Дозировка
Гизаар® форте назначают пациентам без адекватного терапевтического ответа на прием 1 таблетки препарата Гизаар® 50/12.5 мг в течение 2-4 недель. Как правило, антигипертензивный эффект достигается в течение 3-х недель после начала терапии. При отсутствии терапевтического эффекта доза препарата Гизаар® 50/12.5 мг может быть увеличена до 2 таблетки 1 раз/ Максимальная доза - 2 таблетки препарата Гизаар® 50/12.5 мг 1 раз/ или 1 таблетки препарата Гизаар® форте (100/12.5 мг). Подбор начальной дозы Гизаара для пациентов пожилого возраста не требуется. С целью снижения риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка препарат назначают в стандартной начальной дозе лозартана, составляющей 50 мг 1 раз/ Пациентам, у которых не удается достичь целевых значений уровня АД на фоне приема лозартана 50 мг/, требуется подбор терапии путем комбинации лозартана с низкими дозами гидрохлоротиазида (12.5 мг), и, в случае необходимости, следует увеличить дозу лозартана до 100 мг в сочетании с гидрохлоротиазидом в дозе 12.5 мг/, в дальнейшем - увеличить дозу до 2 таблетки Гизаара 50 мг/12.5 мг (всего 100 мг лозартана и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки однократно). Гизаар® форте по 1 таблетки 1 раз/ назначают пациентам, у которых не удается достичь целевых значений уровня АД на фоне приема 1 таблетки препарата Гизаар® (50/12.5 мг).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, овальные, с гравировкой "745" на одной стороне
Состав
лозартан калия100 мг
гидрохлоротиазид12.5 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH102), лактозы моногидрат, крахмал кукурузный прежелатинизированный 1500, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: гипролоза, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), воск карнаубский
Фармакологическое действие
Антигипертензивный препарат комбинированного состава.
Активные вещества препарата Гизаар® оказывают аддитивный антигипертензивный эффект, снижая уровень АД в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. Вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы крови (АРП), стимулирует секрецию альдостерона, увеличивает уровень ангиотензина II и снижает уровень калия в сыворотке крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и вследствие подавления эффектов альдостерона способствует уменьшению потери калия, вызываемой приемом диуретика.
Лозартан обладает умеренным и преходящим урикозурическим эффектом. Гидрохлоротиазид вызывает небольшое повышение уровня мочевой кислоты в крови; комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способствует уменьшению выраженности гиперурикемии, вызванной диуретиком.
Лозартан
Лозартан - антагонист рецепторов ангиотензина II.
Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном ренин-ангиотензиновой системы, а также решающим патофизиологическим звеном развития артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с рецепторами подтипа AT1, обнаруженными во многих тканях (например, в гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках и сердце) и вызывает ряд важных биологических эффектов, в т.ч. вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток. Роль второго вида рецепторов ангиотензина II - подтипа AT2 - в сердечно-сосудистом гомеостазе неизвестна.
Ангиотензин II избирательно связывается с AT1-рецепторами. Лозартан и его фармакологически активный метаболит (E-3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II, лозартан не обладает эффектами агониста.
Лозартан избирательно связывается с AT1-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ, который способствует деградации брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой AT1-рецепторов, в частности, усиление эффектов, связанных с воздействием брадикинина или развитие отеков (лозартан 1.7%, плацебо 1.9%), не имеют отношения к действию лозартана.
Лозартан устраняет отрицательную обратную связь, заключающуюся в подавлении ангиотензином II секреции ренина, что ведет к увеличению АРП крови. Повышение АРП сопровождается увеличением уровня ангиотензина II в плазме. При длительном (6-недельном) лечении пациентов с артериальной гипертензией лозартаном в дозе 100 мг/, в момент достижения в плазме крови максимальной концентрации препарата, наблюдалось 2-3-кратное увеличение уровня ангиотензина II. У некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение, особенно при небольшой длительности лечения (2 недели). Антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы крови проявляются через 2-6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. АРП и уровень ангиотензина II снижаются до исходных значений через 3 дня после отмены лозартана. Воздействие Гизаара на АРП и уровень ангиотензина II было сопоставимо с таковым при приеме 50 мг лозартана.
Поскольку лозартан является специфическим антагонистом AT1-рецепторов ангиотензина II, он не ингибирует АПФ (кининазу II) - фермент, который инактивирует брадикинин. Результаты исследования, в котором сравнивалось действие 20 мг и 100 мг лозартана, и ингибитора АПФ на ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, показали, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина. Эти данные подтверждают специфический механизм действия лозартана. В свою очередь, ингибитор АПФ блокировал реакцию на ангиотензин I и повышал выраженность ответа на брадикинин, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ.
Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Так как лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II, оба они вносят вклад в антигипертензивный эффект.
В клиническом исследовании с однократным приемом 100 мг лозартана, в которое включали здоровых добровольцев мужчин, прием препарата в условиях высоко- и малосолевой диеты не влиял на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию почек. Лозартан продемонстрировал натрийуретический эффект, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.
У пациентов с артериальной гипертензией, протеинурией (> 2 г/), не страдающих сахарным диабетом и принимающих в течение 8 недель лозартан в дозе 50 мг с постепенным увеличением до 100 мг, отмечалось достоверное снижение протеинурии на 42%. Фракционная экскреция альбумина также значительно уменьшилась. У данных пациентов лозартан стабилизировал СКФ и уменьшил фильтрационную фракцию.
У женщин в постменопаузном периоде с артериальной гипертензией, принимавших лозартан в дозе 50 мг/ в течение 4 недель, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровни простагландинов.
Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении уровня норадреналина в плазме крови. У пациентов с артериальной гипертензией лозартан в дозах до 150 мг/ не вызывал клинически значимых изменений уровня триглицеридов натощак, общего холестерина и холестерина-ЛПВП. В тех же дозах лозартан не оказывал влияния на уровень глюкозы в крови натощак.
Фармакокинетика
Всасывание
Лозартан
При приеме внутрь лозартан хорошо абсорбируется из ЖКТ, подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень, в результате этого образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана в форме таблеток составляет около 33%. Cmax лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч соответственно. При приеме лозартана во время приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.
Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приеме лозартана внутрь в дозах до 200 мг.
Распределение
Лозартан
Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) более чем на 99%. Vd лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через ГЭБ
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Не проникает через ГЭБ.
Метаболизм
Лозартан
Около 14% дозы лозартана, введенного в/в или внутрь, превращается в его активный метаболит. После перорального и в/в введения лозартана, меченного 14C, радиоактивность циркулирующей плазмы прежде всего связана с наличием в ней лозартана и его активного метаболита.
Помимо активного метаболита в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи образуются биологически неактивные метаболиты, в т.ч. два основных метаболита и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.
Выведение
Лозартан
Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится с мочой в неизмененном виде, а около 6% дозы - в виде активного метаболита.
После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным T1/2 приблизительно 2 ч и 6-9 ч соответственно. При однократном приеме препарата в дозе 100 мг/ ни лозартан, ни его активный метаболит существенно не накапливаются в плазме крови.
Выведение лозартана и его метаболитов происходит с желчью и с мочой. После приема внутрь лозартана, меченного 14C, около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% - в кале. После в/в введения лозартана, меченного 14C, примерно 43% радиоактивности выявляется в моче и 50% - в кале.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выводится почками. T1/2 варьирует от 5.6 до 14.8 ч. Не менее 61% принятой внутрь дозы выводилось в неизменном виде в течение 24 ч.
Побочные действия
В клинических исследованиях с лозартаном/гидрохлоротиазидом не наблюдалось нежелательных явлений, специфичных для данного комбинированного препарата.
Побочные реакции ограничивались теми, о которых уже сообщалось при применении лозартана и/или гидрохлоротиазида в отдельности. Суммарная частота побочных реакций, о которых сообщалось при назначении данной комбинации, была сопоставима с таковой при использовании плацебо. Частота отмены терапии была также сопоставима с таковой у пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев побочные реакции были легкими, носили преходящий характер и не требовали отмены терапии.
В контролируемых клинических исследованиях головокружение было единственной, связанной с приемом препарата, нежелательной реакцией, частота которой превышала таковую при приеме плацебо больше, чем на 1 или более процентов.
Лозартан в комбинации с гидрохлоротиазидом, в целом, хорошо переносится у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка. Наиболее частыми побочными реакциями были головокружение, слабость и утомляемость.
В процессе постмаркетингового опыта использования препарата сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях.
Аллергические реакции и иммунопатологические реакции: анафилактические реакции, ангионевротический отек, в т.ч. отека гортани и голосовой щели с развитием обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка, у пациентов, принимавших лозартан; у некоторых из этих пациентов
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Гизаар® можно назначать в сочетании с другими антигипертензивными средствами.
Лозартан
Имеются сообщения о том, что у ряда больных, принимавших препарат, в связи с подавлением функции ренин-ангиотензиновой системы наблюдались изменения функции почек, включая почечную недостаточность; эти изменения носили обратимый характер и исчезали после отмены терапии.
Другие средства, воздействующие на ренин-ангиотензиновую систему, могут приводить к повышению содержания мочевины и креатинина в крови у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии и стенозом артерии единственной почки Подобные эффекты отмечались на фоне приема лозартана; данные изменения функции почек были обратимы и исчезали после отмены терапии.
Гидрохлоротиазид
Как и в случае приема любых антигипертензивных средств, у части пациентов может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия. Пациентам требуется наблюдение с целью своевременного выявления клинических признаков нарушения водно-электролитного баланса, например, обезвоживания, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут развиться на фоне интеркуррентной диареи или рвоты. У таких пациентов необходим контроль уровня электролитов сыворотки крови.
Терапия тиазидами может приводить к нарушению толерантности к глюкозе. В ряде случаев может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств (в т.ч. инсулина).
Тиазиды могут уменьшать выведение кальция с мочой и вызывать эпизодическое и незначительное повышение уровня кальция сыворотки крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе.
В связи с влиянием тиазидов на метаболизм кальция, их прием может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез, поэтому перед исследованием функций паращитовидных желез тиазидный диуретик следует отменить.
Повышение уровня холестерина и триглицеридов крови также может быть связано с терапией тиазидными диуретиками.
У некоторых пациентов прием тиазидных диуретиков может приводить к гиперурикемии и/или развитию подагры. Поскольку лозартан уменьшает уровень мочевой кислоты, его комбинация с гидрохлоротиазидом уменьшает выраженность гиперурикемии, вызванной диуретиком.
У пациентов, получающих тиазиды, реакции повышенной чувствительности могут наблюдаться даже в случае отсутствия указаний на наличие аллергии или бронхиальной астмы в анамнезе. Имеются сообщения о развитии обострения или прогрессировании СКВ на фоне приема тиазидных диуретиков.
При анализе всей популяции пациентов, включенных в исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension - Воздействие лозартана на уменьшение частоты конечных точек у пациентов с артериальной гипертензией, n=9193), лечение лозартаном сопровождалось уменьшением риска достижения первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инсульт и инфаркт миокарда) на 13% (p=0.021) по сравнению с атенололом.
Показания
— артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия)
— снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка.
Противопоказания
— анурия;
— выраженные нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
— выраженные нарушения функции печени;
— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
— повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
— повышенная чувствительность к производным сульфонамидов.
Таблетки содержат лактозу, поэтому пациенты с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозо-галактозы не должны принимать этот препарат.
С осторожностью следует применять препарат при нарушении водно-электролитного баланса крови, например на фоне диареи или рвоты (гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия, гипокалиемия); у пациентов с почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин), с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки; при сахарном диабете; у пациентов с гиперкальциемией, гиперурикемией и/или подагрой; у пациентов с отягощенным аллергологическим
Лекарственное взаимодействие
Лозартан
В клинических исследованиях фармакокинетики не было выявлено клинически значимого взаимодействия лозартана с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином, фенобарбиталом, кетоконазолом и эритромицином.
Сочетание лозартана, как и других средств, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), калийсодержащими добавками или солями калия может приводить к увеличению уровня калия в сыворотке крови.
НПВП (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2) могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных препаратов. Поэтому гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II может ослабляться при одновременном применении с НПВП (в т.ч. ингибиторами ЦОГ-2).
У некоторых пациентов с нарушениями функции почек, получавших терапию НПВП, (включая ингибиторы ЦОГ-2), лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек.
(6014)
Дозування
Гизаар® форте призначають пацієнтам без адекватної терапевтичної відповіді на прийом 1 таблетки препарату Гизаар® 50/12.5 мг протягом 2-4 тижнів. Як правило, антигіпертензивний ефект досягається протягом 3-х тижнів після початку терапії. При відсутності терапевтичного ефекту доза препарату Гизаар® 50/12.5 мг може бути збільшена до 2 таблетки 1 раз/ Максимальна доза - 2 таблетки препарату Гизаар® 50/12.5 мг 1 раз/ або 1 таблетки препарату Гизаар® форте (100/12.5 мг). Підбір початкової дози Гизаара для пацієнтів літнього віку не потребує��я. З метою зниження ризику серцево-судинної захворюваності та смертності у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і гіпертрофією лівого шлуночка препарат призначають у звичайній початковій дозі лозартану, що становить 50 мг 1 раз/ Пацієнтам, у яких не вдається досягти цільових значень рівня артеріального тиску на тлі прийому лозартану 50 мг/, потрібний підбір терапії шляхом комбінації лозартану з низькими дозами гідрохлоротіазиду (12,5 мг), і, у разі необхідності, потрібно збільшити дозу лозартану до 100 мг у поєднанні з гідрохлоротіазидом у дозі 12,5 мг/ д��льнейшем - збільшити дозу до 2 таблетки Гизаара 50 мг/12.5 мг (усього 100 мг лозартану та 25 мг гідрохлоротіазиду на добу одноразово). Гизаар® форте по 1 таблетки 1 раз/ призначають пацієнтам, у яких не вдається досягти цільових значень рівня артеріального тиску на фоні прийому 1 таблетки препарату Гизаар® (50/12.5 мг).
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, овальні, з гравіруванням "745" на одній стороніСклад
лозартан калия100 мг
гидрохлоротиазид12.5 мг
Допоміжні речовини: целюлоза микрокристаллическа�� (Avicel PH102), лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований 1500, магнію стеарат.
Склад плівкової оболонки: гипролоза, гіпромелоза, титану діоксид (Е171), віск карнаубськийФармакологічна дія
Антигіпертензивний препарат комбінованого складу.
Активні речовини препарату Гизаар® чинять адитивний антигіпертензивний ефект, знижуючи рівень артеріального тиску більшою мірою, ніж кожний з компонентів окремо. Внаслідок діуретичного ефекту гідрохлоротіазид підвищує активність реніну плазми крові (��РП), стимулює секрецію альдостерону, збільшує рівень ангіотензину II і знижує рівень калію в сироватці крові. Прийом лозартану блокує всі фізіологічні ефекти ангіотензину II і внаслідок пригнічення ефектів альдостерону сприяє зменшенню втрати калію, що викликається прийомом діуретика.
Лозартан має помірну і минущим урикозурическим ефектом. Гідрохлоротіазид викликає невелике підвищення рівня сечової кислоти в крові; комбінація лозартану та гідрохлоротіазиду сприяє зменшенню виразності р��перурикемии, спричиненої діуретиком.
Лозартан
Лозартан - антагоніст рецепторів ангіотензину II.
Ангіотензин II є потужним вазоконстриктором, головним активним гормоном ренін-ангіотензинової системи, а також вирішальним патофизиологическим ланкою розвитку артеріальної гіпертензії. Ангіотензин II зв'язується з рецепторами підтипу AT1, виявленими в багатьох тканинах (наприклад у гладких м'язах судин, надниркових залозах, нирках і серці) і спричиняє низку важливих біологічних ефектів, у т. ч. вазоконстрикцію і вивільнення альдостерона. Ангіотензин II також стимулює проліферацію гладком'язових клітин. Роль другого виду рецепторів ангіотензину II - підтипу AT2 - у серцево-судинному гомеостазі невідома.
Ангіотензин II вибірково зв'язується з AT1-рецепторами. Лозартан та його фармакологічно активний метаболіт (Е-3174) як in vitro, так і in vivo блокує всі фізіологічні ефекти ангіотензину II, незалежно від джерела або шляху синтезу. На відміну від деяких пептидних антагоністів ангіотензину II, лозартан не має ефектами агоніста.
Лозартан вибірково зв'язується з AT1-рецепторами і не зв'язується і не блокує рецептори інших гормонів та іонних каналів, що відіграють важливу роль у регуляції функції серцево-судинної системи. Крім того, лозартан не інгібує АПФ, який сприяє деградації брадикініну. Отже, ефекти, прямо не пов'язані з блокадою AT1-рецепторів, зокрема, посилення ефектів, пов'язаних з впливом брадикініну або розвиток набряків (лозартан 1.7%, плацебо 1.9%), не мають відношення до дії лозартану.
Лозартан усуває негативну пробратную зв'язок, що полягає в пригніченні ангіотензином II секреції реніну, що веде до збільшення АРП крові. Підвищення АРП супроводжується збільшенням рівня ангіотензину II у плазмі. При тривалому (6-тижневому) лікуванні пацієнтів з артеріальною гіпертензією лозартаном у дозі 100 мг/, у момент досягнення в плазмі крові максимальної концентрації препарату, спостерігалось 2-3-разове збільшення рівня ангіотензину II. У деяких пацієнтів спостерігалося ще більше збільшення, особливо при невеликій тривалості лікування (2 тижні). Антигипертензивная активність і зниження концентрації альдостерону плазми крові проявляються через 2-6 тижнів терапії, що вказує на ефективну блокаду рецепторів ангіотензину II. АРП і рівень ангіотензину II знижуються до вихідних значень через 3 дні після відміни лозартану. Вплив Гизаара на АРП та рівень ангіотензину II було порівнянно з таким при прийомі 50 мг лозартану.
Оскільки лозартан є специфічним антагоністом AT1-рецепторів ангіотензину ІІ, він не пригнічує АПФ (кініназу II) - фермент, що інактивує брадикінін. Резуль��ати дослідження, в якому порівнювалася дія 20 мг і 100 мг лозартану та інгібіторів АПФ на ангіотензин I, ангіотензин II і брадикінін, показали, що лозартан блокує ефекти ангіотензину I і ангіотензину II, не впливаючи на ефекти брадикініну. Ці дані підтверджують специфічний механізм дії лозартану. У свою чергу, інгібітор АПФ блокував реакцію на ангіотензин I і підвищував виразність відповіді на брадикінін, не впливаючи на виразність відповіді на ангіотензин II, що демонструє фармакодинамічна відмінність між лозартаном і інгібіторами АПФ.
Концентрації лозартану і його активного метаболіту в плазмі крові, а також антигіпертензивний ефект лозартану зростають зі збільшенням дози препарату. Так як лозартан і його активний метаболіт є антагоністами рецепторів ангіотензину II, обидва вони вносять вклад в антигіпертензивний ефект.
У клінічному дослідженні з одноразовим прийомом 100 мг лозартану, в яке включали здорових добровольців чоловіків, прийом препарату в умовах високо - і малосолевой дієти не впливав на швидкість клубочкової фільтр��ції (СКФ), ефективний нирковий плазмоток і фільтраційну фракцію нирок. Лозартан продемонстрував натрийуретический ефект, який був більш виражений при малосолевой дієті і, мабуть, не був пов'язаний із пригніченням ранньої реабсорбції натрію в проксимальних ниркових канальцях. Лозартан також викликав минуще збільшення виділення сечової кислоти нирками.
У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, протеїнурією (> 2 г/), які не страждають на цукровий діабет і приймають протягом 8 тижнів лозартан у дозі 50 мг з поступовим зб��м до 100 мг, відзначалося достовірне зниження протеїнурії на 42%. Фракційна екскреція альбуміну також значно зменшилася. У даних пацієнтів лозартан стабілізував СКФ і зменшив фільтраційну фракцію.
У жінок в постменопаузальному періоді з артеріальною гіпертензією, які приймали лозартан у дозі 50 мг/ протягом 4 тижнів, не було виявлено впливу терапії на нирковий і системний рівні простагландинів.
Лозартан не впливає на вегетативні рефлекси й не володіє тривалим ефектом щодо рівня норадреналіну в плазмі крові. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією лозартан у дозах до 150 мг/ не викликав клінічно значущих змін рівня тригліцеридів натще, загального холестерину і холестерину-ЛПВЩ. В тих же дозах лозартан не впливав на рівень глюкози в крові натще.Фармакокінетика
Всмоктування
Лозартан
При прийманні внутрішньо лозартан добре абсорбується з ШКТ, піддається метаболізму при "першому проходженні" через печінку, внаслідок цього утворюються активний карбоксилированный метаболіт та неактивні метаболіти. Сис��емная біодоступність лозартану у формі таблеток складає близько 33%. Cmax лозартану та його активного метаболіту досягаються через 1 годину і через 3-4 год відповідно. При прийомі лозартану під час прийому їжі клінічно значущого впливу на профіль концентрації лозартану в плазмі крові виявлено не було.
Лозартан і його активний метаболіт мають лінійну фармакокінетику при прийомі лозартану внутрішньо в дозах до 200 мг.
Розподіл
Лозартан
Лозартан і його активний метаболіт зв'язуються з білками плазми крові (в основному �� альбуміном) більше ніж на 99%. Vd лозартану становить 34 л. Дослідження на щурах показали, що лозартан практично не проникає через ГЕБ
Гідрохлоротіазид
Гідрохлоротіазид проникає через плацентарний бар'єр, виділяється з грудним молоком. Не проникає через ГЕБ.
Метаболізм
Лозартан
Близько 14% дози лозартану, введеного в/в або всередину, перетворюється на його активний метаболіт. Після перорального та внутрішньовенного введення лозартану, міченого 14C, радіоактивність циркулюючої плазми передусім пов'язана з наявністю в неї лозартану та його активного метаболіту.
Крім активного метаболіту в результаті гідроксилювання бутиловою бічного ланцюга утворюються біологічно неактивні метаболіти, в т. ч. два основних метаболіти і один другорядний - N-2-тетразол-глюкуронід.
Виведення
Лозартан
Плазмовий кліренс лозартану та його активного метаболіту становить приблизно 600 мл/хв і 50 мл/хв відповідно. Нирковий кліренс лозартану та його активного метаболіту становить приблизно 74 мл/хв і 26 мл/хв відповідно. При прийомі лозартану внутрь близько 4% дози виводиться з сечею у незміненому вигляді, а близько 6% дози - у вигляді активного метаболіту.
Після прийому внутрішньо плазмові концентрації лозартану і його активного метаболіту знижуються поліекспоненційно з кінцевим T1/2 приблизно 2 години і 6-9 год відповідно. При одноразовому прийомі препарату в дозі 100 мг ні лозартан, ні його активний метаболіт істотно не накопичуються в плазмі крові.
Виведення лозартану і його метаболітів відбувається із жовчю і з сечею. Після прийому внутрішньо лозартану, міченого 14C, близько 35% радиоактивн��сти виявляється в сечі та 58% - у калі. Після в/в введення лозартану, міченого 14C, приблизно 43% радіоактивності виявляється в сечі та 50% - в калі.
Гідрохлоротіазид
Гідрохлоротіазид не піддається метаболізму й швидко виводиться нирками. T1/2 варіює від 5.6 до 14.8 ч. Не менше 61% прийнятої внутрішньо дози виводилося в незмінному вигляді протягом 24 год.Побічні дії
У клінічних дослідженнях з лозартаном/гідрохлоротіазидом не спостерігалося небажаних явищ, специфічних для даного комбінованого препарату.
Побічні реакції обмежувалися тими, про які повідомлялося при застосуванні лозартану та/або гідрохлоротіазиду окремо. Сумарна частота побічних реакцій, про які повідомлялося при призначенні даної комбінації, була порівнянна з такою при використанні плацебо. Частота відміни терапії була порівнянна з такою у пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків побічні реакції були легкими, мали минущий характер і не вимагали відміни терапії.
У контрольованих клінічних дослідженнях запаморочення було єдності��нною, пов'язаної з прийомом препарату, небажаною реакцією, частота якої перевищувала таку при прийомі плацебо більше, ніж на 1 або більше відсотків.
Лозартан в комбінації з гідрохлоротіазидом, в цілому, добре переноситься у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та гіпертрофією лівого шлуночка. Найбільш частими побічними реакціями були запаморочення, слабкість і втомлюваність.
У процесі постмаркетингового досвіду застосування препарату повідомлялося про такі додаткові побічні реакції.
Алергічні реа��ції та імунопатологічні реакції: анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, у т.ч. набряк гортані та голосової щілині з розвитком обструкції дихальних шляхів та/або набряк обличчя, губ, глотки і/або язика, у пацієнтів, що приймали лозартан; у деяких із цих пацієнтівОсобливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Гизаар® можна призначати у поєднанні з іншими антигіпертензивними засобами.
Лозартан
Є повідомлення про те, що у деяких хворих, що приймали препарат, у зв'язку з пригніченням функції ренін-ангиотензинової системи спостерігалися зміни функції нирок, включаючи ниркову недостатність; ці зміни носили оборотний характер і зникали після відміни терапії.
Інші засоби, що впливають на ренін-ангіотензинову систему, можуть призводити до підвищення вмісту сечовини й креатиніну в крові в пацієнтів з двобічним стенозом ниркової артерії і стенозом артерії єдиної нирки Подібні ефекти відзначалися на тлі прийому лозартану; ці зміни функції нирок були оборотні і зникали після відміни терапії.
Гидрох��оротиазид
Як і в разі прийому будь-яких антигіпертензивних засобів, у частини пацієнтів може спостерігатися симптоматична артеріальна гіпотензія. Пацієнтам потрібно спостереження з метою своєчасного виявлення клінічних ознак порушення водно-електролітного балансу, наприклад, зневоднення, гіпонатріємії, гіпохлоремічний алкалоз, гіпомагніємії або гіпокаліємії, які можуть розвиватися на тлі інтеркуррентною діареї або блювання. У таких пацієнтів необхідний контроль рівня електролітів сироватки крові.
Терапія тіазидами може призводити до порушення толерантності до глюкози. У ряді випадків може знадобитися корекція дози гіпоглікемічних засобів (в т. ч. інсуліну).
Тіазиди можуть зменшувати виведення кальцію із сечею й спричиняти епізодичне й незначне підвищення рівня кальцію сироватки крові. Виражена гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреозі.
У зв'язку із впливом тіазидів на метаболізм кальцію їх прийом може спотворювати результати дослідження функції паращитовидних залоз, тому перед исследованием функцій паращитовидних залоз тіазидний діуретик слід відмінити.
Підвищення рівня холестерину й тригліцеридів крові також може бути пов'язане з терапією тіазидними діуретиками.
У деяких пацієнтів прийом тіазидних діуретиків може призвести до гіперурикемії та/або розвитку подагри. Оскільки лозартан зменшує рівень сечової кислоти, його комбінація з гідрохлоротіазидом зменшує вираженість гіперурикемії, спричиненої діуретиком.
У пацієнтів, які отримують тіазиди, реакції підвищеної чутливості можуть спостерігатися навіть у випадку відсутності вказівок на наявність алергії або бронхіальної астми в анамнезі. Є повідомлення про розвиток загострення або прогресування ВКВ на тлі прийому тіазидних діуретиків.
При аналізі всієї популяції пацієнтів, включених у дослідження LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension - Вплив лозартану на зменшення частоти кінцевих точок у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, n=9193), лікування лозартаном супроводжувалося зменшенням ризику досягнення первинної комбінованої кінцевої точки (серцево-смокчудистая смерть, інсульт та інфаркт міокарда) на 13% (p=0.021) порівняно з атенололом.Свідчення
— артеріальна гіпертензія (у пацієнтів, яким показана комбінована терапія)
— зниження ризику серцево-судинної захворюваності та смертності у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та гіпертрофією лівого шлуночка.Протипоказання
— анурія;
— виражені порушення функції нирок (КК менше 30 мл/хв);
— виражені порушення функції печінки;
— вік до 18 років (ефективність і безпека застосування не вуст��новлено);
— підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату;
— підвищена чутливість до похідних сульфонамидов.
Таблетки містять лактозу, тому пацієнти з рідкісною спадковою непереносимістю лактози, дефіцитом лактази або порушеннями всмоктування глюкозо-галактози не повинні приймати цей препарат.
З обережністю слід застосовувати препарат при порушенні водно-електролітного балансу крові, наприклад на тлі діареї або блювання (гіпонатріємія, гіпохлоремічний алкалоз, гипомагн��емия, гіпокаліємія); у пацієнтів з нирковою недостатністю (КК 30-50 мл/хв), з двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки; при цукровому діабеті; у пацієнтів з гіперкальціємією, гіперурикемією та/або подагрою; у пацієнтів з обтяженим алергологічнимЛікарська взаємодія
Лозартан
У клінічних дослідженнях фармакокінетики не було виявлено клінічно значущої взаємодії лозартану з гідрохлоротіазидом, дигоксином, варфарином, циметидином, фенобарбіталом, кетоконазолом та е��итромицином.
Поєднання лозартану, як і інших засобів, що блокують ангіотензин II або його ефекти, з калійзберігаючими діуретиками (наприклад, спіронолактон, триамтерен, амілорид), калійвмісними добавками або солями калію може призводити до збільшення рівня калію в сироватці крові.
НПЗП (у т. ч. селективні інгібітори ЦОГ-2) можуть знижувати ефект діуретиків та інших гіпотензивних препаратів. Тому гіпотензивний ефект антагоністів рецепторів ангіотензину II може послаблятися при одночасному застосуванні з НПЗЗ (у т. ч. ін��ибиторами ЦОГ-2).
У деяких пацієнтів з порушеннями функції нирок, які отримували терапію НПЗП (включаючи інгібітори ЦОГ-2), лікування антагоністами рецепторів ангіотензину II може спричиняти подальше погіршення функції нирок.
