, збільшувалася на 55% після 11 днів застосування руфинамида в дозі 400 мг два рази на добу. Експозиція тріазоламу знижувалася на 36%. Більш високі дози руфинамида можуть призводити до більш вираженої індукції.
Руфинамид може знижувати експозицію субстратів інших ізоферментів цитохрому Р450 або транспортних білків, наприклад, Р-глікопротеїну.
Рекомендується вести ретельне спостереження за пацієнтами, принимающ��мі речовини, які метаболізуються ізоферментом CYP3A4, протягом двох тижнів від початку або після завершення терапії руфинамидом або після будь-якої значної зміни дозування. Може знадобитися корекція дози препарату супутньої терапії. Слід також використовувати ці рекомендації, якщо руфинамид застосовується одночасно з препаратами з вузьким терапевтичним діапазоном, такими як варфарин і дигоксин.
Дослідження взаємодії, що проводилось на здорових добровольцях, не виявило впливу руфинамида в дозі 400 мг 2 рази на ��качки на параметри фармакокінетики оланзапина, субстрату ізоферменту CYP1A2.
Відсутні дані про взаємодію руфинамида з алкоголем.
