Дозировка
Внутрь, независимо от приема пищи. Начальная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки в первой половине дня. При необходимости доза может быть увеличена до 40-60 мг/сут, (на 20 мг/сут ежедневно), разделенная на 2-3 приема. Максимальная суточная доза – 80 мг. Клинический эффект развивается через 1-4 недели после начала лечения, у некоторых па-циентов он может достигаться позже. При депрессиях начальная доза составляет 20 мг флуоксетина в сутки в первой половине дня, независимо от приема пищи. При необходимости доза может быть увеличена до 40-60 мг/сутки, разделенных на 2-3 приема. Максимальная суточная доза составляет 80 мг. Кли-нический эффект развивается через 1-4 недели после начала курса лечения. У некоторых пациентов он может достигаться позже. При обсессивно-компульсивных расстройствах рекомендованная доза составляет 20-60 мг/сут, разделенных на 2-3 приема. При нервной булимии препарат применяется в суточной дозе 60 мг, разделенных на 2-3 приема. Длительность приема определяется лечащим врачом и может длиться на протяжении не-скольких лет. Отмену терапии флуоксетином следует проводить постепенно в течение од-ной или двух недель, в зависимости от состояния пациента (см. раздел «Особые указания»). У пациентов пожилого возраста рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг. При необходимости доза также может быть увеличена до 40-60 мг/сутки, разделенных на 2-3 приема. Максимальная суточная доза составляет 80 мг. Длительность лечения определяет-ся лечащим врачом. При необходимости возможна корректировка дозы препарата в процес-се лечения в зависимости от состояния пациента. Отмену флуоксетина необходимо осу-ществлять постепенно в течение одной или двух недель. У пациентов с нарушениями функции печени и почек, низкой массой тела, сопутствующи-ми заболеваниями или принимающие другие лекарственные препараты, следует уменьшить дозы и снизить частоту приема.
Передозировка
Симптомы: обычно передозировка только флуоксетином носит умеренный характер. Симптомы передозировки включают в себя тошноту, рвоту, судороги, нарушения со сторо-ны сердечно-сосудистой системы от асимптоматической аритмии (атриовентрикулярный ритм и желудочковая аритмия) или изменений ЭКГ, характерных для удлинения интервала QTс, до остановки сердца (включая очень редкие случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт»), нарушения со стороны дыхательной системы и признаки измененного состояния ЦНС от возбуждения до комы. Смертельные случаи вследствие передозировки флуоксети-ном были крайне редки. Лечение: рекомендуется контролировать общее состояние и сердечную деятельность, наряду с проведением общих симптоматических и поддерживающих мероприятий, промывание желудка с назначением активированного угля, при возникновении судорог – диазепам, поддержание дыхания, сердечной деятельности и температуры тела. Специфический анти-дот неизвестен. Эффективность форсированного диуреза, диализа, гемоперфузии и пере-крестной тр
Лекарственная форма
твердые желатиновые капсулы № 2 белого цвета с крышечками зеленого цвета; содержимое капсул: гранулы и порошок белого или белого со слегка желтоватым оттенком цвета.
Состав
на 1 капсулу:
активное вещество: флуоксетина гидрохлорид (в пересчете на флуоксетин) 22,4 мг (20 мг);
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) 161,6 мг; повидон (поливинилпирролидон)8 мг; крахмал картофельный 6 мг; кальция стеарат 2 мг;
состав твердых желатиновых капсул № 2 (для дозировки 20 мг): (желатин, вода, титана диоксид, железа оксид желтый, индигокармин).
Фармакологическое действие
Антидепрессант. Является селективным ингибитором обратного захвата серотонина, что определяет механизм его действия. Флуоксетин практически не обладает сродством к дру-гим рецепторам, например к ?1-, ?2- и ?-адренергическим, серотонинергическим, дофами-нергическим, гистаминергическим1, мускариновым и ГАМК-рецепторам. Флуоксетин бло-кирует захват серотонина тромбоцитами человека.
Фармакокинетика
Абсорбция
При приеме внутрь флуоксетин хорошо всасывается.
Прием пищи не оказывает влияния на системную биодоступность флуоксетина, но прием пищи может привести к задержке абсорбции на 1-2 часа, что, скорее всего не имеет клини-ческой значимости. Таким образом, флуоксетин можно принимать во время еды или вне за-висимости от приема пищи.
Связывание с белками плазмы крови
Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6-8 часов. При концентраци-ях от 200 до 1000 нг/мл приблизительно 94,5% флуоксетина in vitro связано с белками плаз-мы крови человека, включая альбумин и ?1-кислый гликопротеин. Флуоксетин имеет вы-сокий объем распределения (20-40 л/кг). Значение Сmax – 15-55 нг/мл. Равновесные кон-центрации после продолжительного приема препарата аналогичны концентрациям, наблю-даемым на 4-5 неделе приема препарата.
Метаболизм
После 30 дней приема препарата в дозе 40 мг/сут наблюдалась концентрация флуоксетина в плазме крови в диапазоне от 91 до 302 нг/мл и концентрация норфлуоксетина от 72 до 258 нг/мл.
У части популяции (примерно 7%) наблюдалась сниженная активность изофермента CYP2D6), осуществляющего метаболизм флуоксетина. Этих пациентов называют «медлен-ными метаболизаторами» таких препаратов, как дебризохин, декстрометорфан и трицикли-ческих антидепрессантов (ТЦА). В исследовании с использованием меченых и немеченых энантиомеров, которые вводились в виде рацемической смеси, метаболизм S флуоксетина у таких пациентов проходил медленнее, а концентрация S флуоксетина, следовательно, у них была выше. Следовательно концентрация S норфлуоксетина в состоянии равновесия была ниже. Метаболизм R флуоксетина у данных пациентов проходил нормально. При сравне-нии с «нормальными метаболизаторами» общая сумма равновесных плазменных концен-траций 4 активных энантиомеров у «медленных метаболизаторов» не была существенно выше. Следовательно, общая фармакологическая активность была практически одинаковой. Метаболизм флуоксетина также идет через альтернативные ненасыщенные пути (не через изофермент CYP2D6) Это объясняет достижение флуоксетином равновесного состояния вместо неограниченного увеличения концентрации.
Так как в метаболизме флуоксетина, как и в метаболизме некоторых других соединений, включая ТЦА и другие ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), участвует си-стема изофермента CYP2D6, сочетанное применение с препаратами, которые также метабо-лизируются данной ферментной системой (такие как ТЦА), может привести к лекарствен-ному взаимодействию.
Выведение
Период полувыведения флуоксетина составляет от 4 до 6 дней, период полувыведения нор-
флуоксетина – от 4 до 16 дней. Длительный период полувыведения обуславливает перси-стирование флуоксетина в течение 5-6 недель после прекращения лечения флуоксетином. Преимущественный (примерно 60%) путь выведения – через почки.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Кинетические показатели здоровых пожилых пациентов сопоставимы с показателями па-циентов более молодого возраста.
Печеночная недостаточность:
При печеночной недостаточности (алкогольный цирроз печени) период полураспада флуо-ксетина и норфлуоксетина увеличен до 7 и 12 дней соответственно. В таком случае необхо-димо рассмотреть возможность снижения частоты применения или более низких доз.
Почечная недостаточность:
После однократного приема флуоксетина у пациентов с легкой, средней или полной (ану-рия) почечной недостаточностью, кинетические параметры не были изменены по сравне-нию со здоровыми добровольцами. Однако, после повторного введения, может наблюдаться увеличение плато концентрации в плазме крови.
Побочные действия
Частота побочных эффектов оценивалась следующим образом: очень часто (>1/10); часто (>1/100,<1/10); нечасто (>1/1000,<1/100); редко (>1/10000,<1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту возникновения невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень редко – тромбоцитопения, частота неизвестна – панцитопения;
Нарушения со стороны иммунной системы: редко – анафилактические реакции, ангионев-ротический отек, крапивница, сывороточная болезнь.
Нарушения со стороны эндокринной системы: частота неизвестна – нарушенная секреция антидиуретического гормона;
Нарушение со стороны обмена веществ и питания: часто – снижение аппетита (включая анорексию); редко – гипонатриемия;
Нарушения психики: очень часто – бессонница (включая ранние утренние пробуждения, нарушения засыпания, нарушение сна среди ночи, необычные сновидения (включая кош-марные сновидения); часто – тревога, нервозность, беспокойство, напряжение, снижение либидо (включая утрату либидо), нечасто – деперсонализация, повышение настроения, эй-фория, нарушение мышления, бруксизм; нарушение оргазма (включая аноргазмию), редко – гипомания, мания, галлюцинации, ажитация, панические атаки; частота неизвестна – суи-цидальные мысли или поведение (эти симптомы могут быть обусловлены имеющимся за-болеванием), спутанность сознания, нарушение памяти;
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокру-жение, нарушение внимания, дисгевзия, летаргия, сонливость (включая избыточную днев-ную сонливость и седацию), тремор; нечасто – психомоторная гиперактивность, дискене-зия, атаксия, нарушение равновесия, миоклонус, нарушение памяти; редко – судороги, ака-тизия, буккоглоссальный синдром; частота неизвестна – серотониновый синдром, дисфе-мия;
Нарушение со стороны органа зрения: часто – нечеткость зрения; нечасто – мидриаз;
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна – шум в ушах;
Нарушение со стороны сердца: часто – ощущение сердцебиения;
Нарушения со стороны сосудов: часто – приливы (включая «приливы» жара); нечасто – снижение артериального давления; редко – васкулит, вазодилатация;
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: ча-сто – зевота; нечасто – одышка; редко – фарингит; частота неизвестна – воспалительные процессы в легких (с различной гистопатологией и фиброз), эпистаксис;
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота; ча-сто – рвота, диспепсия, сухость во рту; нечасто – дисфагия; редко – боль в пищеводе; часто-та неизвестна – желудочно-кишечные кровотечения (включая кровоточивость варикозно расширенных вен пищевода, десен и слизистой оболочки полости рта, кровавую рвоту, кровянистый стул, гематомы (внутрибрюшные, перитонеальные), кровотечения (анальные, пищеводные, желудочные, верхних и нижних отделов кишечника, геморроидальные, пери-тонеальные, ректальные), кровянистый жидкий стул и энтероколит, дивертикулит, гемор-рагический гастрит, мелена, геморрагические язвы (пищеводные, гастральные, дуоденаль-ные).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна – идиосин-кратический гепатит;
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь (включая эритему, шелу-шение, потницу, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, разлитую сыпь, макулезную сыпь, макуло-папулезную сыпь, кореподобную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, ве-зикулезную сыпь, умбиликальную сыпь), зуд, гипергидроз; нечасто – алопеция; редко – эк-химоз, фотосенсибилизация, пурпура; частота неизвестна – мультиформная эритема (может переходить в синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (син-дром Лайелла);
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – артралгия; нечасто – мышечные подергивания, частота неизвестна – миалгия;
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – учащенные позывы к моче-испусканию (включая поллакиурию); нечасто – дизурия; редко – задержка мочи; частота неизвестна – нарушение мочеиспускания;
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто – гинекологические кровотечения (включая кровотечения шейки матки, дисфункцию матки, маточные кровоте-чения, генитальные кровотечения, менометрораггию, меноррагию, постменопаузальные кровотечения, вагинальные кровотечения); эректильная дисфункция, нарушение эякуляции (включая отсутствие эякуляции, эякуляторную дисфункцию, преждевременную эякуляцию, задержку эякуляции, ретроградную эякуляцию; редко – галакторея; частота неизвестна – приапизм, гиперпролактинемия;
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – вялость (включая асте-нию); часто – ощущение беспокойства, озноб; нечасто – недомогание, нарушение самочув-ствия, ощущение холода, ощущение жара, холодный пот, склонность к образованию синя-ков; частота неизвестна – кровотечения из слизистых оболочек;
Лабораторные и инструментальные данные: часто – снижение массы тела; частота неиз-вестна – нарушение показателей функционирования печени.
Прекращение приема флуоксетина обычно ведет к возникновению симптомов отмены. Наиболее часто сообщается о следующих реакциях: головокружение, сенсорное нарушение (включая парестезию), нарушение сна (включая бессонницу и насыщенные сновидения), астения, ажитация или тревога, тошнота и рвота, тремор и головная боль.
Как правило, указанные явления имеют легкую или среднюю степень выраженности и тя-жести и проходят самопроизвольно. Однако у некоторых пациентов они могут быть более выраженными и продолжительными. В связи с этим пациентам, более не нуждающимся в терапии флуоксетином, рекомендуется отменять препарат, постепенно снижая дозу.
Переломы костей: данные эпидемиологических исследований, проводившихся главным образом среди пациентов в возрасте 50 лет и старше, указывают на повышение риска пере-ломов костей у пациентов, получающих селективные ингибиторы обратного захвата серо-тонина (СИОЗС). Причины, ведущие к повышению этого риска не установлены.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Суицидальный риск:
При депрессиях существует вероятность суицидальных попыток, которые могут сохранять-ся до наступления стойкой ремиссии. Как и в случае других препаратов близкого фармако-логического действия (антидепрессантов), были описаны отдельные случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения на фоне терапии флуоксетином или вскоре после ее окончания.
Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, относящимися к группе риска. Врачам следует убедить пациентов незамедлительно сообщать о любых мыслях и чувствах, причи-няющих беспокойство.
Несмотря на то, что влияние флуоксетина на возникновение подобных случаев не было установлено, данные объединенных исследований применения антидепрессантов при пси-хических расстройствах выявили повышенный риск возникновения суицидальных мыслей и/или суицидального поведения у пациентов молодого возраста (моложе 25 лет) по сравне-нию с плацебо.
Лекарственная терапия пациентов с высоким риском должна проходить под тщательным врачебным контролем. Врачи должны поощрять пациентов разных возрастов сообщать о любых неприятных мыслях и чувствах, возникающих в любой момент терапии.
В ходе исследований на взрослых пациентах с большим депрессивным расстройством в обе-
их группах, принимающих плацебо и флуоксетин, были установлены следующие факторы риска суицида.
До лечения:
- более тяжелое течение депрессии;
- наличие мыслей о смерти.
Во время лечения:
- утяжеление депрессии;
- развитие бессонницы.
В ходе лечения флуоксетином фактором риска явилось развитие тяжелого психомоторного возбуждения (например, ажитации, акатизии, паники).
Наличие или возникновение этих состояний до или во время терапии является основанием усилить клинический контроль или скорректировать проводимое лечение.
Сердечно-сосудистые эффекты:
Ввиду возможного, связанного с приемом флуоксетина риска удлинения интервала QT, флуоксетин следует применять с осторожностью пациентам с врожденным синдромом удлинения интервала QT, приобретенным синдромом удлинения интервала QT (например, при одновременном приеме флуоксетина с препаратами, удлиняющими интервал QT), при наличии в анамнезе указаний на увеличение продолжительности интервала QT у родствен-ников пациента, при других клинических состояниях, предрасполагающих к развитию аритмии (например, при гипокалиемии или гипомагниемии) или при повышении экспози-ции флуоксетина (например, при сниженной функции печени).
Кожная сыпь:
Сообщается о возникновении кожной сыпи, анафилактических реакций и прогрессирую-щих системных нарушений, иногда серьезных с вовлечением в патологический процесс кожи, почек, печени и легких у пациентов, принимавших флуоксетин. При появлении кожной сыпи или других возможных аллергических реакций, этиология которых не может быть определена, прием флуоксетина следует отменить.
Электросудорожная терапия (ЭСТ):
Имеются редкие сообщения об увеличении продолжительности судорог у пациентов, при-нимающих флуоксетин и получающих ЭСТ, в связи с этим рекомендуется соблюдать осто-рожность.
Эпилептические припадки:
Как и в случае других антидепрессантов флуоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, у которых ранее отмечались эпилептические припадки.
Мании:
Антидепрессанты необходимо применять с осторожностью пациентам с маниями/гипома-ниями в анамнезе. Прием флуоксетина, как и любого другого антидепрессанта необходимо
прекратить, если пациент находится в маниакальном состоянии.
Акатизия/психомоторное беспокойство:
Применение флуоксетина приводит к развитию акатизии, которая проявляется субъективно неприятными ощущениями или неусидчивостью, необходимостью постоянного движения, зачастую без возможности сидеть или стоять на месте. Чаще всего такие явления наблюда-ются в период первых нескольких недель лечения. Пациентам, у которых наблюдаются данные симптомы, повышение дозы флуоксетина нежелательно.
Тамоксифен:
Флуоксетин, как сильный ингибитор изофермента CYP2D6, может привести к снижению концентрации эндоксифена, одного из самых важных активных метаболитов тамоксифена. Поэтому при терапии тамоксифеном применения флуоксетина следует избегать.
Потеря массы тела:
При применении флуоксетина у пациентов может наблюдаться потеря массы тела, однако, обычно она пропорциональна исходной средней массе тела.
Гипонатриемия:
Отмечались случаи гипонатриемии (в отдельных случаях уровень натрия в плазме крови был менее 110 ммоль/л). В основном подобные случаи отмечались у пожилых пациентов и у пациентов, получавших диуретики вследствие уменьшения объёма циркулирующей кро-ви.
Гликемический контроль:
У пациентов, страдающих сахарным диабетом, во время лечения флуоксетином отмечалась гипогликемия, а после отмены препарата развивалась гипергликемия. В начале или после окончания лечения флуоксетином может потребоваться корректировка доз инсулина и/или гипогликемических препаратов для приёма внутрь.
Печеночная/почечная недостаточность:
Флуоксетин подвергается интенсивному метаболизму в печени и выводится почками. Па-циентам с выраженными нарушениями функции печени рекомендуется назначать более низкие дозы флуоксетина, либо назначать препарат через день. При приеме флуоксетина в дозе 20 мг/сут на протяжении двух месяцев пациентами с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин), нуждающимся в гемодиализе, не было выявлено отличий концентрации флуоксетина и норфлуоксетина в плазме крови от здоро-вых добровольцев, имеющих нормальную функцию почек.
Мидриаз:
Сообщалось о мидриазе, связанном с приемом флуоксетина. Следует соблюдать осторож-ность при назначении флуоксетина пациентам с повышенным внутриглазным давлением или пациентам с риском развития острой закрытоугольной глаукомы.
Зверобой продырявленный:
Как применительно и к другим СИОЗС, возможно развитие фармакодинамического взаи-модействия между флуоксетином и средствами, содержащими зверобой продырявленный, что может приводить к усилению нежелательного действия.
Симптомы отмены:
Часто при прекращении терапии флуоксетином, особенно при резкой отмене препарата, от-мечались симптомы отмены. В клинических исследованиях примерно у 60% пациентов развивались различные побочные явления при отмене терапии, как в группе флуоксетина и так и в группе плацебо. В группе флуоксетина 17% этих явлений носили тяжелый характер, в группе плацебо – 12%.
Риск развития симптомов отмены зависит от нескольких факторов, включая длительность терапии, дозу и скорость уменьшения дозы. Наиболее часто сообщалось о головокружении, сенсорных нарушениях (включая парестезию), нарушениях сна (включая бессонницу и глу-бокий сон), астении, тревоге или возбуждении, тошноте и/или рвоте, треморе и головной боли. Обычно эти эпизоды были легкой или средней степени выраженности, однако у не-которых пациентов могли носить более выраженный характер. В большинстве случаев эти явления разрешаются самостоятельно в течение двух недель, но иногда могут быть более продолжительными (2-3 месяца и более). В связи с этим отмену терапии флуоксетином сле-дует проводить постепенно в течение одной или двух недель, в зависимости от состояния пациента.
В редких случаях сообщалось об ассоциированном с приемом флуоксетина, развитии серо-тонинового синдрома или злокачественного нейролептического синдрома (мышечная ри-гидность, гипертермия, экстрапирамидные неврологические расстройства и кататонические проявления), особенно при совместном применении с другими серотонинергическими средствами (в том числе содержащими L-триптофан) и/или нейролептиками. Так как эти синдромы могут привести к угрожающему жизни состоянию, терапию флуоксетином необ-ходимо прекратить в случае сочетания симптомов: гипертермии, ригидности, миоклонуса, расстройства вегетативной нервной системы с развитием колебания показателей жизнен-ных функций, изменения психического состояния, включая спутанность сознания, раздра-жительности, крайнего возбуждения с возможным развитием делирия и комы, и назначить соответствующую терапию.
Повышенная кровоточивость:
СИОЗС и ИОЗСН, включая флуоксетин, могут повышать склонность к кровоточивости, в том числе в области желудочно-кишечного тракта. В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при назначении флуоксетина пациентам, одновременно получающим анти-коагулянты и/или лекарственные средства, которые могут изменять свойства тромбоцитов (например, нестероидные противовоспалительные препараты, ацетилсалициловая кислота), либо пациентам, у которых уже имеется повышенная кровоточивость.
Все пациенты, принимающие антидепрессанты по любым показаниям, должны находиться под соответствующим наблюдением, необходим тщательный контроль за появлением при-знаков клинического ухудшения, суицидальных намерений и необычных изменений поведения, особенно в течение первых месяцев терапии или во время изменения дозировки (увеличения или снижения).
Перечисленные далее симптомы наблюдались у взрослых и детей, принимавших антиде-прессанты при лечении большого депрессивного расстройства, а также при других психи-ческих и не психических расстройствах: тревога, ажитация, панические атаки, бессонница, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, акатизия (неусидчи-вость), гипомания, мания.
Несмотря на то, что причинная связь между появлением таких симптомов и ухудшением депрессии и/или появлением суицидальных намерений не установлена, существует опасе-ние, что такие симптомы могут быть предшественниками появления суицидальных наме-рений.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механиз-мами
Флуоксетин, как и любой препарат, обладающий психотропным действием, потенциально может влиять на поведение и способность к рассуждению. Пациентам не рекомендуется управлять автотранспортными средствами, работать с движущими механизмами и выпол-нять работы на высоте до тех пор, пока они не убедятся в том, что препарат не оказывает влияния на психическую и двигательную активность.
Показания
- депрессии различной этиологии;
- нервная булимия: как дополнение к психотерапии для уменьшения неконтролируемого употребления пищи;
- обсессивно-компульсивное расстройство.
Противопоказания
- гиперчувствительность к флуоксетину или к другим компонентам препарата;
- одновременный прием ингибиторов моноаминооксидазы (МАО) и период как минимум 14 дней после их отмены. Как минимум 5-недельный интервал должен быть между прекра-щением применения флуоксетина и началом применения ингибиторов МАО. Если флуокс-етин назначен для постоянного применения и/или в высоких дозах, интервал между приме-нением флуоксетина и ингибиторов МАО должен быть увеличен;
- одновременный прием тиоридазина и период до 5 недель после его отмены;
- одновременный прием пимозида;
- детский и подростковый возраст до 18 лет;
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью
Сахарный диабет, эпилепсия (в т.ч. в анамнезе), суицидальная настроенность (см. раздел «Особые указания»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Эпидемиологические исследования, в которых оценивался риск, связанный с приемом флу-оксетина на ранних сроках беременности, дали неоднозначные результаты без убедительно-го обоснования существования повышенного риска развития врожденных аномалий у пло-да. Однако в одном из метаанализов указывается на потенциальный риск развития пороков сердечно-сосудистой системы у ребенка, если мать принимала флуоксетин во время первого триместра беременности. Также следует проявлять осторожность на поздних сроках бере-менности, поскольку в случае, если мать принимала флуоксетин незадолго до родов, име-ются редкие сообщения о развитии «синдрома отмены» у новорожденного (респираторный дистресс-синдром, цианоз, апноэ, судороги, нестабильная температура, рвота, гипоглике-мия, мышечная гипотония или гипертония, тремор, непрекращающийся плач, кратковре-менное повышение нервно-рефлекторной возбудимости, трудности при кормлении, уча-щенное дыхание и раздражительность). Младенцы, матери которых принимали СИОЗС на поздних сроках беременности, находились в группе повышенного риска по развитию пер-систирующей легочной гипертензии новорожденных, частоту возникновения которой не-возможно оценить на основании имеющихся данных.
Флуоксетин проникает в грудное молоко, следовательно, следует проявлять осторожность при назначении флуоксетина кормящим матерям. Если применение флуоксетина считается необходимым, грудное вскармливание следует прекратить. В случае, если грудное вскарм-ливание продолжено, необходимо снизить дозу приема флуоксетина.
Влияние флуоксетина на процесс родов у человека неизвестно.
По результатам проведенных доклинических и клинических исследований выявлено, что флуоксетин может повреждать генетическую структуру сперматозоидов, тем самым ухудшая качество спермы. Данное явление является обратимым, качество спермы восстанавли-вается после отмены препарата.
Лекарственное взаимодействие
Флуоксетин и его основной метаболит норфлуоксетин имеют длительные периоды полу-выведения, что необходимо учитывать при сочетании флуоксетина с другими препаратами, а также при его замене на другой антидепрессант.
Флуоксетин обладает высоким сродством к белкам плазмы крови, поэтому сочетание флуо-ксетина с другими препаратами, которые также в значительной степени связываются с бел-ками плазмы крови, может приводить к изменению их концентраций.
Средства, влияющие на ЦНС:
Были выявлены изменения концентрации фенитоина, карбамазепина, галоперидола, клоза-пина, имипрамина и дезипрамина в крови при сочетании их с флуоксетином. В отдельных случаях отмечались проявления интоксикации. Увеличение дозы указанных препаратов при их одновременном применении с флуоксетином следует проводить с осторожностью и под контролем динамики клинического состояния.
Серотонинергические препараты:
Одновременный прием серотонинергических препаратов (например, СИОЗС и ингибито-ров обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), трамадола и триптанов) спо-собствует также повышению вероятности развития серотонинового синдрома. Одновре-менный прием триптанов способствует также повышению вероятности развития сужения коронарных сосудов и артериальной гипертензии.
Бензодиазепины:
При одновременном применении флуоксетина и бензодиазепинов возможно увеличение пе-
риода полувыведения последних. При совместном приеме диазепама или алпразолама с флуоксетин наблюдалось повышение концентрации бензодиазепинов в крови и усиление его седативного действия.
Ингибиторы МАО
Не рекомендуется применение флуоксетина в комбинации с ингибиторами МАО. При применении флуоксетина с ингибиторами МАО (селегилином, фуразолидоном, прокарба-зином, а также триптофаном (предшественник серотонина) необходимо соблюдать особые меры предосторожности: существует риск развития серотонинового синдрома, проявляю-щегося в спутанности сознания, гипоманиакальном состоянии, психомоторном возбужде-нии, судорогах, дизартрии, гипертонических кризах, ознобе, треморе, тошноте, рвоте и диа-рее. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг. После применения ингибиторов МАО назначение флуоксетина допускается не ранее, чем через 14 дней. Не следует приме-нять ингибиторы МАО ранее, чем через 5 недель после отмены флуоксетина.
Литий и триптофан:
Известно о случаях развития серотонинового синдрома при одновременном применении СИОЗС и лития, либо триптофана, в связи с чем одновременное назначение флуоксетина с этими препаратами следует проводить с осторожностью. При одновременном применении флуоксетина и лития необходим более частый и тщательный контроль клинического состоя-ния.
Лекарственные препараты, метаболизируемые с участием изофермента CYP2D6 системы цитохромов печени:
Одновременный прием препаратов, основным путем биотрансформации которых является метаболизм при участии изофермента CYP2D6, и имеющий малый интервал терапевтиче-ских доз (такие как пропафенон, карбамазепин, трициклические антидепрессанты), следует проводить с использованием минимальных терапевтических доз. Вышеизложенное приме-нимо также в том случае, если прошло менее восьми недель после отмены флуоксетина.
Непрямые антикоагулянты и другие препараты, влияющие на свертывающую систему кро-ви (варфарин, нестероидные противовоспалительные препараты, ацетилсалициловая кис-лота):
Известно, об изменении антикоагулянтного действия (по лабораторным показателям и/или клиническим проявлениям) без какой-либо общей характерной тенденции, но с вероятно-стью усиления кровотечений при одновременном приеме флуоксетина и оральных антикоа-гулянтов. Функциональное состояние свертывающей системы крови у пациентов, получа-ющих варфарин, должно тщательно контролироваться при назначении и отмене флуоксети-на.
Препараты, метаболизируемые при участии изофермента CYP3А4:
В исследовании взаимодействия in vivo с применением флуоксетина в сочетании с одно-кратными дозами терфенадина (субстрат изофермента CYP3А4) не наблюдалось увеличение плазменной концентрации терфенадина. Кроме того, исследования in vitro показали, что ингибирующая активность кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3А4,не ме-нее, чем в 100 раз превышает активность флуоксетина или норфлуоксетина при ингибиро-вании метаболизма нескольких субстратов данного фермента, включая астемизол, цизаприд и мидазолам. Такие исследования указывают на то, что степень ингибирования активности изофермента CYP3А4 флуоксетином имеет небольшое клиническое значение.
Алкоголь:
В экспериментальных исследованиях флуоксетин не способствовал увеличению концен-трации алкоголя в крови, а также усилению эффектов алкоголя. Однако одновременный прием СИОЗС и алкоголя не рекомендуется.
Средства, содержащие зверобой продырявленный:
Как применительно и к другим СИОЗС, возможно развитие фармакодинамического взаи-модействия между флуоксетином и средствами, содержащими зверобой продырявленный, что может приводить к усилению нежелательного действия.
(3257)
Дозування
Внутрішньо, незалежно від прийому їжі. Початкова доза становить 20 мг 1 раз на добу в першій половині дня. При необхідності доза може бути збільшена до 40-60 мг/добу, (20 мг/добу щодня), розділена на 2-3 прийоми. Максимальна добова доза – 80 мг. Клінічний ефект розвивається через 1-4 тижні після початку лікування, у деяких па-циентов він може досягатися пізніше. При депресіях рекомендована початкова доза становить 20 мг флуоксетину на добу в першій половині дня, незалежно від прийому їжі. При необхідності доза може бути збільшена до 40-60 мг/добу, розділених на 2-3 прийоми. Максимальна добова доза становить 80 мг. Клі-нический ефект розвивається через 1-4 тижні після початку курсу лікування. У деяких пацієнтів він може досягатися пізніше. При обсесивно-компульсивних розладах рекомендована доза становить 20-60 мг/добу, розділених на 2-3 прийоми. При нервової булімії препарат застосовується в добовій дозі 60 мг, розділених на 2-3 прийоми. Тривалість прийому визначається лікарем і може тривати протягом декількох років. Скасування терапії флуоксетином слід проводить поступово протягом однієї або двох тижнів, залежно від стану пацієнта (див. розділ «Особливі вказівки»). У пацієнтів літнього віку рекомендована початкова доза становить 20 мг. При необхідності доза може бути збільшена до 40-60 мг/добу, розділених на 2-3 прийоми. Максимальна добова доза становить 80 мг. Тривалість лікування визначає-ся лікарем. При необхідності можливе коригування дози препарату в процес-се лікування в залежності від стану пацієнта. Скасування флуоксетину необхідно здійснювати ппоступово протягом однієї або двох тижнів. У пацієнтів з порушеннями функції печінки і нирок, низькою масою тіла, супутні м-ми захворюваннями або приймають інші лікарські препарати, слід зменшити дози і знизити частоту прийому.Передозування
Симптоми: зазвичай передозування тільки флуоксетином носить помірний характер. Симптоми передозування включають нудоту, блювоту, судоми, порушення з боку серцево-судинної системи від асимптоматичною аритмії (атріовентрикулярний ритм і шлуночкова аритмія) або зрад��ний ЕКГ, характерних для подовження інтервалу QTс, до зупинки серця (включаючи дуже рідкі випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует»), порушення з боку дихальної системи та ознаки зміненого стану ЦНС від збудження до коми. Смертельні випадки внаслідок передозування флуоксети-ном були вкрай рідкісні. Лікування: рекомендується контролювати загальний стан і серцеву діяльність, поряд із проведенням загальних симптоматичних і підтримуючих заходів, промивання шлунка з призначенням активованого вугілля, при виникновении судом – діазепам, підтримання дихання, серцевої діяльності та температури тіла. Специфічний анти-дот невідомий. Ефективність форсованого діурезу, діалізу, гемоперфузії та пере-хресної тр
Лікарська форма
тверді желатинові капсули № 2 білого кольору з кришечкою зеленого кольору; вміст капсул: гранули та порошок білого або білого зі злегка жовтуватим відтінком кольору.Склад
на 1 капсулу:
активна речовина: флуоксетину гідрохлорид (в перерахунку на флуоксетин) 22,4 мг (20 мг);
допоміжні віщоства: лактози моногідрат (цукор молочний) 161,6 мг; повідон (полівінілпіролідон)8 мг; крохмаль картопляний 6 мг; кальцію стеарат 2 мг;
склад твердих желатинових капсул № 2 (для дозування 20 мг): (желатин, вода, титану діоксид, заліза оксид жовтий, індигокармін).Фармакологічна дія
Антидепресант. Є селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну, що визначає механізм його дії. Флуоксетин практично не має спорідненості з іншими рецепторами, наприклад ?1-, ?2 - і ?-адренергічних, серотонергічних, дофами-нергическим, гистаминергическим1, мускаринових і ГАМК-рецепторів. Флуоксетин бло-кирует захоплення серотоніну тромбоцитами людини.Фармакокінетика
Абсорбція
При прийомі всередину флуоксетин добре всмоктується.
Прийом їжі не впливає на системну біодоступність флуоксетину, але прийом їжі може призвести до затримки абсорбції на 1-2 години, що, швидше за все не має клінічної значущості. Таким чином, флуоксетин можна приймати під час їжі або поза за-лежно від прийому їжі.
Зв'язування з білками плазми крові
Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 6-8 годин. При концентрації-ях від 200 до 1000 нг/мл приблизно 94,5% флуоксетину in vitro пов'язано з білками плаз-ми крові людини, включаючи альбумін і ?1-кислий глікопротеїн. Флуоксетин має високий об'єм розподілу (20-40 л/кг). Значення Смах – 15-55 нг/мл Рівноважні кон-центрації після тривалого прийому препарату аналогічні концентраціям, спостеріга-затверджуються на 4-5 тижні прийому препарату.
Метаболізм
Після 30 днів прийому препарату в дозі 40 мг/добу спостерігалася концентрація флуоксетину в плазмі крові в діапазоні від 91 до 302 нг/мл і концентрація норфлуоксетина від 72 до 258 нг/мл
У частини популяції (приблизно 7%) спостерігалася знижена активність ізоферменту CYP2D6), що здійснює метаболізм флуоксетину. Цих пацієнтів називають «повільними метаболизаторами» таких препаратів, як дебризохин, декстрометорфан і трицикли-чних антидепресантів (ТЦА). У дослідженні з використанням мічених і немеченых енантіомерів, які вводились у вигляді рацемической суміші, метаболізм S флуоксетину у таких пацієнтів прохіділ повільніше, а концентрація S флуоксетину, отже, у них була вище. Отже концентрація S норфлуоксетина в стані рівноваги була нижче. Метаболізм R флуоксетину в даних пацієнтів проходив нормально. При порівняння-нді з «нормальними метаболизаторами» загальна сума рівноважних плазмових концентрацій 4 активних енантіомерів у «повільних метаболизаторов» не була істотно вище. Отже, загальна фармакологічна активність була практично однаковою. Метаболізм флуоксетину також йде через альтернативні ненасиченийві шляху (не через ізофермент CYP2D6) Це пояснює досягнення флуоксетином рівноважного стану замість необмеженого збільшення концентрації.
Так як в метаболізмі флуоксетину, як і в метаболізмі деяких інших сполук, включаючи ТЦА і інші інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), бере участь система ізоферменту CYP2D6, сумісне застосування з препаратами, які також метабо-лізуються даної ферментної системою (такі як ТЦА), може призвести до лікарський засіб-ному взаємодії.
Виведення
Період полувыведения флуоксетину становить від 4 до 6 днів, період напіввиведення нор-
флуоксетину – від 4 до 16 днів. Тривалий період напіввиведення обумовлює персі-стирование флуоксетину протягом 5-6 тижнів після припинення лікування флуоксетином. Переважний (приблизно 60%) шлях виведення – через нирки.
Особливі групи пацієнтів
Літні пацієнти
Кінетичні показники здорових літніх пацієнтів порівнянні з показниками па-циентов більш молодого віку.
Печінкова недостатність:
При печеночної недостатності (алкогольний цироз печінки) період напіврозпаду флуо-ксетина і норфлуоксетина збільшений до 7 та 12 днів відповідно. В такому випадку необхідно розглянути можливість зниження частоти застосування або більш низьких доз.
Ниркова недостатність:
Після одноразового прийому флуоксетину у пацієнтів з легкою, середньою або повної (ану-рія) нирковою недостатністю, кінетичні параметри не були змінені порівняно зі здоровими добровольцями. Однак, після повторного введення, може спостерігатися збільшення плато концентрації в плазмі крові.Побічні дії
Частота побічних ефектів оцінювалась наступним чином: дуже часто (>1/10); часто (>1/100,<1/10); нечасто (>1/1000,<1/100); рідко (>1/10000,<1/1000); дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити частоту виникнення на підставі наявних даних).
Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже рідко – тромбоцитопенія, частота невідома – панцитопенія;
Порушення з боку імунної системи: рідко – анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, до��апивница, сироваткова хвороба.
Порушення з боку ендокринної системи: частота невідома – порушена секреція антидіуретичного гормону;
Порушення з боку обміну речовин і харчування: часто – зниження апетиту (включаючи анорексію); рідко – гіпонатріємія;
Порушення психіки: дуже часто – безсоння (включаючи ранні ранкові пробудження, порушення засипання, порушення сну серед ночі, незвичайні сновидіння (включаючи кош-марные сновидіння); часто – тривога, нервозність, занепокоєння, напруження, зниження лібідо (у��включаючи втрату лібідо), нечасті – деперсоналізація, підвищення настрою, ейфорія, порушення мислення, бруксизм; порушення оргазму (включаючи аноргазмію), рідко – гипомания, манія, галюцинації, ажитація, панічні атаки; частота невідома – суї-цидальные думки або поведінку (ці симптоми можуть бути обумовлені наявними за-болеванием), сплутаність свідомості, порушення пам'яті;
Порушення з боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто – запаморочення, порушення уваги, дисгевзія, летаргія, сонливість (включаючи избыточну днів-ву сонливість і седацию), тремор; нечасто – психомоторна гіперактивність, дискене-зія, атаксія, порушення рівноваги, міоклонус, порушення пам'яті; рідко – судоми, ака-тизия, буккоглоссальный синдром; частота невідома – серотоніновий синдром, дисфе-мія;
Порушення з боку органу зору: часто – нечіткість зору; рідко – мідріаз;
Порушення з боку органу слуху й лабіринтові порушення: частота невідома – дзвін у вухах;
Порушення з боку серця: часто – відчуття серцебиття;
Порушенн�� з боку судин: часто – припливи (включаючи «припливи» жару); нечасто – зниження артеріального тиску; рідко – васкуліт, вазодилатація;
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: ча-сто – позіхання; нечасто – задишка; рідко – фарингіт; частота невідома – запальні процеси в легенях (з різною гистопатологией та фіброз), эпистаксис;
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, нудота; ча-сто – блювання, диспепсія, сухість у роті; нечасто – дисфагія; рідко – ��оль у стравоході; часто-та невідома – шлунково-кишкові кровотечі (включаючи кровоточивість варикозно розширених вен стравоходу, ясен і слизової оболонки порожнини рота, криваву блювоту, кров'янистий стілець, гематоми (внутрішньочеревні, перитонеальні), кровотечі (анальні, стравохідні, шлункові, верхніх і нижніх відділів кишечника, гемороїдальні, пери-тонеальные, ректальні), кров'янистий рідкий стілець і ентероколіт, дивертикуліт, геморагічний гастрит, мелена, геморагічні виразки (стравохідні, гастрального, дуоденаль-ві).
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома – идиосинкратический гепатит;
Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин: часто – висип (включаючи еритему, шелу-шення, пітниці, еритематозну висип, фолікулярну висип, розлиту висип, макулезную висип, макуло-папулезную висип, кореподобную висип, папулезную висип, свербіння висип, ве-зикулезную висип, умбиликальную висипання), свербіж, гіпергідроз; нечасто – алопеція; рідко – ек-химоз, фотосенсибілізація, пурпура; частота невідома – мультиформна еритема (може переходити в синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла);
Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто – артралгія; нечасті – м'язові посмикування, частота невідома – міалгія;
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – прискорені позиви до сечо-випускання (включаючи поллакиурию); нечасто – дизурія; рідко – затримка сечі; частота невідома – порушення сечовипускання;
Порушення з боку статевих органів та молочної залози: часто – гінекологічні кровотечі (включаючи кровотечі шийки матки, дисфункції матки, маткові кровоте-чення, генітальні кровотечі, менометрораггию, менорагії, постменопаузальные кровотечі, вагінальні кровотечі); еректильна дисфункція, порушення еякуляції (включаючи відсутність еякуляції, эякуляторную дисфункцію, передчасну еякуляцію, затримка еякуляції, ретроградну еякуляцію; рідко – галакторея; частота невідома – пріапізм, гіперпролактинемія;
Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – млявість (включаючи асті-нію); часто – відчуття занепокоєння, озноб; нечасто – нездужання, порушення самопочуття, відчуття холоду, відчуття жару, холодний піт, схильність до утворення синя-ків; частота невідома – кровотечі із слизових оболонок;
Лабораторні та інструментальні дані: часто – зниження маси тіла; частота невідома – порушення показників функціонування печінки.
Припинення прийому флуоксетину зазвичай веде до виникнення симптомів відміни. Найбільш часто повідомляється про наступні реакції: запаморочення, сенсорне порушення (включночаю парестезію), порушення сну (включаючи безсоння і насичені сновидіння), астенія, ажитація або тривога, нудота та блювання, тремор і головний біль.
Як правило, зазначені явища мають легку або середню ступінь вираженості і тя-жесті і проходять самостійно. Однак у деяких пацієнтів вони можуть бути більш вираженими і тривалими. У зв'язку з цим пацієнтам, більше не потребують терапії флуоксетином, рекомендується відміняти препарат, поступово знижуючи дозу.
Переломи кісток: дані епідеміологічних досліджено��ї, що проводилися головним чином серед пацієнтів у віці 50 років і старше, вказують на підвищення ризику пере-ломів кісток у пацієнтів, які отримували селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Причини, що ведуть до підвищення цього ризику не встановлені.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Суїцидальний ризик:
При депресіях існує ймовірність суїцидальних спроб, які можуть зберігати-ся до настання стійкої ремісії. Як і у випадку інших препаратів близького фармако-логічного дії (а��тидепрессантов), були описані окремі випадки суїцидальних думок і суїцидальної поведінки на тлі терапії флуоксетином або незабаром після її закінчення.
Необхідно ретельне спостереження за пацієнтами, що відносяться до групи ризику. Лікарям слід переконати пацієнтів негайно повідомляти про будь думках і почуттях, причи-няющих занепокоєння.
Незважаючи на те, що вплив флуоксетину на виникнення подібних випадків не було встановлено, що дані об'єднаних досліджень застосування антидепресантів при псі-хических расстр��йствах виявили підвищений ризик виникнення суїцидальних думок та/або суїцидальної поведінки у пацієнтів молодого віку (молодше 25 років) порівняно з плацебо.
Лікарська терапія пацієнтів з високим ризиком повинна проходити під ретельним лікарським контролем. Лікарі повинні заохочувати пацієнтів різного віку повідомляти про будь-яких неприємних думках і почуттях, які виникають в будь-який момент терапії.
У ході досліджень на дорослих пацієнтів з великим депресивним розладом у обидві-
їх групах, що приймали плацебо і флуоксетин, були встановлені наступні фактори ризику суїциду.
До лікування:
- більш важкий перебіг депресії;
- наявність думок про смерть.
Під час лікування:
- погіршення депресії;
- розвиток безсоння.
В ході лікування флуоксетином фактором ризику стало розвиток важкого психомоторного збудження (наприклад, ажитації, акатизії, паніки).
Наявність або виникнення цих станів до або під час терапії є підставою посилити клінічний контроль або скорегувати проводимое лікування.
Серцево-судинні ефекти:
Зважаючи можливого, пов'язаного з прийомом флуоксетину ризику подовження інтервалу QT, флуоксетин слід застосовувати з обережністю пацієнтам із вродженим синдромом подовження інтервалу QT, набутим синдромом подовження інтервалу QT (наприклад, при одночасному застосуванні флуоксетину з препаратами, що подовжують інтервал QT), при наявності в анамнезі вказівок на збільшення тривалості інтервалу QT у родичів пацієнта, при інших клінічних станах, що привертають до развитию аритмії (наприклад, при гіпокаліємії або гіпомагніємії) або при підвищенні експозиції флуоксетину (наприклад, при зниженій функції печінки).
Шкірний висип:
Повідомляється про виникнення шкірного висипу, анафілактичних реакцій та прогресую-щих системних порушень, іноді серйозних з залученням в патологічний процес шкіри, нирок, печінки і легенів у пацієнтів, що приймали флуоксетин. При появі шкірного висипу або інших можливих алергічних реакцій, етіологія яких не може бути визначена, прийом флуоксетину слід відменить.
Електросудомна терапія (ЕСТ):
Є поодинокі повідомлення про збільшення тривалості судом у пацієнтів, при-нимающих флуоксетин і отримують ЕСТ, у зв'язку з цим рекомендується дотримуватися обережності.
Епілептичні напади:
Як і у випадку інших антидепресантів флуоксетин слід з обережністю призначати пацієнтам, у яких раніше відзначалися епілептичні припадки.
Манії:
Антидепресанти, слід застосовувати з обережністю пацієнтам з маніями/гипома-нями в анамнезі. Приїм флуоксетину, як і будь-якого іншого антидепресанту необхідно
припинити, якщо пацієнт знаходиться у маніакальному стані.
Акатизія/психомоторне занепокоєння:
Застосування флуоксетину призводить до розвитку акатизії, яка суб'єктивно проявляється неприємними відчуттями або непосидючістю, необхідністю постійного руху, часто без можливості сидіти або стояти на місці. Найчастіше такі явища спосте-ються в період перших декількох тижнів лікування. Пацієнтам, у яких спостерігаються ці симптоми, повышение дози флуоксетину небажано.
Тамоксифен:
Флуоксетин, як сильний інгібітор ізоферменту CYP2D6, може призвести до зниження концентрації эндоксифена, одного з найважливіших активних метаболітів тамоксифену. Тому при терапії тамоксифеном застосування флуоксетину слід уникати.
Втрата маси тіла:
При застосуванні флуоксетину у пацієнтів може спостерігатися втрата маси тіла, проте, зазвичай вона пропорційна вихідній середній масі тіла.
Гіпонатріємія:
Відзначалися випадки гіпонатріємії (у ��тдельных випадках рівень натрію в плазмі крові був менше 110 ммоль/л). В основному подібні випадки відзначалися у літніх пацієнтів та у пацієнтів, які отримували діуретики внаслідок зменшення об'єму циркулюючої крові.
Глікемічний контроль:
У пацієнтів, страждаючих цукровим діабетом, під час лікування флуоксетином відзначалася гіпоглікемія, а після відміни препарату розвивалася гіперглікемія. На початку або після закінчення лікування флуоксетином може знадобитися корекція доз інсуліну і/або гіпоглікемічних препаратів для прийому всередину.
Печінкова/ниркова недостатність:
Флуоксетин піддається інтенсивному метаболізму в печінці та виводиться нирками. Па-циентам з вираженими порушеннями функції печінки рекомендується призначати нижчі дози флуоксетину, або призначати препарат через день. При прийомі флуоксетину в дозі 20 мг/добу впродовж двох місяців пацієнтами з вираженими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 10 мл/хв), які потребують гемодіалізу, не було виявлено відмінностей концентрації флуоксетину і норфлуоксетина в п��азме крові від здорових добровольців, які мають нормальну функцію нирок.
Мідріаз:
Повідомлялося про мидриазе, пов'язаному з прийомом флуоксетину. Слід дотримуватися обережності при призначенні флуоксетину пацієнтам із підвищеним внутрішньоочним тиском або пацієнтам з ризиком розвитку гострої закритокутової глаукоми.
Звіробій продірявлений:
Як і стосовно до інших СІЗЗС, можливо розвиток фармакодинамічної взаємодії між флуоксетином і засобами, які містять звіробій продірявлений, що може пр��водити до посилення небажаного дії.
Симптоми відміни:
Часто при припиненні терапії флуоксетином, особливо при різкій відміні препарату, від-мечались симптоми відміни. У клінічних дослідженнях приблизно у 60% пацієнтів розвивалися різні побічні явища при відміні терапії, як у групі флуоксетину та так і в групі плацебо. У групі флуоксетину 17% цих явищ носили важкий характер, у групі плацебо – 12%.
Ризик розвитку симптомів відміни залежить від декількох факторів, включаючи тривалість терапії, дозу і скорость зменшення дози. Найбільш часто повідомлялося про запаморочення, сенсорні порушення (включаючи парестезію), порушення сну (включаючи безсоння і глибокий сон), астенії, тривогу або порушення, нудоти та/або блювання, тремор і головний біль. Зазвичай ці епізоди були легкого або середнього ступеня вираженості, однак у не-яких пацієнтів могли носити більш виражений характер. У більшості випадків ці явища зникають самостійно протягом двох тижнів, але іноді можуть бути більш тривалими (2-3 місяці і більше). У зв'язку з цим відмін�� терапії флуоксетином слід проводити поступово, протягом однієї або двох тижнів, залежно від стану пацієнта.
У рідкісних випадках повідомлялося про асоційовані з прийомом флуоксетину, розвитку сіро-тонинового синдрому або злоякісного нейролептичного синдрому (м'язова рі-гидность, гіпертермія, екстрапірамідні неврологічні розлади і кататонические прояви), особливо при сумісному застосуванні з іншими серотонінергічними засобами (в тому числі що містять L-триптофан) та/або нейролептиками. Так ка�� ці синдроми можуть призвести до загрозливого життя стану, терапію флуоксетином необхідно припинити у разі поєднання симптомів: гіпертермії, ригідності, міоклонусу, розлади вегетативної нервової системи з розвитком коливання показників жизнен-них функцій, зміни психічного стану, включаючи сплутаність свідомості, раздра-жительности, крайнього збудження з можливим розвитком делірію та коми, і призначити відповідну терапію.
Підвищена кровоточивість:
СІЗЗС і ИОЗСН, включаючи флуоксетин, можуть повышат�� схильність до кровоточивості, у тому числі в області шлунково-кишкового тракту. У зв'язку з цим рекомендується дотримуватися обережності при призначенні флуоксетину пацієнтам, які одночасно отримують анти-коагулянти та/або лікарські засоби, які можуть змінювати властивості тромбоцитів (наприклад, нестероїдні протизапальні препарати, ацетилсаліцилова кислота), або пацієнтам, у яких вже є підвищена кровоточивість.
Всі пацієнти, що приймають антидепресанти з будь-яких показань, повинні перебувати під відповіднующим наглядом, необхідний ретельний контроль за появою при-знаків клінічного погіршення, суїцидальних намірів та незвичні зміни поведінки, особливо протягом перших місяців терапії або під час зміни дозування (збільшення або зниження).
Перелічені нижче симптоми спостерігалися у дорослих і дітей, які приймали антидепресанти при лікуванні великого депресивного розладу, а також при інших психи-чних і не психічних розладах: тривога, ажитація, панічні атаки, безсоння, дратівливість, враж��ебность, агресивність, імпульсивність, акатизія (непосидючість), гипомания, манія.
Незважаючи на те, що причинний зв'язок між появою таких симптомів і погіршенням депресії та/або появою суїцидальних намірів не встановлена, існує опасе-ня, що такі симптоми можуть бути попередниками появи суїцидальних наме-реній.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та роботу з механіз-мами
Флуоксетин, як і будь-який препарат, який має психотропною дією, потенційно може впливати н�� поведінка і здатність до міркування. Пацієнтам не рекомендується керувати транспортними засобами, працювати з рушійними механізмами і виконувати роботи на висоті до тих пір, доки вони не переконаються в тому, що препарат не чинить впливу на психічну і рухову активність.Свідчення
- депресії різної етіології;
- нервова булімія: як доповнення до психотерапії для зменшення неконтрольованого вживання їжі;
- обсесивно-компульсивний розлад.Протипоказання
- гіперчутливість до флуоксетину або до інших компонентів препарату;
- одночасний прийом інгібіторів моноамінооксидази (МАО) та період як мінімум 14 днів після їх відміни. Як мінімум 5-тижневий інтервал повинен бути між припинення горіння-щением застосування флуоксетину і початком застосування інгібіторів МАО. Якщо флуокс-етин призначений для постійного застосування та/або у високих дозах, інтервал між застосуванням флуоксетину та інгібіторів МАО повинен бути збільшено;
- одночасний прийом тіоридазину і період до 5 тижнів після його відміни;
- одночасний прийом пімозиду;
- дитячий та підлітковий вік до 18 років;
- непереносимість лактози, дефіцит лактази і глюкозо-галактозна мальабсорбція.
З обережністю
Цукровий діабет, епілепсія (у т. ч. в анамнезі), суїцидальна налаштованість (див. розділ «Особливі вказівки»).
Застосування при вагітності і в період грудного вигодовування
Епідеміологічні дослідження, в яких оцінювався ризик, пов'язаний з прийомом флу-оксетина на ранніх термінах вагітності, дали неоднозначні результати без переконливо-го обоснованія існування підвищеного ризику розвитку вроджених аномалій у пло-да. Проте в одному з метааналізів вказується на потенційний ризик розвитку вад серцево-судинної системи у дитини, якщо мати приймала флуоксетин під час першого триместру вагітності. Також слід проявляти обережність на пізніх термінах вагітності, оскільки у разі, якщо мати приймала флуоксетин незадовго до пологів, іме-ються поодинокі повідомлення про розвиток «синдрому відміни» у новонародженого (респіраторний дистрес-синдром, ціаноз, апное, судоми, ��естабильная температура, блювота, гипоглике-мія, м'язова гіпотонія або гіпертонія, тремор, безперервний плач, кратковре-незмінна підвищення нервово-рефлекторної збудливості, труднощі при годуванні, навчаючи-щенное дихання і дратівливість). Немовлята, матері яких приймали СІЗЗС на пізніх термінах вагітності, перебували у групі підвищеного ризику щодо розвитку пер-систирующей легеневої гіпертензії новонароджених, частоту виникнення якої не можливо оцінити на підставі наявних даних.
Флуоксетин проникає в грудне молоко, отже, слід виявляти обережність при призначенні флуоксетину годуючим матерям. Якщо застосування флуоксетину вважається необхідним, годування груддю слід припинити. У разі, якщо грудне вскарм-ливание продовжено, необхідно знизити дозу прийому флуоксетину.
Вплив флуоксетину на процес пологів у людини невідомо.
За результатами проведених доклінічних і клінічних досліджень виявлено, що флуоксетин може пошкоджувати генетичну структуру сперматозоїдів, тим самим погіршуючи якість зпермы. Дане явище є оборотним, якість сперми восстанавли-ється після відміни препарату.Лікарська взаємодія
Флуоксетин та його основний метаболіт норфлуоксетин мають тривалі періоди напів-виведення, що необхідно враховувати при поєднанні флуоксетину з іншими препаратами, а також при його заміні на інший антидепресант.
Флуоксетин володіє високою спорідненістю до білків плазми крові, тому поєднання флуо-ксетина з іншими препаратами, які також значною мірою зв'язуються з біл-ками плазми дорови, може призводити до зміни їх концентрацій.
Засоби, що впливають на ЦНС:
Були виявлені зміни концентрації фенітоїну, карбамазепіну, галоперидолу, клоза-піна, іміпраміну і дезипраміну в крові при поєднанні їх з флуоксетином. В окремих випадках відзначалися прояви інтоксикації. Збільшення дози вказаних препаратів при їх одночасному застосуванні з флуоксетином слід проводити з обережністю і під контролем динаміки клінічного стану.
Серотонінергічні препарати:
Одночасний прийом зеротонинергических препаратів (наприклад, СІЗЗС та інгібіторів зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (ИОЗСН), трамадолу та триптанов) спри-яє також підвищення ймовірності розвитку серотонінового синдрому. Одно-менный прийом триптанов сприяє також підвищенню ймовірності розвитку звуження коронарних судин і артеріальної гіпертензії.
Бензодіазепіни:
При одночасному застосуванні флуоксетину і бензодіазепінів можливе збільшення пе-
риода напіввиведення останніх. При спільному прийомі діазепаму або алпразоламу з флуоксетин спостерігалося підвищення концентрації бензодіазепінів в крові і посилення його седативної дії.
Інгібітори МАО
Не рекомендується застосування флуоксетину у комбінації з інгібіторами МАО. При застосуванні флуоксетину з інгібіторами МАО (селегіліном, фуразолідоном, прокарба-зіном, а також триптофаном (попередник серотоніну), необхідно дотримуватися особливих заходів обережності: існує ризик розвитку серотонінового синдрому, проявляю-щегося в сплутаності свідомості, гипоманиакальном стані, психомоторному порушено-нді, судомах, дизартрії, гіпертонічних кризах, ознобі, треморі, нудоті, блювоті і діа-реї. Рекомендується ретельний клінічний моніторинг. Після застосування інгібіторів МАО призначення флуоксетину допускається не раніше, ніж через 14 днів. Не слід застосовувати інгібітори МАО раніше, ніж через 5 тижнів після відміни флуоксетину.
Літій і триптофан:
Відомо про випадки розвитку серотонінового синдрому при одночасному застосуванні СІЗЗС і літію або триптофану, у зв'язку з чим одночасне призначення флуоксетина з цими препаратами слід проводити з обережністю. При одночасному застосуванні флуоксетину і літію необхідний більш частий і ретельний контроль клінічного стану.
Лікарські препарати, метаболизируемые з участю ізоферменту CYP2D6 системи цитохромів печінки:
Одночасний прийом препаратів, що основним шляхом біотрансформації яких є метаболізм за участю ізоферменту CYP2D6, і має малий інтервал терапевтиче-ських доз (наприклад, пропафенон, карбамазепін, трициклічні антидепресанти), слід ��роводить з використанням мінімальних терапевтичних доз. Вищевикладене застосовується також у тому випадку, якщо минуло менше восьми тижнів після відміни флуоксетину.
Непрямі антикоагулянти і інші препарати, що впливають на згортальну систему крові (варфарин, нестероїдні протизапальні препарати, ацетилсаліцилова кис-лота):
Відомо, про зміну антикоагулянтної дії (за лабораторними показниками та/або клінічних проявах) без якої-небудь загальної характерної тенденції, але з імовірно-стю посилення кровотечень при одночасному застосуванні флуоксетину і оральних антикоа-гулянтов. Функціональний стан системи згортання крові у пацієнтів, одержуєш ли ше-датків варфарин, повинно ретельно контролюватися при призначенні та відміні флуоксети-на.
Препарати, метаболизируемые за участю ізоферменту СУР3А4:
У дослідженні взаємодії in vivo із застосуванням флуоксетину в поєднанні з одно-кратними дозами терфенадину (субстрат ізоферменту CYP3A4) не спостерігалося збільшення плазмової концентрації терфенадину. Крім того, дослідження in vitro показучи, що інгібуюча активність кетоконазолу, потужного інгібітору ізоферменту CYP3A4,не ме-неї, ніж в 100 разів перевищує активність флуоксетину або норфлуоксетина при ингибиро-вання метаболізму декількох субстратів даного ферменту, включаючи астемізол, цизаприд і мідазолам. Такі дослідження вказують на те, що ступінь пригнічення активності ізоферменту СУР3А4 флуоксетином має невелике клінічне значення.
Алкоголь:
В експериментальних дослідженнях флуоксетин не сприяв збільшенню концентрації алкоголю в крові, а також посилення ефектів алкоголю. Проте одночасне застосування СІЗЗС та алкоголю не рекомендується.
Засоби, що містять звіробій продірявлений:
Як і стосовно до інших СІЗЗС, можливо розвиток фармакодинамічної взаємодії між флуоксетином і засобами, які містять звіробій продірявлений, що може призводити до посилення небажаного дії.
