Дозировка
Препарат следует вводить в/в медленно, больной должен находиться строго в положении лежа. Пробная доза: не менее, чем за 10 мин до введения начальной дозы в/в вводят пробную дозу, равную 1 мл (10 000 КИЕ апротинина) для определения наличия повышенной чувствительности к препарату. В лечебных целях: начальная доза равна 50 000 КИЕ (максимальная скорость введения — 5 мл/мин), затем в/в капельно, по 50 000 КИЕ/ч. При кровотечениях и кровоизлияниях, связанных с гиперфибринолизом, препарат вводится в/в капельно в количестве 100 000-200 000 КИЕ, при необходимости возможно введение до 500 000 КИЕ (в зависимости от интенсивности кровотечения). При проведении хирургических вмешательств до, во время и после операции с профилактической целью: 200 000-400 000 КИЕ в/в, струйно медленно или капельно, затем в течение последующих 2 дней по 100 000 КИЕ. При нарушениях гемостаза у детей: 20 000 КИЕ/кг/ Возможно местное применение марлевой салфетки, пропитанной 100 000 КИЕ, которую прикладывают к месту кровотечения. При остром панкреатите: 500 000-1 000 000 КИЕ с последующим уменьшением до 50 000-300 000 КИЕ в течение 2-6 сут, и до полной отмены после исчезновения ферментативной токсинемии. При обострении хронического панкреатита вводят однократно из расчета 25 000 КИЕ/ в течение 3-6 дней; суточная доза находится в диапазоне 25 000-50 000 КИЕ. В послеоперационном периоде и в качестве профилактики (при опасности повреждения поджелудочной железы) начальная доза 200 000 КИЕ, затем в течение 2 сут после оперативного вмешательства по 100 000 КИЕ каждые 6 ч. Лечение первичного гиперфибринолитического кровотечения Для взрослых начальная доза составляет 500 000 КИЕ (50 мл), в/в, медленно, максимальная скорость введения 5 мл/мин, при этом больной должен находиться в положении лежа. Детям препарат следует назначать по 20 000 КИЕ/кг/ Для снижения интенсивности кровотечения и уменьшение потребности в препаратах крови в кардиохирургии (экстракорпоральное кровообращение): 2 000 000 КИЕ следует добавить к жидкости, заполняющей оксигенатор. В ходе 2-часовой операции больной получает 5 000 000 КИЕ апротинина. Коррекции режима дозирования для больных пожилого возраста не требуется.
Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для в/в введения бесцветный или слегка окрашенный, чистый
Состав
апротинин10 тыс.КИЕ/мл
Вспомогательные вещества: натрия хлорид 85 мг, бензиловый спирт 100 мг, вода д/и до 10 мл
Фармакологическое действие
Поливалентный ингибитор протеаз. Апротинин - полипептид, который получают из легких крупного рогатого скота. Оказывает антипротеолитическое, антифибринолитическое и гемостатическое действие.
Образуя обратимый стехиометрический энзим-ингибирующий комплекс, инактивирует важнейшие протеазы: трипсин, плазмин, плазменный и тканевой калликреин, химотрипсин, кининогеназы (в т.ч. активирующие фибринолиз). Тормозит как суммарную протеолитическую активность, так и активность отдельных протеолитических ферментов.
За счет антипротеазной активности апротинин эффективен при поражениях поджелудочной железы и других состояниях, сопровождающихся высоким содержанием калликреина и прочих протеаз в плазме и тканях.
Снижает фибринолитическую активность крови, тормозит фибринолиз и оказывает гемостатическое действие при коагулопатиях.
Ингибирование калликреин-кининовой системы определяет эффективность препарата для профилактики и терапии различных типов шоковых состояний.
Эффективность препарата выражается в калликреин-инактивирующих единицах (КИЕ). 1 КИЕ соответствует 140 нг апротинина, 100 000 КИЕ - 14 мг апротинина, 500 000 КИЕ - 70 мг апротинина.
Фармакокинетика
Распределение
Апротинин связывается с эпителиальными клетками в проксимальных канальцах почек и с хрящевой тканью (но в меньшей степени) в результате взаимодействия его молекул, обладающих щелочными свойствами, с кислыми гликопротеинами.
Метаболизм
В результате лизосомальной активности клеток почечной ткани молекулы апротинина гидролизуются до более коротких пептидов и аминокислот.
Выведение
T1/2 составляет 150 мин, терминальный T1/2 составляет 7-10 ч. Апротинин выводится с мочой в течение 5-6 ч в виде неактивных метаболитов.
При введении дозы, достигающей 1 000 000 КИЕ, апротинин не обнаруживается в моче в неизмененном виде.
При перевязке почечных сосудов в ходе доклинических испытаний замедляется снижение концентрации апротинина в крови.
Побочные действия
Со стороны ЦНС: психотические реакции, галлюцинации, спутанность сознания.
Аллергические реакции: крапивница, зуд, ринит, конъюнктивит, бронхоспазм, анафилаксия, анафилактоидные реакции (кожная сыпь, зуд, одышка, тошнота, учащение сердечного ритма - данные симптомы могут прогрессировать до анафилактического шока при явлениях недостаточности кровообращения, в отдельных случаях с летальным исходом). При повторном введении препарата частота возникновения анафилактических реакций — менее 0.5%. Даже при удовлетворительной переносимости второй дозы, дальнейшее введение апротинина может вызвать тяжелую анафилаксию, опасность которой продолжает возрастать при повторных дозах. В отдельных случаях анафилактоидная реакция наблюдается уже после первой дозы. В случае развития реакций гиперчувствительности в ходе инфузии введение препарата следует сразу же прекратить, при необходимости провести стандартные мероприятия экстренной терапии (например, введение эпинефрина, ГКС, проведение регидратации организма). При хирургических операциях на сердце и введении апротинина в высоких дозах возможно (< 1%) временное повышение уровня креатинина, в очень редких случаях сопровождающееся клинически значимыми симптомами.
Co стороны сердечно-сосудистой системы: учащение случаев развития инфаркта миокарда при повторных операциях by-pass на коронарных сосудах по сравнению с группами контроля (при этом показатели смертности одинаковы); снижение АД, тахикардия.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
При возникновении симптомов побочного действия препарата во время введения следует немедленно прекратить введение препарата.
При гиперфибринолизе и синдроме ДВС назначение апротинина возможно только после устранения всех проявлений синдрома и на фоне профилактического введения гепарина.
С особой осторожностью следует назначать больным, которым в предшествующие 2-3 дня вводили миорелаксанты.
Препарат можно назначать после тщательного соотношения пользы и риска при следующих состояниях:
— при кардиопульмональной операции by-pass, глубокой гипотермии, остановке кровообращения из-за повышенного риска развития почечной недостаточности и летального исхода (необходимый антикоагулянтный эффект обеспечивают путем назначения гепарина);
— при наличии в анамнезе указаний на лечение апротинином, т.к. при повторных введениях возрастает вероятность развития аллергических реакций в связи с тем, что действующее вещество белковой природы может проявить свойства аллергена и вызвать анафилаксию и шок; при этом к группе особого риска относятся больные, получавшие апротинин в предшествующий 15-дневный - 6-месячный период; данной категории больных не менее чем за 10 мин до введения терапевтической дозы следует ввести пробную дозу апротинина (1 мл), а незадолго до введения терапевтической дозы рекомендуется введение в/в блокатора гистаминовых H1-рецепторов и блокатора гистаминовых Н2-рецепторов (например, циметидин);
— при наличии у больного аллергического диатеза терапию апротинином осуществляют под строгим наблюдением из-за возможности развития псевдоаллергических реакций; таким больным по крайней мере за 10 мин до введения терапевтической дозы следует ввести пробную дозу (1 мл) препарата, а незадолго до применения терапевтической дозы рекомендуется в/в ведение блокатора гистаминовых H1-рецепторов и блокатора гистаминовых Н2-рецепторов (например, циметидин).
Развитие реакции анафилаксии возможно и при отсутствии аллергической реакции на пробную дозу. При анафилактической реакции введение препарата следует немедленно прекратить и приступить к стандартным мероприятиям экстренной терапии.
Тест для выявления повышенной чувствительности: не менее чем за 10 мин до введения первой терапевтической дозы ввести в/в 1 мл (10 000 КИЕ) апротинина. При появлении какой-либо аллергической реакции на пробную дозу, запрещено применять апротинин из-за возможной анафилаксии.
Применение при экстракорпоральном кровообращении
При добавлении апротинина к крови, содержащей гепарин, время свертываемости, измеряемое Гемохроном или другим сравнительным методом "по активированию инородной поверхности", увеличивается. Поэтому удлиненное в результате лечения высокими дозами апротинина время активированной свертываемости (activating clotting time) не дает информации об актуальном уровне гепарина.
Показания
— терапия первичного гиперфибринолитического кровотечения (посттравматического, послеоперационного /особенно при оперативных вмешательствах на предстательной железе, легких/);
— хирургические операции на открытом сердце для снижения интенсивности кровотечений и для снижения потребности в препаратах крови;
— острый панкреатит, обострение хронического панкреатита, некроз поджелудочной железы;
— оперативные вмешательства (в т. ч. диагностические), осуществляемые на поджелудочной железе и на граничащих с ней органах брюшной полости (для осуществления профилактики ферментативного аутолиза поджелудочной железы);
— шок (токсический, травматический, ожоговый, геморрагический);
— обширные и затрагивающие несколько слоев травматические повреждения тканей;
— массивные кровотечения (во время тромболитической терапии);
— экстракорпоральное кровообращение;
— профилактика послеоперационных легочных эмболии и кровотечений, жировой эмболии при множественных травмах
Противопоказания
— I и III триместры беременности;
— период лактации (грудного вскармливания);
— повышенная чувствительность к апротинину.
С осторожностью возможно применение препарата при кардиопульмональной операции by-pass, глубокой гипотермии, остановке кровообращения (повышенный риск развития почечной недостаточности и летального исхода), при наличии в анамнезе указаний на развитие аллергических реакций или на предшествующую терапию апротинином, ДВС (за исключением фазы коагулопатии).
Лекарственное взаимодействие
Апротинин дозозависимо блокирует действие тромболитических препаратов (например, стрептокиназы, алтеплазы и урокиназы).
Усиливает действие гепарина (добавление к гепаринизированной крови увеличивает времени свертывания цельной крови).
Взаимное усиление действия отмечается при совместном назначении апротинина и декстрана (средняя молекулярная масса 30 000-40 000). Нельзя применять препарат вместе с декстраном (средняя молекулярная масса 30 000-40 000) из-за повышенного риска развития реакций гиперчувствительности.
Фармацевтическая несовместимость
Фармацевтически не совместим с другими лекарственными веществами (за исключением растворов электролитов и декстрозы).
(3878)
Дозування
Препарат слід вводити в/в повільно, хворий повинен знаходитися строго в положенні лежачи. Пробна доза: не менш, ніж за 10 хв до введення початкової дози в/в вводять пробну дозу, рівну 1 мл (10 000 КІО апротиніну) для визначення наявності підвищеної чутливості до препарату. У лікувальних цілях: початкова доза дорівнює 50 000 КІО (максимальна швидкість введення — 5 мл/хв), потім в/в крапельно, по 50 000 КІО/ч. При кровотечах і крововиливах, пов'язаних з гіперфібринолізом, препарат вводиться в/в крапельно в кількості 100 000-200 000 КІО, при необходимо можливо введення до 500 000 КІО (залежно від інтенсивності кровотечі). При проведенні хірургічних втручань до, під час та після операції з профілактичною метою: 200 000-400 000 КІО в/в, струйно повільно або краплинно, потім протягом наступних 2 днів по 100 000 КІО. При порушеннях гемостазу у дітей: 20 000 КІО/кг/ Можливо місцеве застосування марлевої серветки, просоченої 100 000 КІО, яку прикладають до місця кровотечі. При гострому панкреатиті: 500 000-1 000 000 КІО з подальшим зменшенням до 50 000-300 000 КІО протягом 2-6 добу, і до полной скасування після зникнення ферментативної токсинемії. При загостренні хронічного панкреатиту вводять одноразово з розрахунку 25 000 КІО/ протягом 3-6 днів; добова доза знаходиться в діапазоні 25 000-50 000 КІО. В післяопераційному періоді і в якості профілактики (при небезпеці пошкодження підшлункової залози) початкова доза 200 000 КІО, потім протягом 2 діб після оперативного втручання по 100 000 КІО кожні 6 ч. Лікування первинного гиперфибринолитического кровотечі Для дорослих початкова доза становить 500 000 КІО (50 мл), в/в, повільно, ма��симальная швидкість введення 5 мл/хв, при цьому хворий повинен перебувати в положенні лежачи. Дітям препарат слід призначати по 20 000 КІО/кг/ Для зниження інтенсивності кровотечі і зменшення потреби в препаратах крові в кардіохірургії (екстракорпоральне кровообіг): 2 000 000 КІО слід додати до рідини, що заповнює оксигенератор. В ході 2-годинної операції хворий отримує 5 000 000 КІО апротиніну. Корекції режиму дозування для хворих літнього віку не потрібна.
Лікарська форма
Концентрат для приготування роз��злодія для в/в введення безбарвний або злегка забарвлений, чистийСклад
апротинин10 тис. КІО/мл
Допоміжні речовини: натрію хлорид 85 мг, бензиловий спирт 100 мг, вода д/і до 10 млФармакологічна дія
Полівалентний інгібітор протеаз. Апротинін - поліпептид, який отримують з легенів великої рогатої худоби. Надає антипротеолитическое, антифибринолитическое та гемостатичну дію.
Утворюючи оборотний стехіометричний ензим-інгібуючий комплекс, інактивує найважливіші протеази: трипсин, плазмін, плазменный і тканинної калікреїн, хімотрипсин, кининогеназы (у т. ч. активують фібриноліз). Гальмує як сумарну протеолітичну активність, так і активність окремих протеолітичних ферментів.
За рахунок антипротеазной активності апротинін ефективний при ураженнях підшлункової залози та інших станах, що супроводжуються високим вмістом калікреїну та інших протеаз у плазмі та тканинах.
Знижує фібринолітичну активність крові, гальмує фібриноліз і надає гемостатичну дію при коагулопатіях.
> Інгібування калікреїн-кінінової системи визначає ефективність препарату для профілактики і терапії різних типів шокових станів.
Ефективність препарату виражається в калікреїн-инактивирующих одиницях (КІ). 1 КІО відповідає 140 нг апротиніну, 100 000 КІО - 14 мг апротиніну, 500 000 КІО - 70 мг апротиніну.Фармакокінетика
Розподіл
Апротинін зв'язується з епітеліальними клітинами в проксимальних канальцях нирок та з хрящовою тканиною (але в меншій мірі) в результаті взаємодії його молекул, що володіють лугочными властивостями, з кислими глікопротеїнами.
Метаболізм
В результаті лізосомальної активності клітин ниркової тканини молекули апротиніну гідролізуються до більш коротких пептидів і амінокислот.
Виведення
T1/2 становить 150 хв, термінальний T1/2 становить 7-10 ч. Апротинін виводиться з сечею протягом 5-6 год у вигляді неактивних метаболітів.
При введенні дози, що досягає 1 000 000 КІО, апротинін не виявляється у сечі в незміненому вигляді.
При перев'язці ниркових судин в ході доклінічних випробувань замедвизначається зниження концентрації апротиніну в крові.Побічні дії
З боку ЦНС: психотичні реакції, галюцинації, сплутаність свідомості.
Алергічні реакції: кропив'янка, свербіж, риніт, кон'юнктивіт, бронхоспазм, анафілаксія, анафілактоїдні реакції (шкірний висип, свербіж, задишка, нудота, почастішання серцевого ритму - дані симптоми можуть прогресувати до анафілактичного шоку при явищах недостатності кровообігу, в окремих випадках з летальним наслідком). При повторному введенні препарату частота виникнення анафему��актических реакцій — менше 0.5%. Навіть при задовільній переносимості другої дози, подальше введення апротиніну може викликати важку анафілаксію, небезпека якої продовжує зростати при повторних дозах. В окремих випадках анафилактоидная реакція спостерігається вже після першої дози. У разі розвитку реакцій гіперчутливості у ході інфузії введення препарату слід одразу ж припинити, за необхідності провести стандартні заходи екстреної терапії (наприклад, введення епінефрину, ГКС, проведення регідратації прорганизма). При хірургічних операціях на серці та введенні апротиніну у високих дозах можливе (< 1%) тимчасове підвищення рівня креатиніну, в дуже рідкісних випадках супроводжується клінічно значущими симптомами.
З боку серцево-судинної системи: почастішання випадків розвитку інфаркту міокарда при повторних операціях by-pass на коронарних судинах у порівнянні з групами контролю (при цьому показники смертності однакові); зниження артеріального тиску, тахікардія.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
При виникненні симптомов побічної дії препарату під час введення слід негайно припинити введення препарату.
При гиперфибринолизе і синдромі ДВЗ призначення апротиніну можливе лише після усунення всіх проявів синдрому і на тлі профілактичного введення гепарину.
З особливою обережністю слід призначати хворим, яким у попередні 2-3 дні вводили міорелаксанти.
Препарат можна призначати після ретельного співвідношення користі і ризику при таких станах:
— при кардіопульмональної операції by-pass, глубокой гіпотермії, зупинці кровообігу з-за підвищеного ризику розвитку ниркової недостатності і летального результату (необхідний антикоагулянтний ефект забезпечують шляхом призначення гепарину);
— при наявності в анамнезі вказівок на лікування апротинином, т. к. при повторних введеннях зростає ймовірність розвитку алергічних реакцій у зв'язку з тим, що діюча речовина білкової природи може проявити властивості алергену і викликати анафілаксію та шок; при цьому до групи особливого ризику належать хворі, які одержували апротинін передує 15-денний - 6-місячний період; цій категорії хворих не менше ніж за 10 хв до введення терапевтичної дози слід ввести пробну дозу апротиніну (1 мл), а незадовго до введення терапевтичної дози рекомендується введення в/в блокатора гістамінових H1-рецепторів та блокатора гістамінових Н2-рецепторів (наприклад, циметидин);
— при наявності у хворого алергічного діатезу терапію апротинином здійснюють під суворим наглядом через можливість розвитку псевдоаллергических реакцій; таким хворим по крайней мере за 10 хв до введення терапевтичної дози слід ввести пробну дозу (1 мл) препарату, а незадовго до застосування терапевтичної дози рекомендується в/в ведення блокатора гістамінових H1-рецепторів та блокатора гістамінових Н2-рецепторів (наприклад, циметидин).
Розвиток реакції анафілаксії можливо і при відсутності алергічної реакції на пробну дозу. При анафілактичній реакції введення препарату слід негайно припинити і приступити до стандартних заходів екстреної терапії.
Тест для виявлення підвищеної чутливість: не менше ніж за 10 хв до введення першої терапевтичної дози ввести в/в 1 мл (10 000 КІО) апротиніну. При появі будь-якої алергічної реакції на пробну дозу, заборонено застосовувати апротинін з-за можливої анафілаксії.
Застосування при екстракорпоральному кровообігу
При додаванні до апротиніну крові, що містить гепарин, час згортання, вимірюване Гемохроном або іншим порівняльним методом "по активуванню чужорідної поверхні", збільшується. Тому подовжене в результаті лікування высокими дозами апротиніну час активованої згортання (activating clotting time) не дає інформації про актуальному рівні гепарину.Свідчення
— терапія первинного гиперфибринолитического кровотечі (посттравматичного, післяопераційного /особливо при оперативних втручаннях на передміхуровій залозі, легенях/);
— хірургічні операції на відкритому серці для зниження інтенсивності кровотеч і для зниження потреби в препаратах крові;
— гострий панкреатит, загострення хронічного панкреатиту, некроз подж��лудочной залози;
— оперативні втручання (у т. ч. діагностичні), здійснювані на підшлунковій залозі і на межуючих з нею органах черевної порожнини (для здійснення профілактики ферментативного аутолізу підшлункової залози);
— шок (токсичний, травматичний, опіковий, геморагічний);
— великі і зачіпають кілька шарів травматичні ушкодження тканин;
— масивні кровотечі (під час тромболітичної терапії);
— екстракорпоральне кровообіг;
— профілактика��іка післяопераційних легеневих емболії і кровотеч, жирової емболії при множинних травмахПротипоказання
— I і III триместри вагітності;
— період лактації (грудного вигодовування);
— підвищена чутливість до апротинину.
З обережністю можливе застосування препарату при кардіопульмональної операції by-pass, глибокої гіпотермії, зупинці кровообігу (підвищений ризик розвитку ниркової недостатності і летального результату), при наявності в анамнезі вказівок на розвиток алергічних реакцій або на попередню терапію апротинином, ДВС (за винятком фази коагулопатії).Лікарська взаємодія
Апротинін дозозалежно блокує дію тромболітичних препаратів (наприклад, стрептокінази, алтеплазы і урокінази).
Посилює дію гепарину (додавання до гепаринизированной крові збільшує часу згортання цільної крові).
Взаємне посилення дії відзначається при спільному призначенні апротиніну і декстрану (середня молекулярна маса 30 000-40 000). Не можна застосовувати препарат разом з декстраном (ср��дняя молекулярна маса 30 000-40 000) з-за підвищеного ризику розвитку реакцій гіперчутливості.
Фармацевтична несумісність
Фармацевтично не сумісний з іншими лікарськими речовинами (за винятком розчинів електролітів і декстрози).
