Дозировка
Гепарин назначают в виде непрерывной внутривенной инфузии или в виде подкожных или внутривенных инъекций. Начальная доза гепарина, вводимого в лечебных целях, составляет 5000 ЕД и вводится внутривенно, после чего лечение продолжается, используя подкожные инъекции или внутривенные инфузии. Поддерживающие дозы определяются в зависимости от способа применения: -при непрерывной внутривенной инфузии вводить в дозе 15 ЕД/кг массы тела в час; -при регулярных внутривенных инъекциях назначают по 5 000-10 000 ЕД гепарина каждые 4-6 ч; -при подкожном введении вводят каждые 12 ч по 15 000-20 000 ЕД или каждые 8 ч по 8 000-10 000 ЕД Перед введением каждой дозы необходимо проводить исследование времени свертывания крови и/или активированного частичного тромбопластиново-го времени (АЧТВ) с целью коррекции последующей дозы. Подкожные инъекции предпочтительно выполнять в области передней брюшной стенки, в виде исключения можно использовать и другие места введения (плечо, бедро). Антикоагулянтный эффект гепарина считается оптимальным, если время свертывания крови удлиняется в 2-3 раза по сравнению с нормальным показателем, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и тромбиновое время увеличиваются в 2 раза (при возможности непрерывного контроля АЧТВ). Пациентам, находящимся на экстракорпоральном кровообращении, Гепарин назначается в дозе 150—400 ЕД/кг массы тела или 1 500— 2 000 ЕД/500 мл консервированной крови (цельная кровь, эритроцитарная масса). Пациентам, находящимся на диализе, коррекция дозы проводится по результатам коагулограммы.
Лекарственная форма
Прозрачная бесцветная или светложелтого цвета жидкость.
Состав
В одном флаконе (ампуле) содержится: Г епарин натрий 5 000 МЕ/мл
Вспомогательные вещества: спирт бензиловый, натрия хлорид, вода для инъекций.
Фармакологическое действие
Гепарин относится к группе среднемолекулярных гепаринов, замедляет образование фибрина, является физиологическим антикоагулянтом, потенцирующим способность антитромбина III ингибировать активированные факторы свертывания IXa, Ха, Х1а, ХПа, а в больших концентрациях - и активность тромбина. Особенно важной является способность ингибировать тромбин и активированный фактор X.
Гепарин не способен растворять тромб (не является фибринолитиком), но может уменьшить размеры тромба, приостанавливая его увеличение, и в этом случае часть тромба растворяется под действием фибринолитического фермента - плаз-мина. Угнетает активность гиалуронидазы, обладает гиполипидемическим действием. Снижает активность сурфактанта в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами может увеличивать активность тирозин-гидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миози-новой АТФазы, пируваткиназы, РНК-полимеразы, пепсина.
У больных с ишемической болезнью сердца (в комбинации с атеросклерозом коронарных артерий) снижает риск развития острых тромбозов коронарных артерий, инфаркта миокарда и внезапной смерти. Уменьшает частоту повторных инфарктов и летальность больных, перенёсших инфаркт миокарда. В высоких дозах эффективен при эмболиях легочных сосудов и венозном тромбозе, в малых - для профилактики венозных тромбоэмболии, в т.ч. после хирургических операций. Дефицит антитромбина Ш в плазме или в месте тромбоза может снизить антитромботический эффект гепарина
Фармакокинетика
После внутривенного применения действие препарата наступает практически сразу, не позднее 10-15 минут, и длится недолго, лишь 4-6 часов. При подкожном применении действие препарата начинается медленно, ТСмах - 4-5 ч, но длится 12 часов и больше. С бежами плазмы связывается до 95% гепарина, объем распределения очень маленький - 0.06 л/кг (не покидает сосудистое русло из-за сильной связи с белками плазмы). Не проникает через плаценту и в грудное молоко. Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (клетками РЭС), концентрируется в печени и селезенке. Метаболизируется в печени с участием М-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина на более поздних этапах. Участие в метаболизме тромбоцитарного фактора 4 (антигепаринового фактора), а также связывание гепарина с системой макрофагов объясняет быструю биологическую инактивацию и кратковременность действия. Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты. Т1/2 -1-6 ч (в среднем -1.5 ч); увеличивается при ожирении, печеночной и/или почечной недостаточности; уменьшается при легочной эмболии, инфекциях, злокачественных опухолях. Выделяется почками, преимущественно, в виде неактивных метаболитов, и только при введении высоких доз возможно выведение (до 50%) в неизмененном виде. Не выводится посредством гемодиализа
Побочные действия
Кровотечение, кожные кровоизлияния, кровоизлияния в слизистые оболочки, кору надпочечников, а также гематомы в месте инъекции.
Другие потенциальные побочные эффекты включают головную боль, тошноту, рвоту, боли в суставах, повышение артериального давления и эозинофилию. В редких случаях может отмечаться обратимый остеопороз и алопеция при длительном лечении.
Реакции гиперчувствительности: сыпь, крапивница, ринит, слезоточивость, некроз кожи в месте инъекции, бронхоспазм, лихорадка, анафилактический шок, коллапс, артериальная гипертензия.
В начале лечения гепарином иногда может отмечаться преходящая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в диапазоне от 80 х 107 л до 150 х 109/л. Обычно данная ситуация не приводит к развитию осложнений и лечение гепарином может быть продолжено. В редких случаях может отмечаться тяжелая иммунная тромбоцитопения (синдром образования белого тромба). Данное осложнение следует предполагать в случае снижения количества тромбоцитов ниже 80 х Ю9/ л или более чем на 50 % от исходного уровня. У пациентов с тяжелой тромбоцитопенией может развиться коагу-лопатия потребления (истощение запасов фибриногена).
На фоне терапии гепарином могут наблюдаться изменения биохимических параметров крови (увеличение уровня трансаминаз, свободных жирных кислот и тироксина в плазме крови; обратимая задержка калия в организме; ложное снижение уровня холестерина; ложное повышение уровня глюкозы крови и ошибка в результатах бромсульфалеинового теста).
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Лечение большими дозами рекомендуется проводить в условиях стационара. Контроль за количеством тромбоцитов следует проводить перед началом лечения, в первый день лечения и через короткие интервалы в течение всего периода назначения гепарина, особенно между 6 и 14 днем после начала лечения. Следует немедленно прекратить лечение при резком снижении числа тромбоцитов (см. «Побочные эффекты»).
Резкое снижение числа тромбоцитов требует дальнейшего исследования на предмет выявления гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении. Если таковая имеет место, пациенту следует сообщить, что ему нельзя назначать гепарин в будущем (даже низкомолекулярный гепарин). Если имеется высокая вероятность гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении, гепарин следует немедленно отменить.
При развитии гепарин-индуцированной тромбоцитопении у пациентов, получающих гепарин по поводу тромбоэмболической болезни или в случае развития тромбоэмболических осложнений, следует использовать другие антитромботические средства.
Пациенты с гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопенией (синдром образования белого тромба) не должны подвергаться гемодиализу с гепаринизацией. При необходимости, у них должны использоваться альтернаивные методы лечения почечной недостаточности.
Во избежание передозировки необходимо постоянно следить за клиническими симптомами, указывающими на возможную кровоточивость (кровоточивость слизистых оболочек, гематурия и т. п.). У лиц с отсутствием реакции на гепарин или требующих назначения высоких доз гепарина необходимо контролировать уровень антитромбина III.
Хотя гепарин не проникает через плацентарный барьер и не определяется в грудном молоке, при назначении в терапевтических дозах следует тщательно наблюдать за беременными женщинами и кормящими грудью матерями.
Особую осторожность следует соблюдать в течение 36 часов после родов.
Необходимо проведение соответствующих контрольных лабораторных исследований (время свертывания крови, активированное частичное тромбопласти-новое время и тромбиновое время).
У женщин старше 60 лет гепарин может увеличивать кровоточивость.
При использовании гепарина у больных с артериальной гипертензией следует постоянно контролировать артериальное давление.
Перед началом терапии гепарином всегда должно проводиться исследование коагулограммы, за исключением использования низких доз.
Пациентам, которых переводят на пероральную антикоагуляционную терапию, назначение гепарина следует продолжать до тех пор, пока результаты тестов время свертывания крови и активированное частичное тромбопластиновое ~ время (АЧТВ) не будут находиться в терапевтическом диапазоне.
Внутримышечные инъекции должны быть исключены при назначении гепарина в лечебных целях. Следует также по возможности избегать пункционных биопсий, инфильтрационной и эпидуральной анестезии и диагностических люмбальных пункций.
Если возникает массивное кровотечение, следует отменить гепарин и исследовать показатели коагулограммы. Если результаты анализа в-пределах нормы, то вероятность развития данного кровотечения вследствие использования гепарина минимальна. Изменения в коагулограмме имеют тенденцию к нормализации после отмены гепарина.
Протамина сульфат является специфическим антидотом гепарина. Один мл протамина сульфата нейтрализует 1 000 ME гепарина. Дозы протамина должны коррегироваться в зависимости от результатов коагулограммы, так как избыточной количество этого препарата само по себе может спровоцировать кровотечение.
Показания
Тромбозы, тромбоэмболии (профилактика и лечение), предупреждение свертывания крови (в сердечно-сосудистой хирургии), тромбозы коронарных сосудов, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, послеоперационный период у больных с тромбоэмболиями в анамнезе, торможение свертывания крови при экстракорпоральном кровообращении.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к гепарину; эрозивно-язвенные поражения, опухоли и полипы ЖКТ; подострый бактериальный эндокардит; выраженные нарушения функции печени и почек; тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия; геморрагический инсульт; недавно проведенные операции на головном мозге и позвоночнике, глазах, печени или желчевыводящих путях; пролиферативная диабетическая ретинопатия; заболевания, сопровождающиеся
снижением времени свертывания крови; угрожающий выкидыш; тромбоцито-пения; повышенная проницаемость сосудов; легочное кровотечение; гемофилия; тромбоцитопения.
Лекарственное взаимодействие
Пероральные антикоагулянты (например, дикумарины) и антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота, дипиридамол) должны быть отменены не менее чем за 5 дней перед любым хирургическим вмешательством, так как они могут усилить кровоточивость во время операции или в послеоперационном периоде.
Одновременное применение аскорбиновой кислоты, антигистаминных препаратов, дигиталиса или тетрациклинов может снижать действие гепарина. Декстран, фенилбутазон, индометацин, сульфинпиразол, пробенецид, внутривенное введение этакриновой кислоты, пенициллинов и цитостатиков могут потенцировать действие гепарина. Гепарин замещает фенитоин, квинидин, пропранолол, бензодиазепины и билирубин в местах их связывания с белками. Обоюдное снижение эффективности происходит при одновременном применении трициклических антидепрессантов, т.к. они могут связываться с гепарином.
Из-за потенциально возможной преципитации активных ингредиентов гепарин не должен смешиваться с другими лекарственными средствами.
(6012)
Дозування
Гепарин призначають у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії або у вигляді підшкірних або внутрішньовенних ін'єкцій. Початкова доза гепарину, що вводиться в лікувальних цілях, становить 5000 ОД і вводиться внутрішньовенно, після чого лікування триває, використовуючи підшкірні ін'єкції або внутрішньовенні інфузії. Підтримуючі дози визначаються залежно від способу застосування: -при безперервній внутрішньовенній інфузії вводити у дозі 15 ОД/кг маси тіла на годину; -при регулярних внутрішньовенних ін'єкціях призначають по 5 000-10 000 ОД гепарину кожні 4-6 год; -п��і підшкірному введенні вводять кожні 12 год по 15 000-20 000 ОД або кожні 8 год за 8 000-10 000 ОД Перед введенням кожної дози необхідно проводити дослідження часу згортання крові та/або активованого часткового тромбопластиново-го часу (АЧТЧ) з метою подальшої корекції дози. Підшкірні ін'єкції бажано виконувати в області передньої черевної стінки, у вигляді виключення можна використовувати і інші місця введення (плече, стегно). Антикоагулянтний ефект гепарину вважається оптимальним, якщо час згортання крові подовжується в 2-3 рази ср��внению з нормальним показником, активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і тромбиновое час збільшуються в 2 рази (при можливості безперервного контролю АЧТЧ). Пацієнтам, які знаходяться на екстракорпоральному кровообігу, Гепарин призначається в дозі 150-400 ОД/кг маси тіла або 1 500— 2 000 ОД/500 мл консервованої крові (цільна кров, еритроцитарна маса). Пацієнтам, які знаходяться на діалізі, корекція дози проводиться за результатами коагулограми.
Лікарська форма
Прозора безбарвна або светложелтого кольору жидкость.Склад
В одному флаконі (ампулі) міститься: М епарин натрію 5 000 МО/мл
Допоміжні речовини: спирт бензиловий, натрію хлорид, вода для ін'єкцій.Фармакологічна дія
Гепарин відноситься до групи середньомолекулярних гепаринів, уповільнює утворення фібрину, є фізіологічним антикоагулянтом, потенціює здатність антитромбіну III інгібувати активовані фактори згортання IXa, Ха, Х1а, ХПа, а у великих концентраціях - і активність тромбіну. Особливо важливою є здатність інгібувати тромбин і активоване фактор X.
Гепарин не здатний розчиняти тромб (не є фибринолитиком), але може зменшити розміри тромбу, припиняючи його збільшення, і в цьому випадку частина тромбу розчиняється під дією фібринолітичного ферменту - плаз-міна. Пригнічує активність гіалуронідази, має гіполіпідемічну дію. Знижує активність сурфактанту в легенях, пригнічує надмірний синтез альдостерону в корі надниркових залоз, пов'язує адреналін, модулює реакцію яєчників на гормональні стимули, посилює активність�� паратгормону. У результаті взаємодії з ферментами може збільшувати активність тирозин-гідроксилази мозку, пепсиногену, ДНК-полімерази і знижувати активність миози-нової Атфази, пируваткиназы, РНК-полімерази, пепсину.
У хворих з ішемічною хворобою серця (у комбінації з атеросклерозом коронарних артерій) знижує ризик розвитку гострих тромбозів коронарних артерій, інфаркту міокарда і раптової смерті. Зменшує частоту повторних інфарктів та летальність хворих, які перенесли інфаркт міокарда. У високих дозах ефектвен при емболіях легеневих судин і венозному тромбозі, у малих - для профілактики венозних тромбоемболій, у т. ч. після хірургічних операцій. Дефіцит антитромбіну Ш в плазмі або в місці тромбозу може знизити антитромботичний ефект гепаринуФармакокінетика
Після внутрішньовенного застосування дія препарату настає практично відразу, не пізніше 10-15 хвилин і триває недовго, лише 4-6 годин. При підшкірному застосуванні дія препарату починається повільно, ТСмах - 4-5 год, але триває 12 годин і більше. З бежами плазми зв'язується до 95% гепарин��, об'єм розподілу дуже маленький - 0.06 л/кг (не залишає судинне русло з-за сильного зв'язку з білками плазми). Не проникає через плаценту і в грудне молоко. Інтенсивно захоплюється ендотеліальними клітинами і клітинами мононуклеарно-макрофагальной системи (клітинами РЕЗ), концентрується в печінці і селезінці. Метаболізується в печінці за участю М-десульфамидазы і гепариназы тромбоцитів, включається в метаболізм гепарину на більш пізніх етапах. Участь у метаболізмі тромбоцитарного фактора 4 (антигепаринового фактора), а також св��вислів гепарину з системою макрофагів пояснює швидку біологічну інактивацію і короткочасність дії. Десульфатированные молекули під впливом эндогликозидазы нирок перетворюються в низькомолекулярні фрагменти. Т1/2 -1-6 год (в середньому -1.5 год); збільшується при ожирінні, печінкової та/або ниркової недостатності; зменшується при легеневій емболії, інфекціях, злоякісних пухлинах. Виділяється нирками переважно у вигляді неактивних метаболітів, і лише при введенні високих доз можливе виведення (до 50%) у незміненому ві��е. Не виводиться за допомогою гемодіалізуПобічні дії
Кровотечі, шкірні крововиливи, крововиливи в слизові оболонки, кору надниркових залоз, а також гематоми в місці ін'єкції.
Інші потенційні побічні ефекти включають головний біль, нудоту, блювоту, болі в суглобах, підвищення артеріального тиску та еозинофілію. У рідкісних випадках може відзначатися оборотний остеопороз і алопеція при тривалому лікуванні.
Реакції гіперчутливості: висип, кропив'янка, риніт, сльозоточивість, некроз шкіри в м��сте ін'єкції, бронхоспазм, лихоманка, анафілактичний шок, колапс, артеріальна гіпертензія.
На початку лікування гепарином іноді може спостерігатися скороминуща тромбоцитопенія з кількістю тромбоцитів у діапазоні від 80 х 107 л до 150 х 109/л. Зазвичай дана ситуація не призводить до розвитку ускладнень, і лікування гепарином може бути продовжено. У рідкісних випадках може спостерігатися тяжка імунна тромбоцитопенія (синдром утворення білого тромбу). Дане ускладнення слід припускати у разі зниження кількості тромбоцитів нижче 80 х Ю9/ л, або більш ніж на 50 % від вихідного рівня. У пацієнтів з тяжкою тромбоцитопенією може розвинутися коагулопатія споживання (виснаження запасів фібриногену).
На тлі терапії гепарином можуть спостерігатися зміни біохімічних параметрів крові (збільшення рівня трансаміназ, вільних жирних кислот і тироксину в плазмі крові; оборотна затримка калію в організмі; хибне зниження рівня холестерину; помилкове підвищення рівня глюкози крові і помилка в результатах бромсульфалеинового тесту).Особливості продажу
рецептурныеОсобливі умови
Лікування великими дозами рекомендується проводити в умовах стаціонару. Контроль за кількістю тромбоцитів слід проводити перед початком лікування, в перший день лікування і через короткі проміжки часу протягом всього періоду призначення гепарину, особливо між 6 і 14 днем після початку лікування. Слід негайно припинити лікування при різкому зниженні числа тромбоцитів (див. «Побічні ефекти»).
Різке зниження кількості тромбоцитів потребує подальшого дослідження на предмет виявлення гепарин-індукованої имм��нною тромбоцитопенії. Якщо така має місце, пацієнту слід повідомити, що йому не можна призначати гепарин в майбутньому (навіть низькомолекулярний гепарин). Якщо є висока ймовірність гепарин-індукованої імунної тромбоцитопенії, гепарин слід негайно відмінити.
При розвитку гепарин-індукованої тромбоцитопенії у пацієнтів, які отримують гепарин з приводу тромбоемболічний хвороби або у разі розвитку тромбоемболічних ускладнень, слід використовувати інші антитромботичні засоби.
Пацієнти з гепари��-індукованої імунною тромбоцитопенією (синдром утворення білого тромбу) не повинні піддаватися гемодіалізу з гепаринизацией. При необхідності, у них повинні використовуватися альтернаивные методи лікування ниркової недостатності.
Щоб уникнути передозування необхідно постійно стежити за клінічними симптомами, що вказують на можливу кровотечу (кровоточивість слизових оболонок, гематурія тощо). У осіб з відсутністю реакції на гепарин або вимагають призначення високих доз гепарину необхідно контролювати оро��ень антитромбіну III.
Хоча гепарин не проникає через плацентарний бар'єр і не визначається в грудному молоці, при призначенні в терапевтичних дозах слід ретельно спостерігати за вагітними жінками і матерями грудьми матерями.
Особливої обережності слід дотримуватися протягом 36 годин після пологів.
Необхідно проведення відповідних контрольних лабораторних досліджень (час згортання крові, активований частковий тромбопласти-новий час і тромбиновое час).
У жінок старше 60 років гепарин може збільшувати кровоточивість.
При використанні гепарину у хворих з артеріальною гіпертензією слід постійно контролювати артеріальний тиск.
Перед початком терапії гепарином завжди повинно проводитися дослідження коагулограми, за винятком використання низьких доз.
Пацієнтам, яких переводять на пероральну антикоагуляционную терапію, призначення гепарину слід продовжувати до тих пір, поки результати тестів час згортання крові і активований частковий тромбопластиновий ~ час (АЧТЧ) не будут знаходитися в терапевтичному діапазоні.
Внутрішньом'язові ін'єкції повинні бути виключені при призначенні гепарину з лікувальною метою. Слід також по можливості уникати пункційних біопсій, інфільтраційної і епідуральної анестезії та діагностичних люмбальних пункцій.
Якщо виникає масивна кровотеча, слід скасувати гепарин і дослідити показники коагулограми. Якщо результати аналізу в-межах норми, то ймовірність розвитку кровотечі внаслідок використання гепарину мінімальна. Зміни в ��оагулограмме мають тенденцію до нормалізації після відміни гепарину.
Протаміну сульфат є специфічним антидотом гепарину. Один мл протаміну сульфату нейтралізує 1 000 МО гепарину. Дози протаміну повинні коррегироваться в залежності від результатів коагулограми, так як надмірну кількість цього препарату саме по собі може спровокувати кровотечу.Свідчення
Тромбози, тромбоемболії (профілактика і лікування), попередження згортання крові (в серцево-судинної хірургії), тромбози коронарних судин, диссемини��ованное внутрішньосудинне згортання крові, післяопераційний період у хворих з тромбоемболіями в анамнезі, гальмування згортання крові при екстракорпоральному кровообігу.Протипоказання
Підвищена чутливість до гепарину; ерозивно-виразкові ураження, пухлини і поліпи ШКТ; підгострий бактеріальний ендокардит; виражені порушення функції печінки і нирок; тяжка неконтрольована артеріальна гіпертензія; геморагічний інсульт; недавно проведені операції на головному мозку та хребті, очах, печінки або желчевыводящих шляхах; проліферативна діабетична ретинопатія; захворювання, що супроводжуються
зниженням часу згортання крові; загрозливий викидень; тромбоцито-співу; підвищена проникність судин; легенева кровотеча; гемофілія; тромбоцитопенія.Лікарська взаємодія
Пероральні антикоагулянти (наприклад, дикумарины) та антиагреганти (наприклад, ацетилсаліцилова кислота, дипіридамол) повинні бути скасовані не менш ніж за 5 днів перед будь-яким хірургічним втручанням, так як вони можуть підсилити кровоточивість у вчас операції або в післяопераційному періоді.
Одночасне застосування аскорбінової кислоти, антигістамінних препаратів дигіталісу або тетрациклінів може знижувати дію гепарину. Декстран, фенілбутазон, індометацин, сульфинпиразол, пробенецид, внутрішньовенне введення етакринової кислоти, пеніцилінів і цитостатиків можуть потенціювати дію гепарину. Гепарин заміщує фенітоїн, квінідин, пропранолол, бензодіазепіни та білірубін у місцях зв'язування з білками. Взаємне зниження ефективності відбувається при одновременном застосуванні трициклічних антидепресантів, оскільки вони можуть зв'язуватися з гепарином.
З-за потенційно можливу преципітації активних інгредієнтів гепарин не повинен змішуватися з іншими лікарськими засобами.
