Флуконазол 0,15 n1 капс /медисорб/ (Флуконазол 0,15 n1 капс /медисорб/)

Дозування

Всередину. Капсули ковтають цілком. Терапію можна починати до отримання результатів посіву та інших лабораторних досліджень. Проте протигрибкову терапію потрібно змінити належним чином, коли результати цих досліджень стануть відомими. При переведенні пацієнта з внутрішньовенного на пероральний прийом препарату або навпаки зміни добової дози не потрібна. Добова доза флуконазолу залежить від характеру та тяжкості грибкової інфекції. При ін-фекциях, що потребують повторного застосування препарату, лечен��е слід продовжувати до іс-чезновения клінічних або лабораторних ознак активної грибкової інфекції. Пацієнтам, хворим на Снід та криптококовий менінгіт або рецидивуючий орофарингеальний кандидоз зазвичай необхідна підтримуюча терапія для профілактики рецидивів інфекції. Застосування у дорослих При криптококовому менінгіті і криптококових інфекціях іншої локалізації в перший день звичайно застосовують 400 мг, а потім продовжують лікування в дозі 200-400 мг один раз на добу. Тривалість лікування криптококових інфекцій залежність�� від наявності кліні-тичного і мікологічного ефекту; при криптококовому менінгіті лікування зазвичай продовжують щонайменше 6-8 тижнів. У разі лікування загрозливих добову дозу можна збільшити до 800 мг. Для профілактики рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком рецидиву, після завершення повного курсу первинного лікування терапію флуконазолом у дозі 200 мг/добу можна продовжувати протягом невизначеного періоду часу. При кокцидиоидомикозе може знадобитися застосування препарату у дозі 200-400 мг/добу. Для деяких інфекцій, особливо з ураженням мозкових оболонок, може розглядатися доза 800 мг на добу. Тривалість терапії визначають індивідуально, терапія може тривати до 2 років; вона становить 11-24 міс. при кокцидиоидомикозе, 2-17 міс. – при паракокцидиоидомикозе, 1-16 міс. – при споротрихозе і 3-17 міс. – при гістоплазмозі. При кандидемії, дисемінованому кандидозі та інших інвазивних кандидозних ін-фекциях насичує доза зазвичай становить 800 мг в перший день, наступна доза 400 мг/добу. Тривалість терапії залежить від клінічної ефективності. Пробщая рекомендація щодо тривалості лікування кандидемії 2 тижні після першого негативного результату посіву крові та зникнення ознак і симптомів кандидемії. Лікування кандидозу слизової оболонки При орофарингеальному кандидозі насичена доза – 200-400 мг в перший день, наступна доза: 100-200 мг один раз на добу протягом 7-21 днів. При необхідності хворим з вираженим пригнічення імунної функції лікування можна продовжувати протягом тривалішого часу. При хронічному атрофічному кандидозі порожнини рота, пов'язаному із ноші��ием зубних протезів, препарат зазвичай застосовують у дозі 50 мг один раз на добу протягом 14 днів у поєднанні з місцевими антисептичними засобами для обробки протеза. При кандидурии ефективна доза зазвичай становить 200-400 мг/добу при тривалості лікування 7-21 день. У пацієнтів з тяжким порушенням функції імунної системи можна використовувати більш тривалі періоди терапії. Детальніше про застосування див. інструкцію.

Передозування

Симптоми: галюцинації, параноїдна поведінка. Лікування: симптоматичне (підтримуючі заходи і промиву��ие шлунка), Флуконазол виводиться в основному через нирки, тому форсований діурез, ймовірно, може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 год знижує рівень флуконазолу в плазмі крові приблизно на 50%.

Лікарська форма

Тверді желатинові капсули № 2 (для дозування 150 мг) білого кольору з кришечкою зеленого кольору; вміст капсул: гранули та порошок білого або білого зі злегка жел-товатым відтінком кольору

Склад

активна речовина: флуконазол 150 мг;

допоміжні речовини: лактози моног��драт (цукор молочний) 73,8 мг; повідон (полівінілпіролідон) 1,8 мг; крохмаль картопляний 7,2 мг; кремнію діоксид колоїдний (аеросил) 4,8 мг; магнію стеарат 2,4 мг;

склад твердих желатинових капсул № 2 (для дозування 150 мг): желатин, вода, титану діоксид, заліза оксид жовтий, індигокармін

Фармакологічна дія

Флуконазол, триазольное протигрибковий засіб, є потужним селективним ін-гибитором синтезу стеролів у клітині грибів.

Флуконазол продемонстрував активність in vitro та в клінічних інфекціях щодо большинства наступних мікроорганізмів: Candida albicans, Candida glabrata (багато штамів помірно чутливі), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Була показана активність флуконазолу in vitro у відношенні наступних микроорганиз-

мов, однак клінічне значення цього невідомо: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

При прийомі внутрішньо флуконазол проявляє активність на різних моделях грибкових інфекцій у тварин. Продемонстрована активність препарату при оппортунистиче-ських мікозах, у тому числі викликаних Candida spp. (включаючи генералізований кандидоз у тварин з пригніченим імунітетом), Cryptococcus neoformans (включаючи внутрішньочерепні інфекції), Microsporum spp. і Trychophyton spp. Встановлена також активність флуконазолу на моделях ендемічних мікозів у тварин, включаючи інфекції, викликані Blastomices dermatitides, Coccidioides immitis (включаючи внутрішньочерепні інфекції) і Histoplasma capsulatum у тварин з нормальним і пригніченим імунітетом.

Флуконазол володіє високою специфічністю щодо грибкових ферментів, залежних від цитохрому Р450. Терапія флуконазолом у дозі 50 мг/добу протягом до 28 днів не впливає на концентрацію тестостерону в плазмі у чоловіків і концентрацію стероїдів у жінок дітородного віку. Флуконазол в дозі 200-400 мг/добу не чинить клінічно значущого впливу на рівні ендогенних стероїдів та їх реакцію на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ у здорових чоловіків-добровольців.

Механізми розвитку резистентності до флуконазолу

Резистентність до флуконазолу може розвинутися у таких випадках: якісне або кількісне зміна ферменту, що є мішенню для флуконазола (ланосте-ріл 14-?-деметилазы), зменшення доступу до мішені флуконазолу або комбінація цих механізмів.

Точкові мутації в гені ERG11, кодує фермент-мішень, призводять до видоизмене-нію мішені і зниження афінності до азолам. Збільшення експресії гена ERG11 призводить до продукції високих концентрацій ферменти-мішені, що створює потреба у збільшенні концентрації флуконазолу у внутрішньоклітинній рідині для придушення всіх молекул ферменту в клітині.

Другий значний механізм резистентності полягає в активному виведення флуконазолу з внутрішньоклітинного простору шляхом активації двох типів транспортерів, які беруть участь в активному виведенні (эффлюксе) препаратів з грибкової клітини. До таких транспортерам відноситься головний посередник, який кодується генами MDR (множинної лікарської стійкості), і суперсемейство АТФ – зв'язує касети транспортерів, кодируемое генами CDR (генами резистентності грибів Candida до азоловым антимикотикам). Гіперекспресія гена MDR призводить до резистентності до флуконазолу, в той же час експресію генів CDR може призводити до резистентності до різних азолам.

Резистентність до Candida glabrata зазвичай опосередкована гіперекспресією гена CDR, що

призводить до резистентності до багатьох азолам. Для тих штамів, у яких мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) визначається як проміжна (16-32 мкг/мл), ре-комендуется застосовувати максимальні дози флуконазолу.

Candida krusei слід розглядати як резистентну до флуконазолу. Механізм рези-стентности пов'язаний зі зниженою чутливістю ферменти-мішені до інгібувальної дії ф��уконазола.

Фармакокінетика

Фармакокінетика

Всмоктування

Фармакокінетика флуконазолу схожа при внутрішньовенному введенні та прийомі всередину. Після прийому внутрішньо флуконазол добре всмоктується, його концентрації у плазмі крові та загальна біодоступність) перевищують 90% від таких при внутрішньовенному введенні. Одне-тимчасовий прийом їжі не впливає на всмоктування флуконазолу.

Розподіл

Концентрація в плазмі крові пропорційна дозі і досягає максимуму (Смах) через 0,5-1,5 години після прийому флуконазолу натщесерце, а період напіввиведення становить близько 30 год 90% рівноважної концентрації досягаються до четвертого або п'ятого дня після початку терапії (при багаторазовому прийомі препарату один раз на добу). Максимальна концентрація флуконазолу в слині при прийомі капсули досягається через 4 години. Введення ударної дози (у 1-й день), в два рази перевищує звичайну добову дозу, робить можливим досягнення 90% рівноважної концентрації до другого дня. Об'єм розподілу наближається до загального вмісту води в організмі. Зв'язування з білками плазми крові низьке (11-12%).

Флуконазол добре проникає в усі рідини організму. Концентрації флуконазолу в слині та мокротинні подібні з його концентраціями в плазмі крові. У пацієнтів, хворих грибковим менінгітом, концентрації флуконазолу у спинномозковій рідині склад-ляють близько 80% від його концентрації у плазмі крові.

У роговому шарі, епідермісі, дермі і потовій рідині досягаються високі концентрації, які перевищують сироваткові. Флуконазол накопичується в роговому шарі. При прийомі в дозі 50 мг один раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів становить 73 мкг/г, а через 7 днів після припинення лікування – лише 5,8 мкг/р. При застосуванні у дозі 150 мг один раз на тиждень концентрація флуконазолу в роговому шарі на 7-й день становить 23,4 мкг/г, а через 7 днів після прийому другої дози — 7,1 мкг/р.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4-місячного застосування в дозі 150 мг один раз на тиждень становить 4,05 мкг/г у здорових і 1,8 мкг/г-в уражених нігтях; через 6 місяців після завершення терапії флуконазол, як і раніше, визначається в нігтях.

Метаболізм і виведення

Препарат��водиться в основному через нирки; приблизно 80% введеної дози виявляється у сечі в незміненому вигляді. Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатиніну. Циркулюючі метаболіти не виявлені.

Тривалий період напіввиведення з плазми крові дозволяє приймати флуконазол одноразово при вагінальному кандидозі та один раз на добу або один раз на тиждень при інших показаннях.

Фармакокінетика у дітей

У дітей були отримані такі значення фармакокінетичних параметрів:

Вік\0009Доза\0009Период полувы-ведення (годину)\0009Площадь під кривою «концентрація – час» (AUC) (мкг•год/мл)

9 міс – 13 років\0009Однократно – всередину 2 мг/кг\000925,0\000994,7

9 міс – 13 років\0009Однократно – всередину 8 мг/кг\000919,5\0009362,5

Середній вік 7 років\0009Многократно – всередину 3 мг/кг\000915,5\000941,6

Фармакокінетика у літніх пацієнтів

Було встановлено, що при одноразовому застосуванні флуконазолу в дозі 50 мг всередину у літніх пацієнтів у віці 65 років і старше, деякі з яких одночасно приймали діуретики, Cmax досягалася через 1,3 год після прийому і становитьла 1,54 мкг/мл, середні значення AUC — 76,4 ± 20,3 мкг•год/мл, а середній період напіввиведення – 46,2 ч. Значення фармакокінетичних параметрів вище, ніж у молодих пацієнтів, що, ймовірно, пов'язано із зниженою нирковою функцією, характерною для похилого віку. Одночасний прийом діуретиків не викликав вираженого зміни AUC і Смах.

Кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток флуконазолу, виведеного через нирки в незмінному вигляді (0-24 год, 22%) та нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) у літніх пацієнтів нижче, ніж у пацієнтів більш молодого воозраста.

Побічні дії

Переносимість препарату звичайно хороша.

Порушення з боку органів кровотворення та лімфатичної системи: рідко – ані-мія, лейкопенія, включаючи нейтропенію та агранулоцитоз, тромбоцитопенія.

Порушення з боку імунної системи: рідко – анафілаксія (включаючи ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, кропив'янка, свербіж).

Порушення з боку обміну речовин і харчування: рідко – підвищення концентрації холестерину і тригліцеридів у плазмі крові, гіпокаліємія.

Порушення з боку нервової зпистемы: нечасто – головний біль, запаморочення, ред-ко – судоми, зміна смаку, парестезія, безсоння, сонливість, тремор.

Порушення з боку серця: рідко – збільшення інтервалу QT на ЕКГ, шлуночкова аритмія тахісистолічна типу «пірует» (torsade de pointes) (див. розділ «Особливі вказівки»).

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: нечасто – біль у животі, діа-рея/запор, метеоризм, нудота, диспепсія, блювання, сухість слизової оболонки порожнини рота.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: рідко – гепатотоксичность, у деяких випадках з летальним кінцем, підвищення концентрації білірубіну, сыворо-точної активності амінотрансфераз (аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамино-трансферази (АСТ)), лужної фосфатази, порушення функції печінки, гепатит, гепато-целлюлярний некроз, жовтяниця, холестаз, гепатоцеллюлярное пошкодження.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: рідко – висип, алопеція, эксфолиа-тивні ураження шкіри, включаючи синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епі-дермальний некроліз, гострий генералізований примантематозный пустульоз, підвищене потовиділення, лікарська висип.

Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже рідко – мі-алгия.

Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже рідко – слабкість, астенія, вышенная стомлюваність, пропасниця, підвищена пітливість, вертиго.

У деяких пацієнтів, особливо страждають серйозними захворюваннями, такими як СНІД чи рак при лікуванні цим препаратом та подібними препаратами спостерігалися зміни показників крові, функцій нирок та печінки (див. розділ «Особливі вказівки»), однак клінічне значення цих змін та їх зв'язок з лікуванням не встановлені.

Особливості продажу

Відпускається без рецепта

Особливі умови

Повідомлялося про випадки суперінфекції, викликаної відмінними від Candida albicans штамами Candida, які часто володіють природною резистентністю до флуконазолу (наприклад Candida krusei). У подібних випадках може знадобитися альтернативна протигрибкова терапія.

У поодиноких випадках застосування флуконазолу супроводжувалось токсичними змінами печінки, у тому числі з років��нормальним результатом, головним чином у пацієнтів з серйозними супутніми захворюваннями. У разі гепатотоксичних ефектів, пов'язаних із застосуванням флуконазолу, не відзначено їх явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі та віку пацієнта. Гепатотоксична дія препарату зазвичай було оборотним; ознаки її зникали після припинення терапії. Пацієнтів, у яких під час лікування препаратом порушуються показники функції пе-чені, необхідно спостерігати з метою виявлення ознак більш серйозного ураження печінки. При появі клінічних ознак або симптомів ураження печінки, які можуть бути пов'язані із застосуванням флуконазолу, препарат слід відмінити.

Як і при застосуванні інших азолів, флуконазол у рідкісних випадках може викликати ана-филактические реакції.

Під час лікування флуконазолом у пацієнтів у поодиноких випадках розвивалися эксфолиатив-ві ураження шкіри, такі як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний эпидермаль-ий некроліз. Пацієнти, хворі на Снід більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій ��ри застосуванні багатьох препаратів. При появі у пацієнта під час лікування поверхневої грибкової інфекції, висипу, яку можна пов'язати із застосуванням флуконазолу, препарат слід відмінити. При появі висипу у хворих з інвазивними або системними грибковими інфекціями, їх слід ретельно спостерігати і відмінити препарат при появі бульозних уражень або багатоформна ексудативної еритеми.

Одночасне застосування флуконазолу у дозах менше 400 мг на добу і терфенадину слід проводити під ретельним контролем (див. розділ «Взаимодействие з іншими ліків-чими препаратами»).

Як і інші азоли, флуконазол може викликати збільшення інтервалу QT на ЕКГ. При застосуванні флуконазолу збільшення інтервалу QT і мерехтіння або тріпотіння желудоч-ков відзначали дуже рідко у пацієнтів з важкими захворюваннями з множинними факторами ризику, такими як органічні захворювання серця, порушення електролітного балансу та сприяє розвитку подібних порушень супутня терапія. Тому у таких пацієнтів з потенційно проаритмическими станами призмінювати

флуконазол слід з обережністю.

Пацієнтам із захворюваннями печінки, серця і нирок перед застосуванням препарату рекомендується проконсультуватися з лікарем. При застосуванні флуконазолу 150 мг з приводу вагінального кандидозу пацієнти повинні бути попереджені, що поліпшення сім-птомов звичайно спостерігається через 24 год, але для їх повного зникнення іноді потрібно кілька днів. При збереженні симптомів протягом кількох днів слід звернутися до лікаря.

Вплив на здатність керувати транспортними ср��дствами і роботу з механіз-мами

При прийомі флуконазолу можливий розвиток побічних ефектів (запаморочення, судо-роги), тому слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і виконання робіт, що потребують підвищеної концентрації уваги.

Свідчення

Флуконазол показаний для лікування таких захворювань у дорослих:

- криптококового менінгіту;

- кокцидиоидомикоза;

- інвазивного кандидозу;

- слизового кандидозу, у т. ч. орофарингеального кандидозу ротової порожнини, кандидозу стравоходу, кандидурии і хронічного шкірно-слизового кандидозу;

- хронічного атрофічного кандидозу ротової порожнини (пов'язаний з носінням зуб-них протезів), коли дотримання гігієни порожнини рота або місцевого лікування недостаточ-але;

- вагінального кандидозу, гострого або рецидивуючого, коли місцева терапія не при-менима;

- кандидозного баланита, коли місцева терапія не застосовується;

- дерматомікозів, в т. ч. дерматофитии тулуба, пахвинної дерматофитии, різнобарвного лишаю і шкірних кандидозних інфекцій, коли показано системне лікування;

- дерматофітія нігтів (оніхомікозу), коли лікування іншими препаратами не прийнятно;

Флуконазол показаний для профілактики таких захворювань у дорослих:

- рецидивів криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком менінгіту;

- рецидивів

Протипоказання

- підвищена чутливість до флуконазолу або близьких за структурою азольних з-единениям;

- одночасний прийом терфенадину під час багаторазового застосування флуконазолу в дозі 400 мг/добу і більше (див. розділ «��аимодействие з іншими лікарськими препара-тами);

- одночасне застосування з препаратами, що збільшують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP3A4, такими як цизаприд, астемізол, еритроміцин, пімозид та хінідин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»);

- дитячий вік до 3 років (для даної лікарської форми);

- непереносимість лактози, недостатність лактази і глюкозо-галактозна мальабсорб-ція.

З обережністю

- порушення показників функції печено��;

- порушення функції нирок;

- поява висипки на тлі застосування флуконазолу у пацієнтів з поверхневою грибко-вої інфекцією та інвазивними/системними грибковими інфекціями;

- одночасне застосування терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг/добу;

- потенційно проаритмічні стану у пацієнтів із множинними факторами ризику (органічні захворювання серця, порушення електролітного балансу та спосіб-ствующая розвитку подібних порушень супутня терапія).



Застосування при беремо��нности і в період грудного вигодовування

Контрольованих клінічних досліджень щодо застосування флуконазолу у вагітних жінок не проводилося.

Описано декілька випадків множинних вроджених вад у новонароджених, матері яких протягом більшої частини або всього першого триместру отримували терапію флуконазолом у високій дозі (400-800 мг/добу). Були відзначені наступні порушення розвитку: брахицефалия, порушення розвитку лицьової частини черепа, порушення формування склепіння черепа, вовча паща, викривлення стегнових ��остей, витончення і подовження ребер, артрогрипоз та вроджені вади серця. В даний час немає доказів зв'язку перерахованих вроджених аномалій з застосуванням низьких доз флуконазолу (150 мг одноразово для лікування вульвовагінального кандидозу) у першому триместрі вагітності.

Під час вагітності застосування флуконазолу слід уникати, за винятком випадків тяжких і потенційно загрозливих для життя грибкових інфекцій, коли очікувана користь лікування перевищує можливий ризик для плода.

Жінкам дітородного збіласта слід використовувати засоби контрацепції.

Флуконазол виявляється у грудному молоці в концентраціях, близьких до плазмовим, тому його застосування у жінок у період грудного вигодовування не рекомендується.

Лікарська взаємодія

Одноразовий або багаторазовий прийом флуконазолу в дозі 50 мг не впливає на метаболізм феназону (Антипірину) при їх одночасному прийомі.

Одночасне застосування флуконазолу з наступними препаратами протипоказано:

Цизаприд: при одночасному застосуванні флуконазолу і цизаприда можливі нежела-тільні реакції з боку серця, у т. ч. шлуночкова аритмія тахісистолічна типу «пірует» (torsade de pointеs). Застосування флуконазолу у дозі 200 мг 1 раз на добу та цизаприду у дозі 20 мг 4 рази на добу призводить до вираженого збільшення плазмових концентрацій цизаприду і збільшення інтервалу QT на ЕКГ. Одночасний прийом цизаприду і флуконазолу протипоказаний.

Терфенадин: при одночасному застосуванні азолових протигрибкових засобів та тер-фенадина можливе виникнення серйозних аритмій у результаті зр��ня інтер-ла QT. При прийомі флуконазолу у дозі 200 мг/добу збільшення інтервалу QT не встанов-але, однак застосування флуконазолу у дозах 400 мг/добу і вище викликає значне збільшення концентрації терфенадину в плазмі крові. Одночасний прийом флукона-зола в дозах 400 мг/добу і більше з терфенадином протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»). Лікування флуконазолом у дозах менше 400 мг/доб у поєднанні з терфенадином необхідно проводити під ретельним контролем.

Астемізол: одночасне застосування флуконазолу з астемізолом або іншимі препа-ратами, метаболізм яких здійснюється системою цитохрому Р450, може супроводжуватися-датися підвищенням сироваткових концентрацій цих засобів. Підвищені концентрації астемізолу в плазмі крові може призводити до подовження інтервалу QT та в деяких випадках до розвитку шлуночкової аритмії тахисистолической типу «пірует» (torsade de pointеs). Одночасне застосування астемізолу та флуконазолу протипожеж-казано.

Пімозид: незважаючи на те, що не проводилося відповідних досліджень in vitro або in vivo, одночасне застосування флуконазолу і пімозиду може призводити до пригнічення нію метаболізму пімозиду. У свою чергу підвищення плазмових концентрацій пімозиду може призводити до подовження інтервалу QT та у деяких випадках розвитку шлуночкової аритмії тахисистолической типу «пірует» (torsade de pointеs). Одночасне

застосування пімозиду та флуконазолом протипоказано.

Хінідин: незважаючи на те, що не проводилося відповідних досліджень in vitro або in vivo, одночасне застосування флуконазолу та хінідину може також призводити до пригнічення метаболізму хінідину. Застосування��ие хінідину пов'язано з подовженням інтервалу QT і, у деяких випадках з розвитком шлуночкової аритмії тахисистолической типу «пірует» (torsade de pointеs). Одночасне застосування хінідину і флуконазолом протипоказано.

Еритроміцин: одночасне застосування флуконазолу та еритроміцину потенційно призводить до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, torsade de pointеs) і, внаслідок цього, раптової серцевої смерті. Одночасне застосування флуконазолу та еритроміцину протипоказано.

Тофацитиниб: экспозиція тофацитиниба збільшується при його спільному застосуванні з препаратами, які є одночасно помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 і потужними інгібіторами ізоферменту CYP2C19 (наприклад, флуконазол). Можливо, може знадобитися корекція дози тофацитиниба.

Слід дотримуватися обережності і, можливо, коригувати дози при одно-часному застосуванні наступних препаратів і флуконазолу:

Препарати, що впливають на флуконазол:

Гідрохлоротіазид: багаторазове застосування гідрохлоротіазиду одночасно з флуко-��азолом призводить до збільшення концентрації флуконазолу у плазмі крові на 40%. Ефект такого ступеня вираженості не потребує зміни режиму дозування флуконазолу у пацієнтів, які отримують одночасно і діуретики, однак лікарю слід це враховувати.

Рифампіцин: одночасне застосування флуконазолу і рифампіцину призводить до зменшення АUС на 25% і тривалості періоду напіввиведення флуконазолу на 20%. У па-циентов, які одночасно приймають рифампіцин, необхідно враховувати доцільність-ність збільшення дози флуконазолу.

Препарати, на які впливає флуконазол:

Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту CYP2C9 і CYP2C19 цитохрому Р450 і помірним інгібітором ізоферменту СУР3А4. Крім того, крім перераховано-них ефектів, існує ризик підвищення в плазмі крові концентрації і інших лікарських засобів, метаболизируемых ізоферментами CYP2C9 і CYP2C19 та CYP3A4, при одночасному прийомі з флуконазолом.

У зв'язку з цим слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні пере-чисельних препаратів, а при необхідності подібних комбінацій пацієнт�� повинні перебувати під ретельним медичним наглядом. Слід враховувати, що ингиби-регулює ефект флуконазолу зберігається протягом 4-5 днів після відміни препарату в

зв'язку з тривалим періодом напіввиведення.

Алфентанил: відзначається зменшення кліренсу та об'єму розподілу, збільшення періоду напіввиведення алфентанила. Можливо, це пов'язано з інгібуванням изофермен-

та CYP3A4 флуконазолом. Може знадобитися корекція дози алфентанила.

Амітриптилін, нортриптиліну або: збільшення ефекту. Концентрацію 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну можна виміряти на початку комбінованої терапії з флуконазолом і через тиждень після початку лікування. При необхідності слід коригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Амфотерицин B: у дослідженнях на мишах (у тому числі з імуносупресією) були від-мечены наступні результати: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції, викликаної C. albicans, відсутність взаємодії при внутриче-ріпової інфекції, викликаної Cryptococcus neoformans, і антагонізм при системній інфекції, викликаний��ой A. fumigatus. Клінічне значення цих результатів не ясно.

Антикоагулянти: як і інші протигрибкові засоби (похідні азола), флуко-назол, при одночасному застосуванні з варфарином, підвищує протромбіновий час на 12%), у зв'язку з чим можливий розвиток кровотеч (гематоми, кровотечі з носа і шлунково-кишкового тракту, гематурія, мелена). У пацієнтів, які отримують кумаринові антикоагулянти і флуконазол, необхідно постійно контролювати протромбіновий час у період терапії та протягом 8 днів після одночасного застосування. Також слід оцінити доцільність корекції дози варфарину.

Азитроміцин: при одночасному застосуванні всередину флуконазолу в одноразовій дозі 800 мг з азитроміцином в одноразовій дозі 1200 мг вираженого фармакокінетичної взаємодії між обома препаратами не встановлено.

Бензодіазепіни (короткої дії): після прийому внутрішньо мідазоламу флуконазол су-істотно збільшує концентрацію мідазоламу і психомоторні ефекти, причому цей вплив більш виражено після прийому флуконазолу всередину, ніж при його застосуванні внутрішньовенно. При необхідності супутньої терапії бензодіазепінами пацієнтів, які приймають флуконазол, слід спостерігати з метою оцінки доцільності відповідного зниження дози бензодіазепіну.

При одночасному прийомі однократної дози тріазоламу флуконазол збільшує AUC тріазоламу приблизно на 50%, Cmax — на 25-50% і період напіввиведення — на 25-50%, завдяки пригнічення метаболізму тріазоламу. Може знадобитися корекція дози тріазоламу.

Карбамазепін: флуконазол пригнічує метаболізм карбамазе��їна і підвищує сывороточ-ную концентрацію карбамазепіну на 30%. Необхідно враховувати ризик розвитку токсич-ності карбамазепіну. Слід оцінити необхідність корекції дози карбамазепіну в залежності від концентрації/ефекту.

Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцієвих каналів (ніфедипін,

исрадипин, амлодипін, верапаміл та фелодипін) метаболізуються ізоферментом CYP3A4. Флуконазол збільшує системну експозицію антагоністів кальцієвих ка-фесіоналів. Рекомендований контроль розвитку побічних ефектів.
r /> Циклоспорин: у пацієнтів з трансплантованої ниркою застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу призводить до повільного підвищення концентрації циклоспорину. Однак при багаторазовому прийомі флуконазолу в дозі 100 мг/добу змін концентрації циклоспорину у реципієнтів кісткового мозку не спостерігалося. При одночасному застосуванні флуконазолу та циклоспорину рекомендується контролювати концентрацію циклоспорину в крові.

Циклофосфамід: при одночасному застосуванні циклофосфаміду та флуконазолу відзначається збільшення сироваткових до��нцентраций білірубіну і креатиніну. Дана комбінація допустима з урахуванням ризику збільшення концентрацій білірубіну і креатиніну.

Фентаніл: є повідомлення про один летальний кінець, можливо, пов'язаному з одно-тимчасовим прийомом фентанілу та флуконазолу. Передбачається, що порушення, пов'язані з інтоксикацією фентанілом. Було показано, що флуконазол значно подовжує час виведення фентанілу. Варто враховувати, що підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихальної функції.

Галофантрин: флуконазлий може збільшувати концентрацію галофантрина в плазмі крові у зв'язку з інгібуванням ізоферменту CYP3A4. При одночасному застосуванні з флуконазолом, як і з іншими протигрибковими препаратами азолового ряду, збільшується можливість розвитку шлуночкової аритмії тахисистолической типу «бенкеті-ет». Спільне застосування не рекомендується.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: при одночасному застосуванні флуконазолу з інги-биторами ГМГ-КоА-редуктази, метаболизируемыми ізоферментом CYP3A4 (такими як аторвастатин та симвастатин) ілі ізоферментом CYP2D6 (такими як флувастатин), ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу збільшується. У разі необхідності одновремен-ної терапії зазначеними препаратами слід спостерігати пацієнтів з метою виявлення симптомів міопатії та рабдоміолізу. Необхідно контролювати концентрацію креа-тининкиназы. У разі значного збільшення концентрації креатинінкінази або якщо діагностується або є підозра на розвиток міопатії або рабдоміолізу, терапію інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази слід припинити.

Лозартан: флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (Е-31 74), який відповідає за більшу частину ефектів, пов'язаних з антагонізмом ангіотензин-ІІ рецепторів. Необхідний регулярний контроль артеріального тиску.

Метадон: флуконазол може збільшувати плазмову концентрацію метадону. Може знадобитися коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП): Cmax і AUC флурбипрофе-збільшуються на 23% і 81%, відповідно. Аналогічно Cmax та AUC фармакологічно активного ізомеру [S-(+)-ібупрофен] підвищувалися на 15% та 82%, відповідно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг).

При одночасному застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг/добу та целекоксибу у дозі 200 мг Cmax та AUC целекоксибу збільшуються на 68% та 134% відповідно. У даній комбінації можливе зниження дози целекоксибу вдвічі.

Незважаючи на відсутність цілеспрямованих досліджень флуконазол може збільшувати системну експозицію інших НПЗП, метаболизируемых ізоферментом CYP2C9 (наприклад, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенадо). Може знадобитися корекція дози НПЗП.

При одночасному застосуванні НПЗП і флуконазолу пацієнти повинні перебувати під ретельним медичним наглядом з метою виявлення і контролю небажаних явищ і прояви токсичності, пов'язаних із НПЗП.

Пероральні контрацептиви: при одночасному застосуванні комбінованого перо-рального контрацептиву з флуконазолом у дозі 50 мг істотного впливу на рівень гормонів не встановлено, тоді як при щоденному прийомі 200 мг флуконазолу АUС етинілестрадіолу і левоноргест��їла збільшуються на 40% і 24% відповідно, а при прийомі 300 мг флуконазолу один раз на тиждень АUС етинілестрадіолу і норетиндрону зростає на 24% і 13% відповідно. Таким чином, багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може вплинути на ефективність комбі-нированного перорального протизаплідного засобу.

Фенітоїн: одночасне застосування флуконазолу і фенітоїну може супроводжуватися значним підвищенням концентрації фенітоїну. У разі необхідності одночасного застосування шпалерих препаратів слід контролювати концентрацію фенітоїну і відповідним чином скорегувати його дози для забезпечення терапевтичної концентрації у сироватці крові.

Преднізон: є повідомлення про розвиток гострої недостатності кори надниркових залоз у пацієнта після трансплантації печінки на тлі відміни флуконазолу після тримісячного курсу терапії. Імовірно, припинення терапії флуконазолом викликало підвищення активності ізоферменту CYP3A4, що призвело до збільшеного метаболізму преднизона.

Пацієнти, одержують комбіновану терапію преднізолоном і флуконазолом, повинні перебувати під ретельним медичним спостереженням за скасування прийому флукона-зола з метою оцінки стану кори надниркових залоз.

Рифабутин: одночасне застосування флуконазолу і рифабутину може призвести до по-

вышению сироваткових концентрацій останнього до 80%. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину описані випадки увеїту. Пацієнтів, одночасно по-лучающих рифабутин та флуконазол, необхідно ретельно спостерігати.

Саквінавір: AUC підвищується приблизно на 50%, Cmax — на 55%, кліренс сакви-навира зменшується приблизно на 50% у зв'язку з інгібуванням печінкового метаболізму ізоферменту CYP3A4 та інгібуванням P-глікопротеїну. Може знадобитися корекція дози саквінавіру.

Сиролимус: підвищення концентрації сиролімусу-одного в плазмі крові, імовірно, у зв'язку з інгібуванням метаболізму сиролімусу-одного через пригнічення ізоферменту CYP3A4 та P-глікопротеїну. Дана комбінація може застосовуватися з відповідною корекцією дози сиролімусу-одного в залежності від ефекту/концентрації.

Препарати сульфонілсечовини: флуконазол при одночасному прийомі, призводить до збільшення періоду напіввиведення пероральних препаратів сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду). Пацієнтам, що страждають цукровим діабетом, можна призначати одночасне застосування флуконазолу і пероральних препаратів сульфонілсечовини, але при цьому слід враховувати можливість розвитку гіпоглікемії, крім того, необхідний регулярний контроль рівня глюкози в крові і, при необхідності, корекція дози препара��тов сульфонілсечовини.

Такролімус: одночасне застосування флуконазолу та такролімусу (всередину) призводить до підвищення сироваткових концентрацій останнього в 5 разів за рахунок інгібування метаболізму такролімусу, що відбувається в кишечнику за допомогою ізоферменту CYP3A4. Значних змін фармакокінетики препаратів не відмічено при застосуванні такролімусу внутрішньовенно. Описані випадки нефротоксичності. Пацієнтів, які одночасно приймають такролімус всередину і флуконазол, слід ретельно спостерігати. Дозу такролімусу слід корекцієютувати в залежності від ступеня підвищення його концентрації в крові.

Теофілін: при одночасному застосуванні з флуконазолом в дозі 200 мг протягом 14 днів середня швидкість плазмового кліренсу теофіліну знижується на 18%. При призначенні флуконазолу пацієнтам, які приймають теофілін у високих дозах, або пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку токсичної дії теофіліну, слід спостерігати за появою симптомів передозування теофіліну і, при необхідності, скорегувати терапію відповідним чином.

Алкалоїд ��арвинка: незважаючи на відсутність цілеспрямованих досліджень, передбачається, що флуконазол може збільшувати концентрацію алкалоїдів барвінку (наприклад, вінкристину і вінбластину) у плазмі крові і, таким чином, призводити до нейротоксичності, що, можливо, може бути пов'язано з пригніченням ізоферменту CYP3A4.

Вітамін А: є повідомлення про один випадок розвитку небажаних реакцій з боку центральної нервової системи (ЦНС) у вигляді псевдопухлили мозку при одновремен-ному застосуванні повністю трансретиноевой кислоти і флукона��ола, які зникли після відміни флуконазолу. Застосування цієї комбінації можливе, але слід пом-нить про можливість виникнення небажаних реакцій з боку ЦНС.

Зидовудин: при одночасному застосуванні з флуконазолом відзначається підвищення Cmax і AUC зидовудину на 84% і 74%, відповідно. Цей ефект, ймовірно, обумовлений зниженням метаболізму останнього до його головного метаболіту. До і після терапії з застосуванням флуконазолу у дозі 200 мг/добу протягом 15 днів хворим на Снід і ARC (комплекс, пов'язаний зі Снідом) встановлено valueвельних збільшення AUC зидовудину (20%).

Невірапін: одночасне застосування флуконазолу та невірапіну призводило до збільшення впливу невірапіну приблизно на 100%. У разі одночасного застосування цих препаратів, що супроводжується ризиком підвищеного впливу невірапіну необхідно дотримуватися обережності та ретельно спостерігати пацієнтів. Клінічно значущого впливу невірапіну на флуконазол не відзначалося.

Вориконазол (інгібітор ізоферментів CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A4): одночасне застосування вориконазола (по 400 мг 2 рази на сутки в перший день, потім по 200 мг два рази на добу протягом 2,5 днів) і флуконазолу (400 мг у перший день, потім по 200 мг на добу протягом 4 днів) призводить до збільшення концентрації і AUC вориконазола на 57% і 79% відповідно. Було показано, що даний ефект зберігається при змен-шеніі дози та/або зменшення кратності прийому будь-якого з препаратів. Одночасне застосування вориконазола та флуконазолу не рекомендується.

Дослідження взаємодії пероральних форм флуконазолу при його одночасному прийомі з їжею, циметидином, антацидами, а такпісля тотального опромінення тіла для підготовки до пересадки кісткового мозку показали, що ці фактори не впливають кліні-скі значимого впливу на всмоктування флуконазолу.

Перераховані взаємодії встановлені при багаторазовому застосуванні флуконазо-ла; взаємодії з лікарськими засобами в результаті одноразового прийому флу-коназола не відомі. Лікарям слід враховувати, що взаємодія з іншими лікарських-

венными засобами спеціально не вивчалась, але вона можлива.