Дозировка
Взрослые/пожилые Способ применения Галантамин следует принимать внутрь два раза в сутки, желательно во время утреннего и вечернего приема пищи. Следует убедиться в поступлении достаточного количества жидкости в ходе терапии (см. раздел "Побочное действие"). До начала терапии Необходимо должным образом диагностировать деменцию при болезни Альцгеймера в соответствии с действующими клиническими руководствами (см. раздел "Особые указания"). Начальная доза Рекомендуемая начальная доза составляет 8 мг в сутки (по 4 мг два раза в сутки), ее следует принимать в течение 4 недель. Поддерживающая доза Необходимо регулярно оценивать достаточность дозы и переносимость галантамина, предпочтительно в течение трех месяцев после начала терапии. Далее клиническую пользу препарата и переносимость его пациентом необходимо оценивать в соответствии с текущими рекомендациями. Поддерживающую терапию следует продолжать, пока имеется терапевтическая польза и наблюдается удовлетворительная переносимость препарата. При исчезновении терапевтического эффекта или непереносимости препарата лечение отменяют. Начальная поддерживающая доза составляет 16 мг в сутки (по 8 мг два раза в сутки), пациенты должны принимать эту дозу не менее 4 недель. Вопрос о повышении поддерживающей дозы до максимально рекомендуемой 24 мг в сутки (по 12 мг два раза в сутки) следует решать после всесторонней оценки клинической ситуации, в частности достигнутого эффекта и переносимости. У пациентов, не отвечающих или не переносящих 24 мг в сутки, дозу следует снизить до 16 мг в сутки. После резкой отмены препарата (например, при подготовке к операции) обострения симптомов не возникает. Дети Значимый опыт применения препарата у детей отсутствует. Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью У пациентов с печеночной или почечной недостаточностью средней или тяжелой степени плазменная концентрация галантамина повышается. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, исходя из фармакокинетического моделирования, начальная доза должна составлять 4 мг один раз в сутки в течение, по меньшей мере, 1 недели. Затем пациентов следует перевести на 4 мг 2 раза в сутки в течение, по меньшей мере, 4 недель. У этих пациентов суточная доза не должна превышать 8 мг 2 раза в сутки. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) галантамин противопоказан (см. раздел "Противопоказания"). У пациентов с легкой печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. У пациентов с КК более 9 мл/мин коррекции дозы не требуется. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 9 мл/мин) галантамин противопоказан (см. раздел "Противопоказания"). Комбинированная терапия При одновременном применении мощных ингибиторов изоферментов CYP2D6 или CYP3A4 может потребоваться снижение дозы (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). Передозировка: Симптомы Симптомы передозировки галантамином подобны симптомам передозировки другими холиномиметиками. Обычно отмечаются изменения со стороны центральной нервной системы, парасимпатической нервной системы и нейромышечного сочленения. Возможны мышечная слабость или фасцикуляция, а также некоторые или все симптомы холинергического криза: выраженная тошнота, рвота, спастическая боль в животе, повышенное слюноотделение, слезотечение, недержание мочи и кала, повышенная потливость, брадикардия, снижение артериального давления, коллапс и судороги. Нарастающая мышечная слабость в сочетании с гиперсекрецией слизистой оболочки трахеи и бронхоспазмом могут привести к угрожающему жизни нарушению проходимости дыхательных путей. При пострегистрационном наблюдении зарегистрированы сообщения о двунаправлено-веретенообразной (полиморфной) желудочковой тахикардии типа "пируэт", удлинении интервала QT, брадикардии, желудочковой тахикардии с кратковременной потерей сознания при непреднамеренной передозировке галантамина. В одном из этих случаев пациент за один день принял внутрь 32 мг галантамина. Кроме того, описаны два случая случайного применения галантамина в дозе 32 мг (тошнота, рвота и сухость слизистой оболочки полости рта; тошнота, рвота и боль за грудиной) и один случай - в дозе 40 мг (рвота) с полным выздоровлением. У одного пациента с галлюцинациями в анамнезе в течение предыдущих двух лет (которому было назначено 24 мг/сут) при непреднамеренном применении галантамина в дозе 24 мг дважды в сутки в течение 34 дней развились галлюцинации, потребовавшие госпитализации. У другого пациента (которому было назначено 16 мг галантамина в сутки, раствора для приема внутрь) через час после случайного применения галантамина в дозе 160 мг (40 мл раствора для приема внутрь) развились повышенная потливость, рвота, брадикардия и состояние близкое к обмороку, что потребовало госпитализации пациента. Симптомы передозировки разрешились в течение 24 ч. Лечение Как и при передозировке любого другого препарата, необходимо осуществлять обычные поддерживающие мероприятия. В тяжелых случаях в качестве общего антидота можно использовать такие антихолинергические препараты, как атропин. Вначале рекомендуется ввести 0,5-1 мг внутривенно, частота и величина последующих доз зависят от динамики клинического состояния пациента. Стратегии лечения передозировок постоянно совершенствуются, и целует обращаться в ближайший центр по лечению отравлений для получения последних рекомендаций по лечению передозировки галантамином.
Передозировка
См. "дозировка".
Лекарственная форма
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной) оболочкой белого или почти белого цвета.
На поперечном разрезе таблетки видны два слоя: ядро почти белого цвета и пленочная оболочка.
Состав
Активное вещество: галантамина гидробромид - 15,380 мг (в пересчете на галантамин - 12,0 мг).
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 121,820 мг; целлюлоза микрокристаллическая - 40,000 мг; кроскармеллоза натрия - 8,000 мг; повидон-К25 - 6,000 мг; кремния диоксид коллоидный - 1,000 мг; магния стеарат- 1,800 мг.
Состав оболочки: гипромеллоза - 3,400 мг; макрогол-4000 - 0,800 мг; титана диоксид - 1,800 мг.
Фармакологическое действие
Галантамин (третичный алкалоид) - селективный, конкурентный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы. Кроме этого, галантамин усиливает действие ацетилхолина на никотиновые рецепторы, вероятно, за счет связывания с аллостерическим участком рецептора. Благодаря повышению активности холинергической системы, может улучшаться когнитивная функция у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа.
Фармакокинетика
Галантамин - это основное соединение с одной константой диссоциации (рКа 8,2). Обладает слабой липофильностью с коэффициентом распределения (LogP) между н-октанолом и буферным раствором (pH 12), равным 1,09. Растворимость в воде (pH 6) составляет 31 мг/мл. Галантамин имеет 3 хиральных центра. S, R, S-кофигурация является естественной (природной). Галантамин частично метаболизируется с помощью различных цитохромов, в основном, изоферментами CYP2D6 и CYP3A4. Некоторые из метаболитов, образующихся в процессе деградации галантамина, активны в условиях in vitro, но не играют значимой роли в условиях in vivo.
Общие характеристики галантамина
Всасывание
Скорость абсорбции высокая, время достижения максимальной концентрации (ТСmах) составляет около 1 ч. Абсолютная биодоступность галантамина высокая - 88,5 ± 5,4%. Прием пищи снижает скорость абсорбции и уменьшает максимальную концентрацию (Сmах) примерно на 25%, не влияя на степень асборбции (AUC)
Распределение
Средний объем распределения (Vd) составляет 175 л. Связь с белками плазмы низкая и составляет 18%.
Метаболизм
Исследования in vitro показали, что основными изоферментами системы цитохрома Р450, участвующими в биотрансформации галантамина, являются - CYP2D6 и CYP3A4. Изофермент CYP2D6 участвует в образовании О-десметилгалантамина, а изофермент CYP3A4 - N-оксид-галантамина. Экскреция радиоактивной дозы почками и через кишечник не отличается у пациентов с "медленным" и "быстрым" метаболизмом (низкой и высокой активностью изофермента CYP2D6 соответственно). В плазме пациентов с "быстрым" и "медленным" метаболизмом основную часть радиоактивных веществ составляют неизмененный галантамин и его глюкуронид. После однократного приема галантамина ни один из активных метаболитов галантамина (норгалантамин, О-десметилгалантамин и О-десметилноргалантамин) не определялись в неконъюгированной форме в плазме пациентов с "быстрым" и "медленным" метаболизмом. Норгалантамин обнаруживался в плазме пациентов после длительного приема препарата, при этом, его концентрация составляла не более 10% от концентрации галантамина. Исследования в условиях in vitro свидетельствуют об очень низкой способности основных изоферментов системы цитохрома Р450 человека ингибировать галантамин.
Выведение
Выведение галантамина носит биэкспоненциальный характер. Конечный период полувыведения (Т1/2) у здоровых добровольцев составляет 7-8 ч. По результатам изучения галантамина немедленного высвобождения в популяционных исследованиях клиренс при приеме галантамина внутрь в целевой популяции, как правило, составляет около 200 мл/мин с межиндивидуальной вариабельностью 30%. Через 7 дней после однократного приема внутрь 4 мг 3Н-галантамина 90-97% радиоактивной дозы выводится почками в виде неизмененного галантамина и 2,2-6,3% - кишечником. После внутривенного введения и приема внутрь 18-22% дозы выводилось в виде неизмененного галантамина почками в течение 24 ч. Почечный клиренс составил 68,4 ± 22 мл/мин (20-25% общего плазменного клиренса).
Линейность фармакокинетики
Фармакокинетика линейна в диапазоне 4-16 мг при приеме 2 раза в сутки. У пациентов, принимавших галантамин в дозе 12 или 16 мг 2 раза в сутки, кумуляции в интервале от 2 до 6 месяцев не наблюдалось.
Фармакокинетика особых групп пациентов
Результаты клинических исследований показали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера концентрация галантамина в плазме на 30-40% выше, чем у молодых здоровых лиц. Основываясь на анализе данных популяционной фармакокинетики, клиренс у женщин на 20% ниже по сравнению с мужчинами. Клиренс галантамина у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 на 25% ниже по сравнению с пациентами с "быстрым" метаболизмом, при этом, бимодальность в популяции не наблюдается. Таким образом, метаболический статус пациента не считается клинически значимым в общей численности населения.
Нарушение функции печени: у пациентов с легким нарушением функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры галантамина были сходны с таковыми у здоровых людей. У пациентов с нарушением функции печени средней степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) и T1/2 галантамина были повышены примерно на 30% (см. раздел "Способ применения и дозы").
Нарушение функции почек: элиминация галантамина снижается вместе со снижением клиренса креатинина (КК) (результаты исследования у субъектов с нарушением функции почек). По сравнению с пациентами с болезнью Альцгеймера, максимальная и минимальная плазменная концентрация у пациентов с КК ? 9 мл/мин не повышалась. Следовательно, повышения частоты нежелательных явлений не ожидается, коррекции дозы не требуется.
Фармакокинетическо-фармакодинамическая взаимосвязь
В крупных исследованиях III фазы с режимом дозирования галантамина 12 мг и 16 мг два раза в сутки не наблюдалось видимой корреляции между средними плазменными концентрациями и показателями эффективности (изменения по шкалам ADAS-cog11 и CIBIC-plus на 6-ом месяце терапии).
Концентрации в плазме крови у пациентов с обмороками были в том же диапазоне, что и у других пациентов, принимающих ту же дозу.
Возникновение тошноты коррелирует с повышенной максимальной плазменной концентрацией.
Побочные действия
Ниже обобщены результаты семи плацебо-котролируемых двойных слепых клинических исследований (N=4457), пяти открытых клинических исследований (N=1454) и пострегистрационных спонтанных сообщений. Наиболее частыми нежелательными реакциями были тошнота (25%) и рвота (13%). В основном, нежелательные реакции были эпизодическими, наблюдались при подборе дозы галантамина и продолжались, в большинстве случаев, менее недели. В этих случаях целесообразно применять противорвотные средства и обеспечить достаточное потребление жидкости.
Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (?1/10), часто (?1/100 до <1/10), нечасто (?1/1000 до <1/100), редко (?1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000).
Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита, анорексия; нечасто - обезвоживание (включая, в редких случаях, серьезное, приводящее к почечной недостаточности).
Со стороны психики: часто - депрессия, галлюцинации; нечасто - зрительные и слуховые галлюцинации.
Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, тремор, заторможенность, сонливость; нечасто - дизгевзия, гиперсомния, судороги*.
Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрительного восприятия.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах.
Со стороны сердца: часто - брадикардия; нечасто - атриовентрикулярная блокада первой степени, ощущение сердцебиения, суправентрикулярная экстрасистолия, синусовая брадикардия.
Со стороны сосудов: часто - артериальная гипертензия; нечасто - артериальная гипотензия, "приливы".
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея, боль в животе, боль в верхней части живота, диспепсия, чувство дискомфорта в желудке, чувство дискомфорта в животе; нечасто - позывы на рвоту.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - спазмы мышц; нечасто: мышечная слабость.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышенная утомляемость, астения, недомогание.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - снижение массы тела; нечасто - повышение активности "печеночных" ферментов.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляциями: часто - падение, травматизм.
* К класс-эффектам, о которых сообщалось при применении ингибиторов ацетилхолинэстеразы, применяемых при деменции, относятся судороги/припадки (см. раздел "Особые указания").
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Галантамин показан для лечения деменции альцгеймеровского типа легкой и средней тяжести. Эффективность применения галантамина у пациентов с другими видами деменции и другими расстройствами памяти не установлена. Также не установлено положительного влияния применения галантамина (в течение 2 лет) на замедление когнитивных нарушений и замедление перехода в клинически выраженную деменцию у пациентов с синдромом "мягкого" когнитивного снижения ("мягкие" типы нарушения памяти, не соответствующие критериям деменции альцгеймеровского типа). Смертность в группе галантамина была значительно выше, чем в группе плацебо, 14/1026 (1,4%) пациентов, получавших галантамин, и 3/1022 (0,3%) пациентов, получавших плацебо. Причины летальных исходов были различны. Около половины случаев летальных исходов в группе галантамина были обусловлены различными сосудистыми осложнениями (инфаркт миокарда, инсульт и внезапная смерть). Значимость полученных данных для лечения пациентов с деменцией альцгеймеровского типа неизвестна. Плацебо-контролируемые исследования пациентов с деменцией альцгеймеровского типа проводились только в течение 6 месяцев. В этих исследованиях смертность в группе галантамина не увеличивалась.
Диагноз альцгеймеровской деменции должен выставляться в соответствии с текущими рекомендациями. Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт в вопросах диагностики и лечения деменции альцгеймеровского типа. Терапию следует начинать только в том случае, если есть ухаживающее лицо, которое будет регулярно следить за приемом лекарственного препарата пациентом.
У пациентов с болезнью Альцгеймера снижается масса тела. Лечение холиномиметиками, включая галантамин, сопровождается снижением массы тела, поэтому во время терапии следует контролировать этот показатель.
Подобно другим холиномиметикам, галантамин следует с осторожностью применять при следующих состояниях:
Нарушения со стороны сердца
Вследствие фармакологического действия холиномиметики могут вызывать ваготонические эффекты (например, брадикардия). Вследствие этого галантамин следует с осторожностью применять у пациентов с синдромом слабости синусового узла и другими нарушениями наджелудочковой проводимости, при одновременной терапии с лекарственными препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений (дигоксин и бета-адреноблокаторы), и у пациентов с нарушениями электролитного обмена (гиперкалиемия, гипокалиемия), в период после перенесенного острого инфаркта миокарда; при впервые выявленной фибрилляции предсердий; у пациентов с атриовентрикулярной блокадой II-III степени, нестабильной стенокардией или хронической сердечной недостаточностью, особенно III-IV функционального класса по классификации NYHA.
На фоне терапии галантамином деменции альцгеймеровского типа увеличивается риск развития некоторых нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел "Побочное действие").
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
У пациентов с повышенным риском развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ (например, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, терапия нестероидными противовоспалительными препаратами) необходимо контролировать состояние с целью раннего выявления соответствующих патологических симптомов. Галантамин не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией ЖКТ или после недавно перенесенного хирургического вмешательства на ЖКТ.
Нарушения со стороны нервной системы
Применение холиномиметиков может вызывать судороги. Следует помнить, что судорожная активность может быть проявлением самой болезни Альцгеймера. В редких случаях усиление холинергического тонуса может вызвать ухудшение течения болезни Паркинсона. Объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, применяющих галантамин, показал нечастое развитие цереброваскулярных осложнений (см. раздел "Побочное действие"). Это следует учитывать при назначении галантамина пациентам с цереброваскулярной патологией.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Галантамин не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией мочевыводящих путей или недавно перенесших хирургическое вмешательство на мочевом пузыре.
Хирургические и медицинские вмешательства
Галантамин, будучи холиномиметиком, может усилить блокаду нервно-мышечной передачи деполяризующего типа в ходе анестезии (при применении в качестве периферического миорелаксанта суксаметония), особенно при недостаточности псевдохолинэстеразы.
При внезапном прекращении лечения (например, перед хирургическом вмешательством) синдром "отмены" не развивается.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Галантамин оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. Это, в числе прочего, обусловлено головокружением и сонливостью, особенно в первые недели после начала терапии. В период лечения следует воздержаться от вождения транспортных средств и работ с механизмами.
Показания
Симптоматическое лечение деменции альцгеймеровского типа легкой и средней тяжести.
Противопоказания
Гиперчувствительность к галантамина гидробромиду и другим компонентам препарата.
В связи с отсутствием данных о применении галантамина у пациентов с тяжелой печеночной (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой почечной (КК менее 9 мл/мин) недостаточностью, применение галантамина у этих групп пациентов противопоказано.
Галантамин противопоказан у пациентов с сочетанным значимым нарушением функции почек и печени, тяжелой бронхиальной астмой, обструктивной болезнью легких, острыми инфекционными заболеваниями легких (например, пневмонией).
Детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по эффективности и безопасности).
Непереносимость лактозы, недостаточность лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Беременность и лактация:
Беременность
Клинические данные о применении галантамина у беременных отсутствуют. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Следует соблюдать осторожность при применении галантамина у беременных женщин.
Грудное вскармливание
Нет данных о проникновении галантамина в грудное молоко. Клинические исследования у женщин, кормящих грудью, не проводились, поэтому при применении галантамина следует прекратить грудное вскармливание.
Лекарственное взаимодействие
Фармакодинамические взаимодействия
Одновременное применение с другими холиномиметиками (амбенония хлорид, донепезил, неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, ривастигмин или пилокарпин системного действия) противопоказано.
Галантамин является антагонистом антихолинергических препаратов. При внезапной отмене антихолинергического препарата, например, атропина, возможно усиление эффекта галантамина.
Как и при лечении другими холиномиметиками, возможно фармакодинамическое взаимодействие с препаратами, способствующими снижению ЧСС (дигоксин, бета-адреноблокаторы), некоторыми блокаторами "медленных" кальциевых каналов (БМКК) и амиодароном.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, которые имеют потенциальную возможность вызвать полиморфную желудочковую тахикардию по типу "пируэт". В таких случаях необходимо проводить лечение под контролем ЭКГ.
Галантамин, будучи холиномиметиком, может усилить блокаду нервно-мышечной передачи деполяризующего типа в ходе анестезии (при применении в качестве периферического миорелаксанта суксаметония), особенно при недостаточности псевдохолинэстеразы.
Фармакокинетические взаимодействия
Элиминация галантамина происходит путем метаболических реакций и экскреции почками. Риск развития клинически значимого фармакокинетического взаимодействия низкий. Однако в отдельных случаях не исключено клинически значимое взаимодействие. Прием пищи замедляет всасывание галантамина, при этом, не влияет на степень всасывания. Галантамин рекомендуется принимать во время еды, чтобы уменьшить возможные холинергические нежелательные реакции.
Прочие препараты, влияющие на метаболизм галантамина
Биодоступность галантамина повышается примерно на 40 % при одновременном применении с пароксетином (мощный ингибитор изофермента CYP2D6) и на 30 % и 12 % соответственно - при одновременном применении с кетоконазолом и эритромицином (ингибиторы изофермента CYP3A4). Поэтому в начале лечения мощными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, хинидином, пароксетином или флуоксетином) или ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом или ритонавиром) возможно увеличение частоты развития холинергических нежелательных реакции, главным образом, тошноты и рвоты. В этих случаях целесообразно снижение поддерживающие дозы препарата (см. раздел "Способ применения и дозы").
Одновременное применение антагониста рецепторов N-метил-О-аспартата (NMDA) мемантина в дозе 10 мг один раз в сутки в течение 2 дней, а затем по 10 мг два раза в сутки в течение 12 дней не влиял на равновесную фармакокинетику галантамина после приема 16 мг галантамина в виде капсул пролонгированного действия один раз в сутки.
Влияние галантамина на метаболизм других лекарственных препаратов
Галантамин в терапевтических дозах (24 мг/сут) не влиял на фармакокинетику дигоксина, при этом не исключается фармакодинамическое взаимодействие.
Галантамин в терапевтических дозах (24 мг/сут) также не влиял на фармакокинетику варфарина и удлинение протромбинового времени.
(2799)
Дозування
Дорослі/літні Спосіб застосування Галантамін слід приймати внутрішньо двічі на добу, бажано під час ранкового і вечірнього прийому їжі. Слід переконатися в надходженні достатньої кількості рідини у ході терапії (див. розділ "Побічна дія"). До початку терапії Необхідно належним чином діагностувати деменцію при хворобі Альцгеймера у відповідності з діючими клінічними настановами (див. розділ "Особливі вказівки"). Початкова доза Рекомендована початкова доза становить 8 мг на добу (ппро 4 мг два рази на добу), її слід приймати протягом 4 тижнів. Підтримуюча доза Необхідно регулярно оцінювати достатність дози і переносимість галантаміну, переважно протягом трьох місяців після початку терапії. Далі клінічну користь препарату та його переносимість пацієнтом необхідно оцінювати у відповідності з поточними рекомендаціями. Підтримуючу терапію слід продовжувати, поки є терапевтична користь і спостерігається задовільна переносимість препарату. При зникнення терапевтичного ефекту ічи непереносимості препарату лікування відміняють. Початкова підтримуюча доза складає 16 мг на добу (по 8 мг два рази на добу), пацієнти повинні приймати цю дозу не менше 4 тижнів. Питання про підвищення підтримуючої дози до максимально рекомендованої 24 мг на добу (по 12 мг два рази на добу) слід вирішувати після всебічної оцінки клінічної ситуації, зокрема досягнутого ефекту і переносимості. У пацієнтів, що не відповідають або не переносять 24 мг на добу, дозу слід знизити до 16 мг на добу. Після різкої відміни препарату (наприклад, при підготовці до операції) загострення симптомів не виникає. Діти Значимий досвід застосування препарату у дітей відсутній. Пацієнти з печінковою та нирковою недостатністю У пацієнтів з печінковою або нирковою недостатністю середнього або тяжкого ступеня плазмова концентрація галантаміну підвищується. У пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня, виходячи з фармакокінетичного моделювання, початкова доза повинна складати 4 мг один раз на добу протягом, щонайменше, 1 тижня. Потім пацієнтів слід перевести на 4 мг 2 рази на добу протягом щонайменше 4 тижнів. У цих пацієнтів добова доза не повинна перевищувати 8 мг 2 рази на добу. Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) галантамін протипоказаний (див. розділ "Протипоказання"). У пацієнтів з легкою печінковою недостатністю корекції дози не потрібно. У пацієнтів з КК більше 9 мл/хв коригування дози не потрібно. Пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (КК менше 9 мл/хв) галантамін протипоказаний (див. розділ "Протипоказання"). Комбини��ованная терапія При одночасному застосуванні потужних інгібіторів ізоферментів CYP2D6 або CYP3A4 може знадобитися зниження дози (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"). Передозування: Симптоми Симптоми передозування галантамином подібні до симптомів передозування іншими холіноміметиками. Зазвичай відзначаються зміни з боку центральної нервової системи, парасимпатичної нервової системи і нейромышечного зчленування. Можливі м'язова слабкість або фасцикуляция, а також деякі або всі симптоми х��линергического кризу: виражена нудота, блювання, спастична біль у животі, підвищене слиновиділення, сльозотеча, нетримання сечі і калу, підвищена пітливість, брадикардія, зниження артеріального тиску, колапс і судоми. Наростаюча м'язова слабкість у поєднанні з гіперсекрецією слизової оболонки трахеї і бронхоспазмом може призвести до загрозливого життю порушення прохідності дихальних шляхів. При післяреєстраційному спостереженні зареєстровані повідомлення про двунаправлено-веретеноподібної (поліморфної) шлуночкової тахикардии типу "пірует", подовження інтервалу QT, брадикардії, шлуночкової тахікардії з короткочасною втратою свідомості при ненавмисної передозування галантаміну. В одному з цих випадків пацієнт за один день прийняв всередину 32 мг галантаміну. Крім того, описані два випадки випадкового застосування галантаміну в дозі 32 мг (нудота, блювота і сухість слизової оболонки порожнини рота, нудота, блювання та біль за грудиною) і один випадок - у дозі 40 мг (блювання) з повним одужанням. У одного пацієнта з галюцинаціями в анамнезі протягом попередніїх двох років (яким було призначено 24 мг/добу) при ненавмисному застосуванні галантаміну в дозі 24 мг двічі на добу протягом 34 днів розвинулися галюцинації, що потребували госпіталізації. У іншого пацієнта (якому було призначено 16 мг галантаміну на добу, розчину для прийому всередину) через годину після випадкового застосування галантаміну в дозі 160 мг (40 мл розчину для прийому всередину) розвинулися підвищена пітливість, блювання, брадикардія та стан близький до непритомності, що вимагало госпіталізації пацієнта. Симптоми передозування в розв'язалися протягом 24 год. Лікування Як і при передозуванні будь-якого іншого препарату, необхідно здійснювати звичайні підтримуючі заходи. У важких випадках в якості загального антидоту можна використовувати такі антихолінергічні препарати, як атропін. Спочатку рекомендується ввести 0,5-1 мг внутрішньовенно, частота і величина наступних доз залежать від динаміки клінічного стану пацієнта. Стратегії лікування передозувань постійно удосконалюються, і цілує звертатися в найближчий центр з лікування отруєнь для отримання останніх ре��омендаций щодо лікування передозування галантамином.Передозування
Див. "дозування".
Лікарська форма
Круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою) оболонкою білого або майже білого кольору.
На поперечному розрізі таблетки видно два шари: ядро майже білого кольору і плівкова оболонка.Склад
Активна речовина: галантаміну гідробромід - 15,380 мг (у перерахунку на галантамін - 12,0 мг).
Допоміжні речовини: лактози моногідрат (цукор молочний) - 121,820 мг; целюлоза мікрокристалічна - 40,000 мг; кроскармеллоз�� натрію - 8,000 мг; повідон-К25 - 6,000 мг; кремнію діоксид колоїдний - 1,000 мг; магнію стеарат - 1,800 мг.
Склад оболонки: гіпромелоза - 3,400 мг; макрогол-4000 - 0,800 мг; титану діоксид - 1,800 мг.Фармакологічна дія
Галантамін (третинний алкалоїд) - селективний, конкурентний і оборотний інгібітор ацетилхолінестерази. Крім цього, галантамін підсилює дію ацетилхоліну на нікотинові рецептори, вірогідно, за рахунок зв'язування з аллостерическим ділянкою рецептора. Завдяки підвищенню активності холінергічної системи може покращуватись догнитивная функція у пацієнтів із деменцією альцгеймеровского типу.Фармакокінетика
Галантамін - це основне з'єднання з однією константою дисоціації (рКа 8,2). Володіє слабкою ліпофільності з коефіцієнтом розподілу (LogP) між н-октанолом і буферним розчином (рн 12), що дорівнює 1,09. Розчинність у воді (pH 6) складає 31 мг/мл Галантамін має 3 хіральних центру. S, R, S-кофігурація є природною (природного). Галантамін частково метаболізується з допомогою різних цитохромів, переважно ізоферментами CYP2D6 і CYP3A4. Деякі з метабо��итов, що утворюються в процесі деградації галантаміну, активні в умовах in vitro, але не грають значущої ролі в умовах in vivo.
Загальні характеристики галантаміну
Всмоктування
Швидкість абсорбції висока, час досягнення максимальної концентрації (ТСмах) становить близько 1 ч. Абсолютна біодоступність галантаміну висока - 88,5 ± 5,4%. Прийом їжі знижує швидкість абсорбції і зменшує максимальну концентрацію (Cmax) приблизно на 25%, не впливаючи на ступінь асборбции (AUC)
Розподіл
Середній об'єм розподілу (Vd) упорядавляет 175 л. Зв'язок з білками плазми низький і становить 18%.
Метаболізм
Дослідження in vitro показали, що основними ізоферментами системи цитохрому Р450, що беруть участь у біотрансформації галантаміну, є CYP2D6 і CYP3A4. Ізофермент CYP2D6 бере участь в утворенні Про-десметилгалантамина, а ізофермент CYP3A4 - N-оксид-галантаміну. Екскреція радіоактивної дози нирками і через кишечник не відрізняється у пацієнтів з повільним і "швидким метаболізмом (низькою та високою активністю ізоферменту CYP2D6 відповідно). У плазмі пацієнтів з "швидким" і "повільним" метаболізмом основну частину радіоактивних речовин складають незмінений галантамін та його глюкуронід. Після одноразового прийому галантаміну ні один з активних метаболітів галантаміну (норгалантамин, Про-десметилгалантамин і Про-десметилноргалантамин) не визначалися некон'югованої формі у плазмі пацієнтів з "швидким" і "повільним" метаболізмом. Норгалантамин виявлявся в плазмі пацієнтів після тривалого прийому препарату, при цьому його концентрація становила не більше 10% від концентр��ції галантаміну. Дослідження в умовах in vitro свідчать про дуже низької здатності основних ізоферментів системи цитохрому Р450 людини інгібувати галантамін.
Виведення
Виведення галантаміну носить биэкспоненциальный характер. Кінцевий період напіввиведення (Т1/2) у здорових добровольців становить 7-8 год. За результатами вивчення галантаміну негайного вивільнення в популяційних дослідженнях кліренс при прийомі галантаміну всередину цільової популяції, як правило, становить близько 200 мл/хв з межиндивидуальн��ї варіабельністю 30%. Через 7 днів після одноразового прийому внутрішньо, 4 мг 3Н-галантаміну 90-97% радіоактивної дози виводиться нирками у вигляді незміненого галантаміну і 2,2-6,3% - кишечником. Після внутрішньовенного введення і прийому всередину 18-22% дози виводилося у вигляді незміненого галантаміну нирками протягом 24 год. Нирковий кліренс становив 68,4 ± 22 мл/хв (20-25% загального плазмового кліренсу).
Лінійність фармакокінетики
Фармакокінетика лінійна у діапазоні 4-16 мг при прийомі 2 рази на добу. У пацієнтів, що приймали галантамін у дозі 12 або 16 мг 2 раза в добу, кумуляції в інтервалі від 2 до 6 місяців не спостерігалося.
Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів
Результати клінічних досліджень показали, що у пацієнтів з хворобою Альцгеймера концентрація галантаміну в плазмі на 30-40% вище, ніж у молодих здорових осіб. Ґрунтуючись на аналізі даних популяційної фармакокінетики, кліренс у жінок на 20% нижче у порівнянні з чоловіками. Кліренс галантаміну у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2D6 на 25% нижче у порівнянні з пацієнтами з "швидким метаболізмом, при цьому, бім��дальність в популяції не спостерігається. Таким чином, метаболічний статус пацієнта не вважається клінічно значущим в загальній чисельності населення.
Порушення функції печінки: у пацієнтів з легким порушенням функції печінки (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю) фармакокінетичні параметри галантаміну були схожі з такими у здорових людей. У пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) площа під фармакокінетичною кривою "концентрація-час" (AUC) і T1/2 галантаміну були підвищені приблизно на 30% (див. розділ "Спосіб застосування та дози").
Порушення функції нирок: елімінація галантаміну знижується разом зі зниженням кліренсу креатиніну (КК) (результати дослідження у суб'єктів з порушенням функції нирок). Порівняно з пацієнтами з хворобою Альцгеймера, максимальна і мінімальна плазмова концентрація у пацієнтів з КК ? 9 мл/хв не підвищувалася. Отже, підвищення частоти небажаних явищ не очікується, корекції дози не потрібно.
Фармакокинетическо-фармакодинамічна взаємозв'язок
У великих ісдослідженнях III фази з режимом дозування галантаміну 12 мг і 16 мг два рази на добу не спостерігалося видимої кореляції між середніми плазмовими концентраціями та показниками ефективності (зміни за шкалами ADAS-cog11 і CIBIC-plus на 6-му місяці терапії).
Концентрації в плазмі крові у пацієнтів з непритомністю були в тому ж діапазоні, що і в інших пацієнтів, які приймають ту ж дозу.
Виникнення нудоти корелює з підвищеною максимальної плазмової концентрації.Побічні дії
Нижче узагальнені результати семи плацебо-котрол��руемых подвійних сліпих клінічних досліджень (N=4457), п'яти відкритих клінічних досліджень (N=1454) та післяреєстраційних спонтанних повідомлень. Найбільш частими небажаними реакціями були нудота (25%) та блювання (13%). В основному, небажані реакції були епізодичними, спостерігалися при підборі дози галантаміну і тривали, в більшості випадків, менше тижня. У цих випадках доцільно застосовувати протиблювотні засоби та забезпечити достатнє споживання рідини.
Класифікація частоти розвитку побічних ефектів Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ): дуже часто (?1/10), часто (?1/100 до <1/10), нечасто (?1/1000 до <1/100), рідко (?1/10000 до <1/1000) та дуже рідко (<1/10000).
З боку імунної системи: нечасто - гіперчутливість.
З боку обміну речовин і харчування: часто - зниження апетиту, анорексія; нечасто - зневоднення (включаючи, в рідкісних випадках, серйозне, що призводить до ниркової недостатності).
З боку психіки: часто - депресія, галюцинації; рідко - зорові та слухові галюцинації.
З боку нервової системи: част�� - запаморочення, головний біль, тремор, загальмованість, сонливість; нечасто - дизгевзия, гіперсомнія, судоми*.
З боку органу зору: рідко - нечіткість зорового сприйняття.
З боку органа слуху й лабіринтові порушення: нечасто - шум у вухах.
З боку серця: часто - брадикардія; нечасто - атріовентрикулярна блокада першого ступеня, відчуття серцебиття, суправентрикулярная екстрасистолія, синусова брадикардія.
З боку судин: часто - артеріальна гіпертензія; нечасто - артеріальна гипотензия, "припливи".
З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто - нудота, блювання; часто - діарея, біль у животі, біль у верхній частині живота, диспепсія, відчуття дискомфорту у шлунку, відчуття дискомфорту у животі; нечасто - позиви на блювоту.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже рідко - гепатит.
З боку шкіри і підшкірних тканин: часто - гіпергідроз.
З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто - спазми м'язів; нечасто: м'язова слабкість.
Загальні розлади та порушення у місці введения: часто - підвищена стомлюваність, астенія, нездужання.
Лабораторні та інструментальні дані: часто - зниження маси тіла; нечасто - підвищення активності "печінкових" ферментів.
Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляціями: часто - падіння, травматизм.
* Клас-ефектів, про які повідомлялось при застосуванні інгібіторів ацетилхолінестерази, що застосовуються при деменції, відносяться судоми/припадки (див. розділ "Особливі вказівки").Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Галантамін показаний ддля лікування деменції альцгеймеровского типу легкої і середньої тяжкості. Ефективність застосування галантаміну у пацієнтів з іншими видами деменції та іншими розладами пам'яті не встановлена. Також не встановлено позитивного впливу застосування галантаміну (протягом 2 років) на уповільнення когнітивних порушень і уповільнення переходу в клінічно виражену деменцію у пацієнтів з синдромом м'якого когнітивного зниження ("м'які" типи порушення пам'яті, які не відповідають критеріям деменції альцгеймеровского типу). Смертность в групі галантаміну була значно вище, ніж у групі плацебо, 14/1026 (1,4%) пацієнтів, які отримували галантамін, і 3/1022 (0,3%) пацієнтів, які отримували плацебо. Причини летальних випадків були різні. Близько половини випадків летальних результатів в групі галантаміну були обумовлені різними судинними ускладненнями (інфаркт міокарда, інсульт, раптова смерть). Значимість отриманих даних для лікування пацієнтів з деменцією альцгеймеровского типу невідома. Плацебо-контрольовані дослідження пацієнтів з деменцією альцгеймеровского типу проводилися лише протягом 6 місяців. У цих дослідженнях смертність у групі галантаміну не збільшувалася.
Діагноз альцгеймеровской деменції повинен виставлятися у відповідності з поточними рекомендаціями. Лікування повинно проводитися під наглядом лікаря, який має досвід в питаннях діагностики та лікування деменції альцгеймеровского типу. Терапію слід починати тільки в тому випадку, якщо є допомога особа, яка буде регулярно слідкувати за прийомом лікарського препарату пацієнтом.
У пацієнтів з хворобою Альцгеймера з��ижается маса тіла. Лікування холіноміметиками, включаючи галантамін, супроводжується зниженням маси тіла, тому під час терапії слід контролювати цей показник.
Подібно іншим холиномиметикам, галантамін слід з обережністю застосовувати при таких станах:
Порушення з боку серця
Внаслідок фармакологічної дії холиномиметики можуть викликати ваготонические ефекти (наприклад, брадикардія). Внаслідок цього галантамін слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з синдромом слабкості зинусового вузла та іншими порушеннями надшлуночкової провідності, при одночасній терапії з лікарськими препаратами, які знижують частоту серцевих скорочень (дигоксин та бета-адреноблокатори), та у пацієнтів з порушеннями електролітного обміну (гіперкаліємія, гіпокаліємія), в період після перенесеного гострого інфаркту міокарда; при вперше виявленої фібриляції передсердь; у пацієнтів з атріовентрикулярною блокадою II-III ступеня, нестабільною стенокардією або хронічною серцевою недостатністю, особливо III-IV функциональногпро класу за класифікацією NYHA.
На тлі терапії галантамином деменції альцгеймеровского типу збільшується ризик розвитку деяких небажаних реакцій з боку серцево-судинної системи (див. розділ "Побічна дія").
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
У пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку ерозивно-виразкових уражень ШКТ (наприклад, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки в анамнезі, терапія нестероїдними протизапальними препаратами) необхідно контролювати упоряд��of з метою раннього виявлення відповідних патологічних симптомів. Галантамін не рекомендується застосовувати у пацієнтів з обструкцією ШЛУНКОВО-кишкового тракту або після нещодавно перенесеного хірургічного втручання на ШЛУНКОВО-кишкового тракту.
Порушення з боку нервової системи
Застосування холиномиметиков може викликати судоми. Слід пам'ятати, що судомна активність може бути проявом самої хвороби Альцгеймера. В окремих випадках посилення холінергичного тонусу може викликати погіршення перебігу хвороби Паркінсона. Об'єднаний аналіз плац��бо-контрольованих досліджень у пацієнтів з деменцією альцгеймеровского типу, застосовують галантамін, показав нечасте розвиток цереброваскулярних ускладнень (див. розділ "Побічна дія"). Це слід враховувати при призначенні галантаміну пацієнтам з цереброваскулярною патологією.
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів
Галантамін не рекомендується застосовувати у пацієнтів з обструкцією сечовивідних шляхів або нещодавно перенесли хірургічне втручання на сечовому міхурі.
Хірургічні та медицинские втручання
Галантамін, будучи холиномиметиком, може посилити блокаду нервово-м'язової передачі деполяризующего типу в ході анестезії (при застосуванні в якості периферичного міорелаксанта суксаметония), особливо при недостатності псевдохолінестерази.
При раптовому припиненні лікування (наприклад, перед хірургічному втручанні) синдром "відміни" не розвивається.
Вплив на здатність керувати transpose. пор. і хутро.:
Галантамін має слабкий або помірний вплив на здатність керування��лять транспортними засобами та роботу з механізмами. Це, зокрема, обумовлено запамороченням і сонливістю, особливо в перші тижні після початку терапії. У період лікування слід утриматися від керування транспортними засобами та роботи з механізмами.Свідчення
Симптоматичне лікування деменції альцгеймеровского типу легкої і середньої тяжкості.Протипоказання
Гіперчутливість до галантаміну гидробромиду та інших компонентів препарату.
У зв'язку з відсутністю даних про застосування галантаміну у пацієнтів з тяжелой печінкової (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) і тяжкою нирковою (КК менше 9 мл/хв) недостатністю, застосування галантаміну у цих груп пацієнтів протипоказано.
Галантамін протипоказаний у пацієнтів з поєднаним значним порушенням функції нирок і печінки, тяжкою бронхіальною астмою, обструктивною хворобою легенів, гострими інфекційними захворюваннями легенів (наприклад, пневмонією).
Дитячий вік до 18 років (недостатньо даних щодо ефективності і безпеки).
Непереносимість лактози, недостатність лактази або синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції.
Вагітність та лактація:
Вагітність
Клінічні дані про застосування галантаміну у вагітних відсутні. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Слід дотримуватися обережності при застосуванні галантаміну у вагітних жінок.
Грудне вигодовування
Немає даних про проникнення галантаміну в грудне молоко. Клінічні дослідження у жінок, які годують груддю, не проводилися, тому при застосуванні галантаміну слід припинить�� грудне вигодовування.Лікарська взаємодія
Фармакодинамічні взаємодії
Одночасне застосування з іншими холіноміметиками (амбенония хлорид, донепезил, неостигміну метилсульфат, пиридостигмина бромід, ривастигмін або пілокарпін системної дії) протипоказано.
Галантамін є антагоністом антихолінергічних препаратів. При раптовій відміні антихолінергічного препарату, наприклад, атропіну, можливе посилення ефекту галантаміну.
Як і при лікуванні іншими холіноміметиками, ��озможно фармакодинамічна взаємодія з препаратами, що сприяють зниженню ЧСС (дигоксин, бета-адреноблокатори), деякими блокаторами "повільних" кальцієвих каналів (БМКК) і аміодароном.
Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні препаратів, які мають потенційну можливість викликати поліморфну шлуночкову тахікардію типу "пірует". У таких випадках необхідно проводити лікування під контролем ЕКГ.
Галантамін, будучи холиномиметиком, може посилити блокаду нервово-м'язової пепередачі деполяризующего типу в ході анестезії (при застосуванні в якості периферичного міорелаксанта суксаметония), особливо при недостатності псевдохолінестерази.
Фармакокінетичні взаємодії
Елімінація галантаміну відбувається шляхом метаболічних реакцій і екскреції нирками. Ризик розвитку клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії низький. Проте в окремих випадках не виключено клінічно значуща взаємодія. Прийом їжі уповільнює всмоктування галантаміну, при цьому, не впливає на ступінь всасывания. Галантамін рекомендується приймати під час їжі, щоб зменшити можливі холінергічні небажані реакції.
Інші препарати, що впливають на метаболізм галантаміну
Біодоступність галантаміну збільшується приблизно на 40 % при одночасному застосуванні з пароксетином (потужний інгібітор ізоферменту CYP2D6) і на 30 % і 12 % відповідно при одночасному застосуванні з кетоконазолом та еритроміцином (інгібітори ізоферменту CYP3A4). Тому на початку лікування потужними інгібіторами ізоферменту CYP2D6 (наприклад, хінідином, пароксетіншому або флуоксетином) або інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом або ритонавіром) можливо збільшення частоти розвитку холінергічних небажаних реакції, головним чином, нудоти і блювоти. У цих випадках доцільно зниження підтримуючі дози препарату (див. розділ "Спосіб застосування та дози").
Одночасне застосування антагоніста рецепторів N-метил-аспартату (NMDA) мемантина у дозі 10 мг один раз на добу протягом 2 днів, а потім по 10 мг два рази на добу протягом 12 днів не впливав на рівноважну фармакокинетику галантаміну після прийому 16 мг галантаміну у вигляді капсул пролонгованої дії один раз на добу.
Вплив галантаміну на метаболізм інших лікарських препаратів
Галантамін в терапевтичних дозах (24 мг/добу) не впливав на фармакокінетику дигоксину, при цьому не виключається фармакодинамічна взаємодія.
Галантамін в терапевтичних дозах (24 мг/добу) не впливав на фармакокінетику варфарину та подовження протромбінового часу.
