Дозировка
Препарат применяют внутрь. Режим дозирования Галвуса Мет следует подбирать индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости. При применении Галвуса Мет не следует превышать рекомендованную максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг). Рекомендуемую начальную дозу Галвуса Мет следует подбирать, учитывая уже применявшиеся у пациента схемы лечения вилдаглиптином и/или метформином. Для уменьшения выраженности побочных эффектов со стороны пищеварительной системы, характерных для метформина, Галвус Мет принимают во время еды. Начальная доза Галвуса Мет при неэффективности монотерапии вилдаглиптином: лечение Галвусом Мет можно начинать с одной таблетки дозировкой 50 мг/500 мг 2, а после оценки терапевтического эффекта дозу можно постепенно увеличивать. Начальная доза Галвуса Мет при неэффективности монотерапии метформином: в зависимости от дозы уже принимаемого метформина, лечение Галвусом Мет можно начинать с одной таблетки дозировкой 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг 2 Начальная доза Галвуса Мет у больных, ранее получающих комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде отдельных таблеток: в зависимости от доз уже принимаемых вилдаглиптина или метформина, лечение Галвусом Мет следует начинать с таблетки максимально близкой по дозировке к существующему лечению 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг, и титровать по эффекту. Галвус Мет не следует применять у пациентов с почечной недостаточностью или с нарушениями функции почек, при уровне креатинина сыворотки >1.5 мг% (>135 мкмол/л) для мужчин и >1.4 мг% (>110 мкмол/л) для женщин. Метформин выводится почками. Поскольку у пациентов старше 65 лет часто отмечается снижение функции почек, данной категории больных Галвус Мет назначают в минимальной дозе, обеспечивающей нормализацию уровня глюкозы, только после определения КК для подтверждения нормальной функции почек. При применении препарата у больных старше 65 лет необходимо регулярно контролировать функцию почек. Поскольку безопасность и эффективность Галвуса Мет у детей и подростков младше 18 лет не изучена, препарат не рекомендуется применять у данной категории больных.
Передозировка
вилдаглиптин хорошо переносится при назначении в дозе до 200 мг/ При применении препарата в дозе 400 мг/ могут наблюдаться боли в мышцах, редко - легкие и транзиторные парестезии, лихорадка, отеки и транзиторное повышение концентрации липазы (выше ВГН в 2 раза
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета со слабым сероватым оттенком, овальные, со скошенными краями; на одной стороне маркировка "NVR", на другой - "SEH".
Состав
вилдаглиптин50 мг
метформина гидрохлорид850 мг
Вспомогательные вещества: гипролоза, магния стеарат, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 4000, тальк, железа оксид желтый (Е172).
Фармакологическое действие
Комбинированный пероральный гипогликемический препарат. В состав препарата Галвус Мет входят два гипогликемических средства с разными механизмами действия: вилдаглиптин, относящийся к классу ингибиторов дипептидилпептидазы-4, и метформин (в форме гидрохлорида), представитель класса бигуанидов. Комбинация этих компонентов позволяет более эффективно контролировать уровень глюкозы крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 24 ч.
Вилдаглиптин
Вилдаглиптин - представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент дипептидилпептидазу-4 (ДПП-4), разрушающую глюкагоноподобный пептид 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП).
Быстрое и полное ингибирование активности ДПП-4 вызывает повышение как базальной, так и стимулированной приемом пищи секреции ГПП-1 и ГИП из кишечника в системный кровоток в течение всего дня.
Повышая уровни ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин вызывает увеличение чувствительности ?-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. Степень улучшения функции ?-клеток зависит от степени их исходного повреждения; так у лиц, не страдающих сахарным диабетом (с нормальным уровнем глюкозы в плазме крови), вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает уровень глюкозы.
Повышая уровни эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность ?-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение уровня избыточного глюкагона во время еды, в свою очередь, вызывает уменьшение инсулинорезистентности.
Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением уровней ГПП-1 и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как во время, так и после приема пищи, что приводит к снижению уровня глюкозы в плазме крови.
Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечалось снижение уровня липидов в плазме крови после приема пищи, однако этот эффект не связан с его действием на ГПП-1 или ГИП и улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы.
Известно, что повышение уровня ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается.
При применении вилдаглиптина у 5759 больных с сахарным диабетом 2 типа в течение 52 недель в качестве монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом, или инсулином отмечалось достоверное длительное снижение концентрации гликированного гемоглобина (HbA1с) и глюкозы крови натощак.
Метформин
Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая уровни глюкозы в плазме как до, так и после еды. Метформин снижает продукцию глюкозы печенью, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и снижает инсулинорезистентность за счет усиления захвата и утилизации глюкозы периферическими тканями. В отличие от производных сульфанилмочевины, метформин не вызывает гипогликемии ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых испытуемых (за исключением особых случаев). Терапия препаратом не приводит к развитию гиперинсулинемии. При применении метформина секреция инсулина не меняется, в то время как уровни инсулина в плазме крови натощак и в течение дня могут снижаться.
Метформин индуцирует внутриклеточный синтез гликогена, действуя на гликогенсинтазу, и усиливает транспорт глюкозы некоторыми мембранными белками-переносчиками глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).
При применении метформина отмечается благоприятное влияние на метаболизм липопротеидов: снижение уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, не связанное с влиянием препарата на концентрацию глюкозы в плазме.
Вилдаглиптин+ метформин
При применении комбинированной терапии вилдаглиптин/метформин в суточных дозах 1500-3000 мг метформина и 50 мг вилдаглиптина в течение 1 года наблюдалось статистически значимое стойкое снижение концентрации глюкозы крови (определяемое по уменьшению уровня HbA1с) и увеличение доли больных, у которых снижение уровня HbA1с составило не менее 0.6-0.7% (по сравнению с группой пациентов, продолжавших получать только метформин).
У пациентов, получавших комбинацию вилдаглиптина и метформин, статистически значимого изменения массы тела по сравнению с исходным состоянием не отмечалось. Через 24 недели после начала лечения в группах пациентов, получавших вилдаглиптин в комбинации с метформином, отмечалось снижение систолического и диастолического АД по сравнению с исходным состоянием.
Фармакокинетика
илдаглиптин
Всасывание
При приеме внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, а его Cmax достигается через 1.75 ч после приема. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции вилдаглиптина снижается незначительно: отмечается уменьшение Cmax на 19% и увеличение времени ее достижения до 2.5 ч. Однако прием пищи не оказывает влияния на степень абсорбции и AUC.
Вилдаглиптин быстро всасывается, а его абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. Cmax и AUC в терапевтическом диапазоне доз увеличиваются примерно пропорционально дозе.
Распределение
Степень связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкая (9.3%). Препарат распределяется равномерно между плазмой и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит предположительно экстраваскулярно, Vd в равновесном состоянии после в/в введения составляет 71 л.
Метаболизм
Биотрансформация является основным путем выведения вилдаглиптина. В организме у человека подвергается превращению 69% дозы препарата. Основной метаболит - LAY151 (57% дозы) фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза циано-компонента. Около 4% дозы препарата подвергаются амидному гидролизу.
В экспериментальных исследованиях отмечается положительное влияние ДПП-4 на гидролиз препарата. Вилдаглиптин не метаболизируется при участии изоферментов цитохрома Р450. По данным исследований in vitro, вилдаглиптин не является субстратом изоферментов CYР450, не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома P450.
Выведение
После приема внутрь препарата около 85% дозы выводится с мочой и 15% - с калом, почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. При в/в введении средний T1/2 достигает 2 ч, общий плазменный клиренс и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. T1/2 после приема внутрь составляет около 3 ч независимо от дозы.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пол, индекс массы тела и этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику вилдаглиптина.
У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (6-10 баллов по классификации Чайлд-Пью) после однократного применения препарата отмечается снижение биодоступности вилдаглиптина на 8% и 20%, соответственно. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью (12 баллов по классификации Чайлд-Пью) биодоступность вилдаглиптина повышается на 22%. Максимальное изменение биодоступности вилдаглиптина, увеличение или уменьшение в среднем до 30%, не является клинически значимым. Корреляции между степенью тяжести нарушений функции печени и биодоступностью препарата не выявлено.
У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек и у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности на гемодиализе отмечается повышение Cmax на 8-66% и AUC на 32-134%, не коррелирующее с тяжестью нарушения, а также увеличение AUC неактивного метаболита LAY151 в 1.6-6.7 раза зависящее от тяжести нарушения.
Побочные действия
Нежелательные реакции, возможно связанные с применением комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином (частота развития которых в группе вилдаглиптин+метформин отличалась от таковой на фоне применения плацебо и метформина более чем на 2%) представлены ниже:
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, тремор.
При применении вилдаглиптина в комбинации с метформином в различных дозах гипогликемия отмечалась в 0.9% случаев (для сравнения в группе плацебо в комбинации с метформином - в 0.4%).
Частота нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы на фоне комбинированной терапии вилдаглиптин/метформин составляла 12.9%. При применении метформина подобные нежелательные явления отмечались у 18.1% пациентов.
В группах пациентов, получавших метформин в комбинации с вилдаглиптином, желудочно-кишечные нарушения отмечались с частотой 10-15%, а в группе пациентов, получавших метформин в комбинации с плацебо, — с частотой 18%.
При применении вилдаглиптина в качестве монотерапии:
Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль.
Со стороны пищеварительной системы: часто - запор.
Дерматологические реакции: иногда - кожная сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.
Прочее: иногда - периферические отеки
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
У пациентов, получающих инсулин, Галвус Мет не может заменить инсулин.
Поскольку при применении вилдаглиптина повышение активности аминотрансфераз (как правило, без клинических проявлений) отмечалось несколько чаще, чем в контрольной группе, перед назначением Галвуса Мет, а также регулярно в ходе лечения препаратом, рекомендуется определять биохимические показатели функции печени. Если у пациента выявлена повышенная активность аминотрансфераз, этот результат следует подтвердить повторным исследованием, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до тех пор, пока они не нормализуются. Если превышение активности АСТ или АЛТ в 3 или более раз выше ВГН подтверждено повторным исследованием, препарат рекомендуется отменить.
Лактацидоз представляет собой очень редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, возникающее при накоплении метформина в организме. Лактацидоз на фоне применения метформина отмечался, в основном, у больных сахарным диабетом с почечной недостаточностью высокой степени тяжести. Риск развития лактацидоза повышается у больных с сахарным диабетом, плохо поддающимся лечению, при кетоацидозе, длительном голодании, длительном злоупотреблением алкоголем, печеночной недостаточности и заболеваниях, вызывающих гипоксию.
При развитии лактацидоза отмечается одышка, боль в животе и гипотермия, за которой следует кома. Диагностическую ценность имеют следующие лабораторные показатели: снижение рН крови, сывороточная концентрация лактата выше 5 нмоль/л, а также увеличенный анионный интервал и повышенное соотношение лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз лекарственный препарат следует отменить, а пациента немедленно госпитализировать.
Поскольку метформин в значительной степени выводится почками, риск его накопления и развития лактацидоза тем выше, чем в большей степени нарушена функция почек. При применении Галвуса Мет следует регулярно проводить оценку почечной функции, особенно при следующих состояниях, способствующих ее нарушению: начальная фаза лечения гипотензивными препаратами, гипогликемическими средствами или НПВП. Как правило, функцию почек следует оценивать перед началом лечения Галвус Метом, а затем - не менее 1 раза в год для пациентов с нормальной функцией почек и не менее 2-4 раз в год для пациентов с креатинином сыворотки выше ВГН. У пациентов с высоким риском нарушения почечной функции, ее следует контролировать более 2-4 раз в год. При появлении признаков ухудшения функции почек Галвус Мет следует отменить.
При проведении рентгенологических исследований, требующих внутрисосудистого введения йодсодержащих рентгеноконтрастных средств, Галвус Мет следует временно отменить (во время исследования, или непосредственно перед ним, а также в течение 48 ч после проведения исследования), поскольку внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может приводить к резкому ухудшению функции почек и увеличивать риск развития лактацидоза. Возобновить прием
Показания
Сахарный диабет 2 типа (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями):
— при недостаточной эффективности монотерапии вилдаглиптином или метформином;
— у больных, ранее получающих комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде монопрепаратов.
Противопоказания
— почечная недостаточность или нарушения функции почек
— острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (при диарее, рвоте), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, почеченые инфекции, бронхолегочные заболевания);
— острая и хроническая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, острая сердечно-сосудистая недостаточность (шок);
— дыхательная недостаточность;
— нарушения функции печени;
— острый или хронический метаболический ацидоз (включая диабетический кетоацидоз в сочетании с комой или без таковой). Диабетический кетоацидоз должен корректироваться инсулинотерапией;
— лактацидоз (в т.ч. в анамнезе);
Лекарственное взаимодействие
Вилдаглиптин + Метформин
При одновременном применении вилдаглиптина (100 мг 1 раз/) и метформина (1000 мг 1 раз/) клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между ними отмечено не было. Ни в ходе клинических исследований, ни в ходе широкого клинического применения Галвуса Мет у пациентов, получавших другие сопутствующие препараты и вещества, непредвиденных взаимодействий выявлено не было.
Вилдаглиптин
Вилдаглиптин обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450, а также не ингибирует и не индуцирует эти изоферменты, его взаимодействие с лекарственными препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами Р450, маловероятно. При одновременном применении вилдаглиптин не влияет на скорость метаболизма препаратов, являющихся субстратами ферментов: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5.
(6794)
Дозування
Препарат застосовують внутрішньо. Режим дозування Галвуса Мет слід підбирати індивідуально залежно від ефективності і переносимості. При застосуванні Галвуса Мет не слід перевищувати рекомендовану максимальну добову дозу вилдаглиптина (100 мг). Рекомендовану початкову дозу Галвуса Мет слід підбирати, враховуючи вже застосовувалися у пацієнта схеми лікування вилдаглиптином та/або метформіном. Для зменшення вираженості побічних ефектів з боку травної системи, характерних для метформіну, Галвус Мет при��имают під час їжі. Початкова доза Галвуса Мет при неефективності монотерапії вилдаглиптином: лікування Галвусом Мет можна починати з однієї таблетки дозуванням 50 мг/500 мг 2, а після оцінки терапевтичного ефекту дозу можна поступово збільшувати. Початкова доза Галвуса Мет при неефективності монотерапії метформіном: в залежності від дози вже прийнятого метформіну, лікування Галвусом Мет можна починати з однієї таблетки дозуванням 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг або 50 мг/1000 мг 2 Початкова доза Галвуса Мет у хворих, які раніше отримували комбинированн��ю терапію вилдаглиптином і метформіном у вигляді окремих таблеток: залежно від доз вже прийнятих вилдаглиптина або метформіну, лікування Галвусом Мет слід починати з таблетки максимально близькою за дозуванні до існуючого лікування 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг або 50 мг/1000 мг, і титрувати по ефекту. Галвус Мет не слід застосовувати у пацієнтів з нирковою недостатністю або з порушеннями функції нирок, при рівні креатиніну сироватки >1.5 мг% (>135 мкмол/л) для чоловіків і >1.4 мг% (>110 мкмол/л) для жінок. Метформін виводиться нирками. Оскільки у пацієнтів старше 65 років часто відзначається зниження функції нирок, даної категорії хворих Галвус Мет призначають у мінімальній дозі, що забезпечує нормалізацію рівня глюкози, тільки після визначення КК для підтвердження нормальної функції нирок. При застосуванні препарату у хворих старше 65 років необхідно регулярно контролювати функцію нирок. Оскільки безпека та ефективність Галвуса Мет у дітей і підлітків молодше 18 років не вивчена, препарат не рекомендується застосовувати у даної категорії хворих.Передозування
вилдаглипти�� добре переноситься при призначенні в дозі до 200 мг/ При застосуванні препарату в дозі 400 мг/ можуть спостерігатися болі в м'язах, рідко - легкі та транзиторні парестезії, лихоманка, набряки і транзиторне підвищення концентрації ліпази (вище ВМН в 2 рази
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору зі слабким сіруватим відтінком, овальні, зі скошеними краями; на одному боці маркування "NVR", на іншій - "SEH".Склад
вилдаглиптин50 мг
метформіну гидрохлорид850 мг
Допоміжні речовини: гіпролоза, магнію стеарат, гіпромелоза, титану діоксид (Е171), макрогол 4000, тальк, заліза оксид жовтий (Е172).Фармакологічна дія
Комбінований пероральний гіпоглікемічний препарат. До складу препарату Галвус Мет входять два гіпоглікемічних кошти з різними механізмами дії: вилдаглиптин, що відноситься до класу інгібіторів дипептидилпептидазы-4, і метформін (у формі гідрохлориду), представник класу бигуанидов. Комбінація цих компонентів дозволяє більш ефективно контролювати рівень глюкози крові у пацієнтів з сахарным діабет 2 типу протягом 24 год.
Вилдаглиптин
Вилдаглиптин - представник класу стимуляторів острівкового апарату підшлункової залози, селективно інгібує фермент дипептидилпептидазу-4 (ДПП-4), що руйнує глюкагоноподобный пептид 1 типу (ГПП-1) і глюкозозависимый инсулинотропный поліпептид (ГІП).
Швидке і повне інгібування активності ДПП-4 викликає підвищення як базальної, так і стимульованої їжею секреції ГПП-1 і ГІП з кишечнику в системний кровотік протягом всього дня.
Підвищуючи рівні ГПП-1 і ГІП, вилдаглиптин викликає збільшення чутливості ?-клітин підшлункової залози до глюкози, що призводить до поліпшення глюкозозависимой секреції інсуліну. Ступінь поліпшення функції ?-клітин залежить від ступеня їх вихідного пошкодження; так у осіб, не страждаючих цукровим діабетом (з нормальним рівнем глюкози в плазмі крові), вилдаглиптин не стимулює секрецію інсуліну і не знижує рівень глюкози.
Підвищуючи рівні ендогенного ГПП-1, вилдаглиптин збільшує чутливість ?-клітин до глюкози, що призводить до поліпшення глюк��зозависимой регуляції секреції глюкагону. Зниження рівня надлишкового глюкагону під час їжі, в свою чергу, викликає зменшення інсулінорезистентності.
Збільшення співвідношення інсулін/глюкагон на тлі гіперглікемії, обумовлене підвищенням рівнів ГПП-1 і ГІП, викликає зменшення продукції глюкози печінкою як під час, так і після прийому їжі, що призводить до зниження рівня глюкози в плазмі крові.
Крім того, на тлі застосування вилдаглиптина відзначалося зниження рівня ліпідів у плазмі крові після прийому їжі, проте пов��т ефект не пов'язаний з його дією на ГПП-1 і ГІП і поліпшенням функції островковых клітин підшлункової залози.
Відомо, що підвищення рівня ГПП-1 може призводити до уповільнення спорожнення шлунку, однак на тлі застосування вилдаглиптина такого ефекту не спостерігається.
При застосуванні вилдаглиптина у 5759 хворих з цукровим діабетом 2 типу протягом 52 тижнів у якості монотерапії або в комбінації з метформіном, похідними сульфонілсечовини, тиазолидиндионом, або інсуліном відзначалося достовірне тривале зниження до��нцентрации глікованого гемоглобіну (HbA1с) та глюкози крові натще.
Метформін
Метформін поліпшує толерантність до глюкози у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, знижуючи рівні глюкози в плазмі як до, так і після їжі. Метформін знижує продукцію глюкози печінкою, зменшує всмоктування глюкози в кишечнику і знижує інсулінорезистентність за рахунок посилення захоплення та утилізації глюкози периферичними тканинами. На відміну від похідних сульфанілсечовини, метформін не спричиняє гіпоглікемії у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типа, ні у здорових випробовуваних (за винятком особливих випадків). Терапія препаратом не призводить до розвитку гіперінсулінемії. При застосуванні метформіну секреція інсуліну не змінюється, в той час як рівні інсуліну в плазмі крові натщесерце і протягом дня можуть знижуватися.
Метформін індукує внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на гликогенсинтазу, і підсилює транспорт глюкози деякими мембранними білками-переносниками глюкози (GLUT-1 і GLUT-4).
При застосуванні метформіну відзначається сприятливий вплив на метаболізм липопр��теидов: зниження рівня загального холестерину, холестерину ліпопротеїдів низької щільності і тригліцеридів, не пов'язане з впливом препарату на концентрацію глюкози в плазмі.
Вилдаглиптин+ метформін
При застосуванні комбінованої терапії вилдаглиптин/метформін у добових дозах 1500-3000 мг метформіну і 50 мг вилдаглиптина протягом 1 року спостерігалося статистично значуще стійке зниження концентрації глюкози крові (визначається по зменшенню рівня HbA1с) і збільшення частки хворих, у яких зниження рівня HbA1с склало не монеї 0.6-0.7% (порівняно з групою пацієнтів, які продовжували отримувати тільки метформін).
У пацієнтів, які отримували комбінацію вилдаглиптина і метформін, статистично значущої зміни маси тіла порівняно з вихідним станом не відзначалося. Через 24 тижні після початку лікування в групах пацієнтів, які отримували вилдаглиптин у комбінації з метформіном, відзначалося зниження систолічного і діастолічного АТ порівняно з вихідним станом.Фармакокінетика
илдаглиптин
Всмоктування
При прийомі внутрішньо натщесерце вилдаглиптин швидко всмоктується, а його Cmax досягається через 1.75 год після прийому. При одночасному прийомі з їжею швидкість абсорбції вилдаглиптина знижується незначно: відзначається зменшення Cmax на 19% та збільшення часу її досягнення до 2.5 ч. Однак прийом їжі не впливає на ступінь абсорбції та AUC.
Вилдаглиптин швидко всмоктується, а його абсолютна біодоступність після прийому внутрішньо становить 85%. Cmax і AUC у терапевтичному діапазоні доз збільшується приблизно пропорційно дозі.
Розподіл
Ступінь пов'язуєня вилдаглиптина з білками плазми крові низьке (9.3%). Препарат розподіляється рівномірно між плазмою та еритроцитами. Розподіл вилдаглиптина відбувається імовірно экстраваскулярно, Vd в рівноважному стані після в/в введення становить 71 к.
Метаболізм
Біотрансформація є основним шляхом виведення вилдаглиптина. В організмі у людини піддається перетворенню 69% дози препарату. Основний метаболіт - LAY151 (57% дози) фармакологічно неактивний і є продуктом гідролізу ціано-компонента. Близько 4% дози препараті піддаються амидному гідролізу.
В експериментальних дослідженнях відзначається позитивний вплив ДПП-4 на гідроліз препарату. Вилдаглиптин не метаболізується за участю ізоферментів цитохрому Р450. За даними досліджень in vitro, вилдаглиптин не є субстратом ізоферментів СУР450, не інгібує і не індукує ізоферменти цитохрому P450.
Виведення
Після прийому внутрішньо препарату близько 85% дози виводиться з сечею і 15% - з калом, ниркова екскреція незміненого вилдаглиптина становить 23%. При в/в введенні середовищсередній T1/2 досягає 2 год, загальний плазмовий кліренс і нирковий кліренс вилдаглиптина становлять 41 л/год і 13 л/год відповідно. T1/2 після прийому внутрішньо становить близько 3 год незалежно від дози.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Стать, індекс маси тіла та етнічна приналежність не впливають на фармакокінетику вилдаглиптина.
У пацієнтів з легкими і помірними порушеннями функції печінки (6-10 балів за класифікацією Чайлд-П'ю) після одноразового застосування препарату відзначається зниження біодоступності вилдагл��птина на 8% і 20%, відповідно. У хворих з тяжкою печінковою недостатністю (12 балів за класифікацією Чайлд-П'ю) біодоступність вилдаглиптина підвищується на 22%. Максимальна зміна біодоступності вилдаглиптина, збільшення або зменшення в середньому до 30%, не є клінічно значущим. Кореляції між ступенем тяжкості порушень функції печінки біодоступність препарату не виявлено.
У пацієнтів з легким, помірним і тяжким порушенням функції нирок і у хворих з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності на гемодіалізі відзначається підвищення Cmax на 8-66% і AUC на 32-134%, не коррелирующее з тяжкістю порушення, а також збільшення AUC неактивного метаболіту LAY151 в 1.6-6.7 рази залежне від тяжкості порушення.Побічні дії
Небажані реакції, можливо пов'язані з застосуванням комбінованої терапії вилдаглиптином і метформіном (частота розвитку яких в групі вилдаглиптин+метформін відрізнялася від такої на фоні застосування плацебо і метформіну більш ніж на 2%) наведено нижче:
З боку нервової системи: часто - головний біль, головокружение, тремор.
При застосуванні вилдаглиптина в комбінації з метформіном у різних дозах гіпоглікемія відзначалася в 0.9% випадків (для порівняння в групі плацебо в комбінації з метформіном - 0.4%).
Частота небажаних явищ з боку травної системи на фоні комбінованої терапії вилдаглиптин/метформін становила 12.9%. При застосуванні метформіну подібні небажані явища відмічались у 18.1% пацієнтів.
У групах пацієнтів, які отримували метформін у комбінації з вилдаглиптином, шлунково-кишкові порушення відзначалися з частотою 10-15%, а в групі пацієнтів, які отримували метформін у комбінації з плацебо, — з частотою 18%.
При застосуванні вилдаглиптина в якості монотерапії:
З боку нервової системи: часто - запаморочення, головний біль.
З боку травної системи: часто - запор.
Дерматологічні реакції: іноді - шкірний висип.
З боку кістково-м'язової системи: часто - артралгія.
Інше: іноді - периферичні набрякиОсобливості продажу
рецептурніОсобливі умови
У пацієнтів, які отримують інсулін, Галвус Мет не може замінити інсулін.
Оскільки при застосуванні вилдаглиптина підвищення активності амінотрансфераз (як правило, без клінічних проявів) відзначалося кілька частіше, ніж у контрольній групі, перед призначенням Галвуса Мет, а також регулярно в процесі лікування препаратом, рекомендується визначати біохімічні показники функції печінки. Якщо у пацієнта виявлена підвищена активність амінотрансфераз, цей результат слід підтвердити повторним дослідженням, а потім регулярно проводити визначення биохи��ических показників функції печінки до тих пір, доки вони не нормалізуються. Якщо перевищення активності АСТ або АЛТ у 3 або більше разів вище ВМН підтверджено повторним дослідженням, препарат рекомендується відмінити.
Лактацидоз являє собою дуже рідкісне, але важке метаболічне ускладнення, що виникає при накопиченні метформіну в організмі. Лактацидоз на тлі застосування метформіну відзначався, в основному, у хворих на цукровий діабет і з нирковою недостатністю високого ступеня тяжкості. Ризик розвитку лактацидоза підвищується у більвих з цукровим діабетом, погано піддається лікуванню, при кетоацидозі, тривалому голодуванні, тривалому зловживанням алкоголем, печінкової недостатності і захворюваннях, що викликають гіпоксію.
При розвитку лактацидоза відзначається задишка, біль в животі та гіпотермія, за якою слід кома. Діагностичну цінність мають наступні лабораторні показники: зниження рН крові, сироваткова концентрація лактату вище 5 нмоль/л, а також збільшений аніонний інтервал і підвищене співвідношення лактат/піруват. При підозрі на метаболический ацидоз лікарський препарат слід відмінити, а негайно госпіталізувати пацієнта.
Оскільки метформін значною мірою виводиться нирками, ризик його накопичення і розвитку лактацидоза тим вище, чим більшою мірою порушена функція нирок. При застосуванні Галвуса Мет слід регулярно проводити оцінку ниркової функції, особливо при наступних станах, що сприяють її порушення: початкова фаза лікування гіпотензивними препаратами, гіпоглікемічними засобами або НПЗП. Як правило, функцію нирок слід оцінівать перед початком лікування Галвус Метом, а потім - не менш 1 разу на рік для пацієнтів з нормальною функцією нирок і не менше 2-4 разів на рік для пацієнтів з креатинином сироватки вище ВМН. У пацієнтів з високим ризиком порушення ниркової функції, її слід контролювати більше 2-4 разу в рік. При появі ознак погіршення функції нирок Галвус Мет слід відмінити.
При проведенні рентгенологічних досліджень, які потребують внутрішньосудинного введення йодовмісних рентгеноконтрастних засобів, Галвус Мет слід тимчасово відмінити (у ��час дослідження, або безпосередньо перед ним, а також протягом 48 год після проведення дослідження), оскільки внутрішньосудинне введення йодовмісних рентгеноконтрастних засобів може призводити до різкого погіршення функції нирок та збільшувати ризик розвитку лактацидоза. Відновити прийомСвідчення
Цукровий діабет 2 типу в поєднанні з дієтотерапією і фізичними вправами):
— при недостатній ефективності монотерапії вилдаглиптином або метформіном;
— у хворих, які раніше отримували комбіновану терапію віл��аглиптином і метформіном у вигляді монопрепаратів.Протипоказання
— ниркова недостатність або порушення функції нирок
— гострі стани, які протікають з ризиком розвитку порушень функції нирок: дегідратація (при діареї, блюванні), пропасниця, тяжкі інфекційні захворювання, стани гіпоксії (шок, сепсис, почеченые інфекції, бронхолегеневі захворювання);
— гостра та хронічна серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда, гостра серцево-судинна недостатність (шок);
— дихальна недостатність;<br />
— порушення функції печінки;
— гострий або хронічний метаболічний ацидоз (включаючи діабетичний кетоацидоз в поєднанні з комою або без такої). Діабетичний кетоацидоз повинен коригуватися инсулинотерапией;
— лактацидоз (у т. ч. в анамнезі);Лікарська взаємодія
Вилдаглиптин + Метформін
При одночасному застосуванні вилдаглиптина (100 мг 1 раз/) та метформіну (1000 мг 1 раз/) клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між ними відзначено не було. В ході клінічних досліджень, не у ході широкого клінічного застосування Галвуса Мет у пацієнтів, які отримували інші супутні препарати та речовини, непередбачених взаємодій виявлено не було.
Вилдаглиптин
Вилдаглиптин володіє низьким потенціалом лікарської взаємодії. Оскільки вилдаглиптин не є субстратом ізоферментів цитохрому Р450, а також не інгібує і не індукує ці ізоферменти, його взаємодія з лікарськими препаратами, які є субстратами, інгібіторами або індукторами Р450, малоймовірна. При одноврем��державному застосуванні вилдаглиптин не впливає на швидкість метаболізму препаратів, які є субстратами ферментів: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 і CYP3A4/5.
