Дозировка
Филахромин ФС следует принимать внутрь, во время приема пищи, запивая полным стаканом воды. Дозы 400 и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием, суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером. Для пациентов (включая детей), которые не могут проглотить капсулу целиком, содержимое капсулы разводят водой или яблочным соком. Получившуюся "суспензию" следует принимать внутрь сразу после приготовления. При хроническом миелолейкозе (ХМП) рекомендуемая доза ФилахроминаФС зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза для взрослых составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз/сут. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела (мг/м2). Детям с хронической фазой и фазой акселерации ХМЛ рекомендуется доза 340 мг/м2/сут. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером. Нет данных по применению препарата у детей младше 2-х лет. При остром лимфобластном лейкозе с (Ph+) рекомендуемая доза Филахромина ФС составляет 600 мг/сут. При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (МДС/МПЗ) рекомендуемая доза Филахромина ФС составляет 400 мг/сут. При неоперабельных и/или метастатических ГИСО рекомендуемая доза Филахромина ФС составляет 400 мг/сут. При отсутствии побочных эффектов, препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы Филахромина ФС с 400 мг до 600 мг или до 800 мг. Лечение Филахромином ФС проводят до первых признаков прогрессирования заболевания. При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с ГИСО рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена. Подробнее см. инструкцию к препарату.
Лекарственная форма
Капсулы, 100 мг: твердые желатиновые, № 1; корпус белого цвета, крышечка — темно-зеленого.
Содержимое капсул: порошок или порошок с гранулами от белого до желтого с коричневатым оттенком цвета.
Состав
1 капс.
иматиниб (в форме мезилата) 100 мг
?что соответствует иматиниба мезилату 119.5 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 92 мг, кросповидон 15 мг, кремния диоксид коллоидный 1.5 мг, магния стеарат 2 мг.
Фармакологическое действие
Иматиниб избирательно ингибирует фермент Bеr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bеr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson) на клеточном уровне. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bеr-Abl-тирозинкиназу, а также незрелых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе. У больных хроническим миелолейкозом иматиниб селективно ингибирует Bеr-Abl-позитивные колонии, обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.
Иматиниб селективно ингибирует Bеr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом
Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может быть причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы.
Активация c-Kit-рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза.
Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.
Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток гастроинтестинальных стромапьных опухолей, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit-рецептора.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания и замедление скорости всасывания. Коэффицент вариации для показателя AUC составляет 40-60%.
Распределение
Связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).
Метаболизм
Иматиниб метаболизируется в основном в печени. Основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровеносном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с таковой исходного препарата.
Выведение
Иматиниб выводится преимущественно в виде метаболитов в течение 7 дней после приема одной дозы (кишечником - 68%, почками - 13%). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - кишечником и 5% - почками). T1/2 иматиниба составляет около 18 ч. При применении повторных доз, назначаемых 1 раз/сут, фармакокинетика иматиниба не изменяется. Значение равновесной концентрации превышает значение исходной в 1.5-2.5 раза.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов старше 65 лет Vd незначительно увеличивается (на 12%). Значение клиренса иматиниба увеличивается при увеличении массы тела пациента. Однако эти изменения не требуют коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела и возраста пациента.
Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.
Как и у взрослых, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание препарата после приема внутрь. Установлена кумуляция препарата после повторного приема.
При нарушении функции печени сывороточные концентрации иматиниба могут возрастать. При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается повышение
экспозиции лекарственного препарата в плазме в 1.5-2 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Корреляция между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлена.
Побочные действия
В развернутой стадии ХМЛ или ГИСО больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку побочных действий иматиниба из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.
Известно, что ежедневный длительный прием иматиниба внутрь у взрослых и детей с ХМЛ в целом переносится хорошо. У большинства пациентов на определенном этапе лечения возможны побочные эффекты легко или умеренно выраженные.
Побочные эффекты сходны у пациентов, получающих иматиниб по различным показаниям.
У пациентов со злокачественными ГИСО реже отмечается миелосупрессия, а внутриопухолевые кровотечения характерны только для данной группы.
Частота развития побочных эффектов и общая частота побочных эффектов различной степени тяжести сходны у пациентов, получающих терапию иматинибом в дозе 400 мг в сутки и 800 мг в сутки.
Наиболее частые побочные эффекты, связанные с приемом препарата - проходящие легкая тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли, повышенная утомляемость, миалгии и мышечные судороги, сыпь, периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностях. Все эти явления легко купируются.
Сочетанные побочные действия, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрая прибавка массы тела с периферическими отеками или без них могут быть в целом квалифицированы как "задержка жидкости". Для устранения вышеуказанных побочных эффектов необходимо на время, прекратить терапию иматинибом, назначить диуретические средства. В некоторых случаях эти явления могут достигать степени серьезных и даже угрожающих жизни.
Побочные действия, зарегистрированные чаще, чем единичные наблюдения, перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Определение частоты: очень часто (> 10%), часто (от > 1% и < 10%), нечасто (>0.1% и < 1%), редко (>0.01% и < 0.1%), очень редко (< 0.01%), включая отдельные сообщения.
Инфекционные заболевания: нечасто - простой герпес, опоясывающий герпес, пневмония1, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит, воспаление подкожной клетчатки, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко - микозы.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - синдром распада опухоли.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто - тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитическая анемия.
Нарушения обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - гипокалиемия, повышенный аппетит или снижение аппетита, подагра, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипергликемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.
Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - депрессия, тревога, снижение либидо; редко - спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль2; часто - головокружение, нарушение вкуса, парестезии, гипестезия; нечасто - мигрень, сонливость, обморок, периферическая невропатия, нарушение памяти, ишиас, синдром "беспокойных" ног (синдром Виттмаака-Экбома), тремор, геморрагический инсульт, отек мозга; редко - повышение внутричерепного давления,'судороги, неврит зрительного нерва.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век, конъюнктивит, повышение слезоотделения, "затуманивание" зрения, кровоизлияние под конъюнктиву, сухость конъюнктивы; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, макулярный отек, папиллярный отек, ретинальные кровоизлияния, блефарит; редко - катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в стекловидное тело.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - головокружение, шум в ушах, потеря слуха, вертиго.
Нарушения со стороны сердца: нечасто - сердцебиение, застойная сердечная недостаточность3, отек легких, тахикардия, нарушение проницаемости капилляров; повышение АД, понижение АД, приливы к лицу4, тромбозы/эмболии; редко - аритмии, мерцательная аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, перикардит, тампонада сердца.
Нарушения со стороны сосудов: нечасто - кровоизлияния4; редко - гематомы, похолодание конечностей, синдром Рейно.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: часто - носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто - плевральный выпот5, боли в глотке, или, гортани, фарингит, острая дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония; редко - плевральная боль, легочный фиброз, плеврит, легочная гипертензия, легочное кровотечение.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, рефлюкс-эзофагит, боли в животе6; часто - вздутие живота, метеоризм, запор, изъязвление слизистой оболочки полости рта, стоматит, сухость во рту, гастрит, панкреатит; нечасто - отрыжка, желудочно-кишечные кровотечения7, некроз опухоли, хейлит, асцит, язва желудка, дисфагия, мелена, панкреатит, дивертикулит; редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника, дивертикулит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов; нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко - печеночная недостаточность9, некроз печени9.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - периорбитальный отек, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - отечность лица, отечность век, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто - петехии, кровоподтеки, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, легкое образование гематом, уртикария, повреждение ногтей, пурпура, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, фолликулит, псориаз, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром, Свита), ангионевротический отек, изменение цвета ногтей, мультиформная эритема, лейкокластический васкулит, везикулярная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантемный пустулез, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко - токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях8; часто - отечность в области суставов; нечасто - ишиалгия, скованность мышц и суставов; редко - мышечная слабость, артрит, острый некроз скелетных мышц (рабдомиолиз), миопатия, аваскулярный некроз головки бедренной кости.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность, боль в области почек, частое мочеиспускание, гематурия, острая почечная недостаточность.
Нарушения со стороны репродуктивной и эндокринной систем: нечасто - гинекомастия, увеличение молочных желез, боль в сосках, отек мошонки, снижение потенции, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла; очень редко - у женщин кровотечение из кисты яичника.
Общие расстройства: очень часто - задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость; часто - слабость, повышение температуры тела, озноб, дрожь, анасарка; нечасто - общее недомогание, боль в груди.
Прочие: очень часто - увеличение массы тела; часто - снижение массы тела; нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназьь и концентрации креатинина в сыворотке крови; редко - повышение активности амилазы в плазме крови; очень редко - анафилактический шок.
1 Пневмония наиболее часто отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
2 Головная боль наиболее часто отмечается у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.
3 Побочные явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации. и при бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе.
4 Приливы наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
5 Плевральный выпот чаще отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе.
6/7Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
8 Мышечно-скелетные боли, включая миалгию, артралгию, боль в костях чаще отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
9 Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некрозе печени.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Лечение Филахромином ФС следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
Рекомендуется соблюдать ocтopожность при обращении с содержимым капсулы во избежание контакта с кожей, со слизистой оболочкой глаз или случайного вдыхания порошка препарата. После вскрытия капсул следует сразу вымыть руки.
Рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).
При назначении препарата пациентам с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинические анализы периферической крови и печеночных ферментов.
Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца.
У пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями следует регулярно определять массу тела, так как при применении иматиниба часто отмечается выраженная задержка жидкости.
При быстром неожиданном увеличения массы тела следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию Филахромином ФС и/или назначить диуретики. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом.
У пациентов с злокачественными ГИСО возможны желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения из опухоли. Отмечаются как внутрибрюшные, так и внутрипеченочные кровотечения, в зависимости от анатомической локализации опухоли.
У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем, эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять сывороточную концентрацию тропонина. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных ГКС (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.
Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина отмечается менее чем у 3% пациентов с ХМЛ и обычно контролируется снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляет около 1 недели).
Эффективность и безопасность применения Филахромина ФС у детей младше 2-х лет пока не установлена.
Пациентам перенесшим тиреоидэктомию и получающим заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона, так как возможно развитие гипотиреоза.
У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца в начале терапии иматинибом, в отдельных случаях, отмечалось развитие кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности, которые купировались введением системных ГКС, мероприятиями направленными на поддержание кровообращения и временной отменой иматиниба.
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. Конкретных рекомендаций по режиму дозирования Филахромина ФС у больных с нарушением функции почек нет.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В настоящее время данные о возможном влиянии Филахромипа ФС на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют. Тем не менее, учитывая, что применение препарата может привести к развитию таких побочных
эффектов, как головокружение, обморок и затуманивание зрения, рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.
Передозировка
В клинической практике отмечались случаи передозировки иматиниба. В целом исход передозировки был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов). Антидот к иматинибу не известен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.
Передозировка у взрослых
При приеме иматиниба в дозе 1200-1600 мг в течение 1-10 дней у пациента с ХМЛ в фазе бластного криза наблюдались тошнота, рвота, диарея; кожная сыпь, эритема, отеки, припухлость суставов, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита.
При приеме иматиниба в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг/сут в течение 6-ти дней) отмечались слабость, миалгии, желудочно-кишечные боли, повышение концентраций в крови креатинфосфокиназы и билирубина. При применении иматиниба в дозе 6400 мг однократно у пациента развились тошнота, рвота, абдоминальная боль, гипертермия, отек лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности трансаминаз печени.
При приеме иматиниба в дозе 8-10 г однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.
Передозировка у детей и подростков
При приеме иматиниба в дозе 400 мг однократно у 3-х летнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приеме иматиниба в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3-х лет наблюдались диарея и снижение числа лейкоцитов.
Показания
— впервые, выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+), хронический миелоидный лейкоз у детей и взрослых;
— положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;
— впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+);
— острый лимфобластный лейкоз у.взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
— рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
— миелодиспластические/мнелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;
— системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или неизвестным c-Kit мутационным статусом;
— гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов с
Противопоказания
— детский возраст до 2 лет (эффективность и безопасность не установлены);
— беременность;
— период кормления грудью;
— повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.
Следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, тяжелыми нарушениями функции почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.
Применение при беременности и кормлении грудью
В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет.Иматиниб оказывает токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен.
Иматиниб не следует назначать в период беременности, за исключением тех случаев, когда это жизненно необходимо, при этом следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом следует применять эффективные методы контрацепции.
Известно, что неизмененный иматиниб и/или его метаболиты в значительных количествах выделяются с молоком. Женщинам, принимающим Филахромин ФС, следует отказаться от кормления грудью.
Применение при нарушениях функции печени
Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени препарат следует назначать в минимальной суточной дозе - 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью препарат следует назначать с осторожностью.
Применение при нарушениях функции почек
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек лечение следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз/сут. Хотя опыт применения иматиниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории пациентов терапию препаратом также можно начинать с дозы 400 мг 1 раз/сут. При плохой переносимости терапии иматинибом начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности увеличена.
Применение у детей
Противопоказан детям до 2 лет.
Лекарственное взаимодействие
Увеличение концентрации иматиниба в плазме крови возможно при одновременном применении иматиниба с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин) вследствие замедления метаболизма иматиниба. Необходима осторожность при сочетанном применении Филахромина ФС с препаратами - ингибиторами изоферментов CYP3A4.
Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися индукторами CYP3A4 (например, дексаметазона, рифампицина, противоэпилептических препаратов: карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, фосфенитоина, примидона или лекарственными средствами на основе зверобоя продырявленного) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, снижению его концентрации в плазме.
При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение концентрации симвастатина в крови, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом.
Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин и пимозид).
Иматиниб может увеличивать сывороточные концентрации других лекарственных средств, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазолобензодиазепины, дигидропиридины, блокаторы медленных кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины).
Иматиниб in vitro ингибирует также CYP2C9 и CYP2C19.
При одновременном применении с варфарином возможно увеличение протромбинового времени. При одновременном назначении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. Альтернативно следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.
При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими лекарственными средствами, в высоких дозах возможно развитие транзиторной гепатотоксичности в виде повышения активности трансаминаз печени и гипербилирубинемии.
При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут оказывать гепатотоксическое действие, следует предусмотреть контроль функции печени. In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4. В связи с этим надо учитывать возможность усиления эффектов лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, при их совместном применении с иматинибом.
При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки совместно с метопрололом, субстратом фермента CYP2D6, . отмечалось умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением Cmax и AUC приблизительно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их совместном применении с иматинибом, не требуется коррекции режима дозирования.
In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронирование парацетамола. Описан случай развития у пациента острой печеночной недостаточности с летальным исходом при одновременном применении иматиниба и парацетамола. Следует соблюдать осторожность при применении иматиниба совместно с парацетамолом.
(5359)
Дозування
Филахромин ФС слід приймати внутрішньо, під час прийому їжі, запиваючи повною склянкою води. Дози 400 і 600 мг на добу слід приймати за 1 прийом, добову дозу 800 мг слід розділити на 2 прийоми - по 400 мг вранці і ввечері. Для пацієнтів (включаючи дітей), які не можуть проковтнути капсулу цілком, вміст капсули розводять водою або яблучним соком. Отриману "суспензію слід приймати внутрішньо відразу після приготування. При хронічному мієлолейкозі (ХМП) рекомендована доза ФилахроминаФС залежить від фази захворювання. У хроническую фазу ХМЛ доза для дорослих становить 400 мг/добу; у фазу акселерації і при бластном кризі - 600 мг/добу. Препарат слід приймати 1 раз/добу. Лікування препаратом проводять до тих пір, поки зберігається клінічний ефект. При відсутності виражених побічних ефектів і нейтропенії або тромбоцитопенії, не пов'язаних з лейкозом, можливо підвищення дози до 400 мг до 600 мг або 800 мг у пацієнтів у хронічній фазі захворювання і з 600 мг до 800 мг на добу у пацієнтів у фазі акселерації і при бластном кризі. Таке підвищення дози може бути необхідним прі прогресуванні ХМЛ (на будь-якій стадії), при відсутності задовільного гематологічного відповіді після 3 місяців лікування, цитогенетичного відповіді через 12 місяців терапії або при втраті раніше досягнутого гематологічного та/або цитогенетичного відповіді. Розрахунок режиму дозування у дітей старше 2-х років ґрунтується на площі поверхні тіла (мг/м2). Дітям з хронічною фазою та фазою акселерації ХМЛ рекомендується доза 340 мг/м2/добу. Загальна добова доза у дітей не повинна перевищувати 600 мг. Добову дозу препарату можна приймати одномоментно або розділити на 2 рівних прийоми - вранці і ввечері. Немає даних щодо застосування препарату у дітей молодше 2-х років. При гострому лімфобластному лейкозі (Ph+) рекомендована доза Филахромина ФС становить 600 мг/добу. При мієлодиспластичних/міелопроліферативних захворюваннях (МДС/МПЗ) рекомендована доза Филахромина ФС становить 400 мг/добу. При неоперабельних та/або метастатичних ГИСО рекомендована доза Филахромина ФС становить 400 мг/добу. При відсутності побічних ефектів препарату і недостатній відповіді можливе збільшення добової дози Ф��лахромина ФС з 400 мг до 600 мг або до 800 мг. Лікування Филахромином ФС проводять до перших ознак прогресування захворювання. При застосуванні препарату в якості ад'ювантної терапії у пацієнтів з ГИСО рекомендована доза становить 400 мг/добу. Оптимальна тривалість ад'ювантної терапії не встановлена. Детальніше див. інструкцію до препарату.
Лікарська форма
Капсули 100 мг: тверді желатинові, № 1; корпус білого кольору, кришечка — темно-зеленого.
Вміст капсул: порошок або порошок з гранулами від білого до жовтого з кор��чневатым відтінком кольору.Склад
1 капс.
іматиніб (у формі мезилату) 100 мг
?що відповідає іматинібу мезилату 119.5 мг
Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна 92 мг, кросповідон 15 мг, кремнію діоксид колоїдний 1.5 мг, магнію стеарат 2 мг.Фармакологічна дія
Іматиніб вибірково інгібує фермент Вег-Abl-тирозинкиназу, що утворюється при злитті ділянки гена Вег (breakpoint cluster region) і протоонкогена Abl (Abelson) на клітинному рівні. Іматиніб селективно пригнічує проліферацію і викликає апопт��з клітинних ліній, які експресують Вег-Abl-тирозинкиназу, а також незрілих лейкозних клітин при хронічному мієлолейкозі з позитивною філадельфійською хромосомою і при гострому лімфобластному лейкозі. У хворих хронічним мієлолейкозом іматиніб селективно інгібує Вег-Abl-позитивні колонії, володіє протипухлинною активністю при монотерапії.
Іматиніб селективно інгібує Вег-Abl-позитивні колонії, отримані з клітин крові хворих хронічним мієлолейкозом
Активація рецепторів до факторів росту тромбоцитів або Abl-фрагмента тирозинкінази може бути причиною розвитку як мієлодиспластичних/міелопроліферативних захворювань, так і гиперэозинофильного синдрому і хронічного эозинофильного лейкозу і вибухаючої дерматофибросаркомы.
Активація c-Kit-рецептора тирозинкінази і рецепторів до факторів росту тромбоцитів може лежати в основі патогенезу системного мастоцитоза.
Іматиніб інгібує передачу сигналу в клітинах і клітинну проліферацію, що виникають в результаті порушення регуляції активності факторів зростання тромбоцитов стовбурових клітин, c-Kit-рецептора і Abl-фрагмента тирозинкінази.
Іматиніб інгібує проліферацію і індукує апоптоз клітин гастроінтестинальних стромапьных пухлин, які експресують тирозинкиназу з мутацією c-Kit-рецептора.Фармакокінетика
Всмоктування
Після прийому всередину біодоступність іматинібу становить в середньому 98%. При прийомі препарату з їжею з високим вмістом жирів, порівняно з прийомом натщесерце, відзначається незначне зниження ступеня всмоктування і уповільнення швидкості всмоктування. Коефіцієнт вариації для показника AUC становить 40-60%.
Розподіл
Зв'язування з білками плазми становить близько 95% (головним чином з альбуміном і кислими альфа-глікопротеїнами, незначною мірою - з ліпопротеїнами).
Метаболізм
Іматиніб метаболізується в основному в печінці. Основним метаболітом іматинібу, який циркулює в кровоносній руслі, є N-деметильоване пиперазиновое похідне, яке in vitro має фармакологічну активність, подібну до такої вихідного препарату.
Виведення
Имат��ниб виводиться переважно у вигляді метаболітів протягом 7 днів після прийому однієї дози (кишечником - 68%, нирками - 13%). У незміненому вигляді виводиться близько 25% дози (20% - кишечником і 5% - нирками). T1/2 іматинібу становить близько 18 год. При застосуванні повторних доз, призначених 1 раз на добу, фармакокінетика іматинібу не змінюється. Значення рівноважної концентрації перевищує значення вихідної в 1.5-2.5 рази.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
У пацієнтів старше 65 років Vd незначно збільшується (на 12%). Значення кліренсу иматиниба збільшується при збільшенні маси тіла пацієнта. Однак ці зміни не потребують корекції дози препарату залежно від маси тіла та віку пацієнта.
Фармакокінетика іматинібу не залежить від статі.
Як і у дорослих, у дітей і підлітків молодше 18 років відбувається швидке всмоктування препарату після прийому всередину. Встановлена кумуляція препарату після повторного прийому.
При порушенні функції печінки сироваткові концентрації іматинібу можуть зростати. При застосуванні іматинібу у пацієнтів з легкими або помірнімі порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну > 30 мл/хв) відзначається підвищення
експозиції лікарського препарату в плазмі в 1.5-2 рази, відповідне збільшення концентрації кислих альфа-глікопротеїнів (основних білків плазми, що з іматінібом). Кореляція між експозицією препарату і тяжкістю ниркових порушень не виявлено.Побічні дії
У розгорнутій стадії ХМЛ або ГИСО хворі можуть мати множинні супутні порушення, що утруднюють оцінку побічних дій іматинібу з-за цілого ряду симптомов, пов'язаних з супутніми захворюваннями, їх прогресуванням і прийомом різних лікарських препаратів.
Відомо, що тривалий щоденний прийом іматинібу внутрішньо у дорослих і дітей з ХМЛ в цілому переноситься добре. У більшості пацієнтів на певному етапі лікування можливі побічні ефекти легко або помірно виражені.
Побічні ефекти схожі у пацієнтів, які отримують іматиніб за різними показаннями.
У пацієнтів зі злоякісними ГИСО рідше відзначається мієлосупресія, а внутриопухолевые кровотечения характерні тільки для даної групи.
Частота розвитку побічних ефектів і загальна частота побічних ефектів різного ступеня тяжкості схожі у пацієнтів, які отримують терапію іматінібом у дозі 400 мг на добу і 800 мг на добу.
Найбільш часті побічні ефекти, пов'язані з прийомом препарату - проходять легка нудота, блювання, діарея, абдомінальні болі, підвищена втомлюваність, міалгії та м'язові судоми, висип, периферичні набряки переважно в периорбитальной області і нижніх кінцівках. Всі ці явища легко купируются.
Поєднані побічні дії, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легень і швидке збільшення маси тіла з периферичними набряками або без них можуть бути в цілому кваліфіковані як "затримка рідини". Для усунення вищевказаних побічних ефектів необхідно на час, припинити терапію іматінібом, призначити діуретичні засоби. В деяких випадках ці явища можуть досягати ступеня серйозних і навіть загрожують життю.
Побічні дії, зареєстровані частіше, ніж одиничні спостереження, перераховані нижче ппро органами і системами зі вказівкою частоти їхнього виникнення. Визначення частоти: дуже часто (> 10%), часто (від > 1% та < 10%), нечасто (>0.1% та < 1%), рідко (>0.01% та < 0.1%), дуже рідко (< 0.01%), включаючи окремі повідомлення.
Інфекційні захворювання: нечасто - простий герпес, оперізувальний герпес, пневмония1, інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт, синусит, запалення підшкірної клітковини, грип, інфекції сечовивідних шляхів, гастроентерит, сепсис; рідко - мікози.
Доброякісні, злоякісні та непоточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): рідко - синдром розпаду пухлини.
Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто - нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; часто - панцитопенія, фебрильна нейтропенія; нечасто - тромбоцитопенія, лімфопенія, пригнічення кістковомозкового кровотворення, еозинофілія, лімфаденопатія; рідко - гемолітична анемія.
Порушення обміну речовин та харчування: часто - анорексія; нечасто - гіпокаліємія, підвищений апетит або зниження апетиту, подагра, гіпофосфатемія, дегідратація, гіперурикемія, гипонатриемия, гіперкальціємія, гіперглікемія; рідко - гіперкаліємія, гіпомагніємія.
Порушення психіки: часто - безсоння; нечасто - депресія, тривога, зниження лібідо; рідко - сплутаність свідомості.
Порушення з боку нервової системи: дуже часто - головний боль2; часто - запаморочення, порушення смаку, парестезії, гіпестезія; нечасто - мігрень, сонливість, непритомність, периферична нейропатія, порушення пам'яті, ішіас, синдром "неспокійних" ніг (синдром Виттмаака-Экбома), тремор, геморагічний інсульт, набряк мозку; рідко - підв��ня внутрішньочерепного тиску,'судоми, неврит зорового нерва.
Порушення з боку органу зору: часто - набряк повік, кон'юнктивіт, підвищення сльозовиділення, "затуманення" зору, крововиливи під кон'юнктиву, сухість кон'юнктиви; нечасто - подразнення очей, біль в очах, орбітальний набряк, макулярний набряк, папілярний набряк, ретинальные крововиливи, блефарит; рідко - катаракта, глаукома, набряк диска зорового нерва, крововиливи у склоподібне тіло.
Порушення з боку органу слуху й лабіринтові порушення: нечасто - запаморочення, шум у вухах, втрата слуху, вертиго.
Порушення з боку серця: нечасто - відчуття серцебиття, застійна серцева недостаточность3, набряк легенів, тахікардія, порушення проникності капілярів, підвищення артеріального тиску, зниження артеріального тиску, припливи до лицу4, тромбози/емболії; рідко - аритмії, миготлива аритмія, фібриляція передсердь, раптова зупинка серця, інфаркт міокарда, стенокардія, перикардіальний випіт, перикардит, тампонада серця.
Порушення з боку судин: нечасто - кровоизлияния4; рідко - гематоми, похолодання ��онечностей, синдром Рейно.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки, середостіння: часто - носова кровотеча, задишка, кашель; нечасто - плевральний выпот5, біль у глотці, або, гортані, фарингіт, гостра дихальна недостатність, інтерстиціальна пневмонія; рідко - плевральний біль, легеневий фіброз, плеврит, легенева гіпертензія, легенева кровотеча.
Порушення з боку травної системи: дуже часто - нудота, блювання, діарея, диспепсія, рефлюкс-езофагіт, болі в животе6; часто - здуття живота, метеоризм, запор, виразка слизової оболонки порожнини рота, стоматит, сухість у роті, гастрит, панкреатит; нечасто - відрижка, шлунково-кишкові кровотечения7, некроз пухлини, хейліт, асцит, виразка шлунка, дисфагія, мелена, панкреатит, дивертикуліт; рідко - коліт, паралітична/обтураційна кишкова непрохідність, запалення кишечника, дивертикуліт.
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто - підвищення активності печінкових ферментів; рідко - жовтяниця, гепатит, гіпербілірубінемія; рідко - печінкова недостаточность9, некроз печени9.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто - періорбітальний набряк, дерматит, екзема, шкірний висип; часто - набряклість обличчя, набряк повік, свербіж, еритема, сухість шкіри, алопеція, нічна пітливість, реакції фотосенсибілізації; нечасто - петехії, синці, посилене потовиділення, кропив'янка, екхімози, легке утворення гематом, уртикария, пошкодження нігтів, пурпура, гипотрихоз, гіперпігментація/гіпопігментація шкіри, фолікуліт, псоріаз, ексфоліативний дерматит, бульозні висипання; рідко - гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром, Свита), ангіоневротичний набряк, зміна кольору нігтів, мультиформна еритема, лейкокластический васкуліт, везикулярна висипка, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований экзантемный пустульоз, ліхеноїдний кератоз, червоний плоский лишай; дуже рідко - токсичний епідермальний некроліз.
Порушення з боку кістково-м'язової та сполучної тканини: дуже часто - м'язові спазми та судоми, м'язово-скелетні болі, включаючи міалгії, артралгії, біль у костях8; часто - набряклість в області суглоб��; нечасто - ішіалгія, скутість м'язів і суглобів; рідко - м'язова слабкість, артрит, гострий некроз скелетних м'язів (рабдоміоліз), міопатія, аваскулярний некроз голівки стегнової кістки.
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто - ниркова недостатність, біль в області нирок, часте сечовипускання, гематурія, гостра ниркова недостатність.
Порушення з боку репродуктивної та ендокринної систем: рідко - гінекомастія, збільшення молочних залоз, біль у сосках, набряк мошонки, зниження потенції, еректильна д��сфункция, сексуальна дисфункція, менорагія, порушення менструального циклу; дуже рідко - у жінок кровотеча з кісти яєчника.
Загальні розлади: дуже часто - затримка рідини та набряки, підвищена втомлюваність; часто - слабкість, підвищення температури тіла, озноб, тремтіння, анасарка; нечасто - загальне нездужання, біль у грудях.
Інші: дуже часто - збільшення маси тіла; часто - зниження маси тіла; нечасто - підвищення активності лужної фосфатази, креатинфосфокінази, лактатдегидрогеназьь і концентрації креатиніну в сыворот��е крові; рідко - підвищення активності амілази в плазмі крові; дуже рідко - анафілактичний шок.
1 Пневмонія найчастіше зустрічається у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації, бластного кризу і з неоперабельними і/або метастатичними злоякісними ГИСО.
2 Головний біль найбільш часто відзначається у пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними ГИСО.
3 Побічні явища з боку серця, включаючи застійну серцеву недостатність, частіше відзначаються у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації. і при бластном кризі за порпостановою з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі.
4 Припливи найбільш часто відзначаються у пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними злоякісними ГИСО; кровотечі (гематоми, геморагії) найбільш часто відзначаються у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації, бластного кризу і з неоперабельними і/або метастатичними злоякісними ГИСО.
5 Плевральний випіт частіше відзначається у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації і при бластном кризу у порівнянні з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі.
6/7Боль в животі і шлунково-кишкові крово��ечения найбільш часто відзначаються у пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними злоякісними ГИСО.
8 М'язово-скелетні болі, включаючи міалгію, артралгию, біль у кістках частіше відзначаються у пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними злоякісними ГИСО.
9 Повідомлялося про окремі випадки розвитку печінкової недостатності та некрозу печінки.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Лікування Филахромином ФС слід проводити тільки під наглядом лікаря, який має досвід роботи з противоопухолев��мі препаратами.
Рекомендується дотримуватися обережності при поводженні з вмістом капсули щоб уникнути контакту зі шкірою, зі слизовою оболонкою очей або випадкового вдихання порошку препарату. Після розкриття капсули слід одразу вимити руки.
Рекомендується регулярно проводити клінічні аналізи крові, контроль функції печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза).
При призначенні препарату пацієнтам із захворюваннями печінки слід регулярно проводити клінічні аналізи периферичної крові і печінкових ферментів.
Рекомендується ретельне спостереження за пацієнтами із захворюваннями серця.
У літніх пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями слід регулярно визначати масу тіла, так як при застосуванні іматинібу часто відзначається виражена затримка рідини.
При швидкому несподіване збільшення маси тіла слід провести обстеження пацієнта та при необхідності тимчасово припинити терапію Филахромином ФС та/або призначити діуретики. В окремих випадках виражена затримка рідини може мати тяжкий перебіг з летальним результатом.
У пацієнтів із злоякісними ГИСО можливі шлунково-кишкові кровотечі та кровотечі з пухлини. Відзначаються як внутрішньочеревні, так і внутрішньопечінкові кровотечі, залежно від анатомічної локалізації пухлини.
У пацієнтів з МДС/МПЗ та високим рівнем, еозинофілів слід проводити ЕКГ-дослідження і визначати сироваткову концентрацію тропонина. При виявленні відхилень від норми на початку терапії слід розглянути можливість профілактичного застосування системних ГКС (1-2 мг/кг) в тівпродовж 1-2 тижнів одночасно з іматінібом.
Виражене підвищення рівня трансаміназ чи білірубіну відзначається менш ніж у 3% пацієнтів з ХМЛ і зазвичай контролюється зниженням дози препарату або тимчасовим перериванням лікування (середня тривалість таких епізодів становить близько 1 тижня).
Ефективність і безпека застосування Филахромина ФС у дітей молодше 2-х років поки не встановлена.
Пацієнтам, що перенесли тиреоїдектомію та отримують замісну терапію левотироксином натрію, необхідно регулярно проводить�� визначення концентрації тиреотропного гормону, так як можливий розвиток гіпотиреозу.
У пацієнтів з синдромом гіпереозинофілії та захворюваннями серця на початку терапії іматінібом в окремих випадках відзначали розвиток кардіогенного шоку/лівошлуночкової недостатності, які купировались введенням системних ГКС, заходами спрямованими на підтримку кровообігу і тимчасовою відміною іматинібу.
Нирки не відіграють значної ролі у виведенні іматинібу і його метаболітів. Конкретних рекомендацій по режиму ��озирования Филахромина ФС у хворих з порушенням функції нирок немає.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
В даний час дані про можливий вплив Филахромипа ФС на здатність керувати транспортними засобами і механізмами відсутні. Тим не менше, враховуючи, що застосування препарату може призвести до розвитку таких побічних
ефектів, як запаморочення, непритомність і затуманення зору, рекомендується дотримуватися обережності при керуванні автомобілем або роботі з механізму��в.
Передозування
У клінічній практиці відзначалися випадки передозування іматинібу. В цілому результат передозування був сприятливим (відзначалося поліпшення стану пацієнтів). Антидот до іматінібу не відомий. При передозуванні рекомендується медичне спостереження та симптоматична терапія.
Передозування у дорослих
При прийомі іматинібу в дозі 1200-1600 мг протягом 1-10 днів у пацієнта з ХМЛ у фазі бластного кризу спостерігалися нудота, блювання, діарея; шкірний висип, еритема, набряки, припухлість суглобів, підвищена утом��яемость, м'язові спазми, тромбоцитопенія, панцитопенія, абдомінальний біль, головний біль, зниження апетиту.
При прийомі іматинібу в дозі 1800-3200 мг (найбільша доза становила 3200 мг/добу протягом 6-ти днів) відмічались слабкість, міалгії, шлунково-кишкові болі, підвищення концентрації креатинфосфокінази в крові і білірубіну. При застосуванні іматинібу в дозі 6400 мг одноразово у пацієнта розвинулися нудота, блювання, абдомінальний біль, гіпертермія, набряк обличчя, зниження числа нейтрофілів та підвищення активності трансаміназ печінки.
При прийом іматинібу в дозі 8-10 г одноразово відзначалися блювота і шлунково-кишкові болі.
Передозування у дітей та підлітків
При прийомі іматинібу в дозі 400 мг одноразово у 3-х річної дитини спостерігалися блювання, діарея та анорексія. В іншому випадку при прийомі іматинібу в дозі 980 мг одноразово у дитини у віці 3-х років спостерігалися діарея, зниження числа лейкоцитів.Свідчення
— вперше виявлений позитивний з філадельфійської хромосоми (Ph+), хронічний мієлоїдний лейкоз у дітей та дорослих;
— позитивний по філадельфийской хромосоми (Ph+) хронічний мієлоїдний лейкоз у хронічній фазі при невдачі попередньої терапії інтерфероном альфа або у фазі акселерації, або бластного кризу у дітей і дорослих;
— вперше діагностований позитивний з філадельфійської хромосоми (Ph+);
— гострий лімфобластний лейкоз.дорослих пацієнтів у комбінації з хіміотерапією;
— рецидивуючий або рефрактерний гострий лімфобластний лейкоз позитивний з філадельфійської хромосоми (Ph+) у дорослих пацієнтів в якості монотерапії;
— мієлодиспластичні/мнелопролиферативные захворювання, пов'язані з генними перебудовами рецептора фактора росту тромбоцитів, у дорослих пацієнтів;
— системний мастоцитоз у дорослих пацієнтів з відсутністю D816V c-Kit-мутації або невідомим c-Kit мутаційним статусом;
— гиперэозинофильный синдром і/або хронічний еозинофільний лейкоз у дорослих пацієнтів зПротипоказання
— дитячий вік до 2 років (ефективність і безпека не встановлені);
— вагітність;
— період годування груддю;
— підвищена�� чутливість до активної речовини або будь-якого іншого компонента препарату.
Слід з обережністю призначати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю, тяжкими порушеннями функції нирок, серцево-судинними захворюваннями або при наявності факторів ризику розвитку серцевої недостатності, а також при проведенні регулярної процедури гемодіалізу.
Застосування при вагітності і годуванні грудьми
В даний час даних щодо застосування іматинібу у вагітних жінок немає.Іматиніб чинить токсичну під��дію на репродуктивну функцію, однак потенційний ризик для плода невідомий.
Іматиніб не слід призначати в період вагітності, за винятком тих випадків, коли це життєво необхідно, при цьому слід попередити пацієнтку про наявність потенційного ризику для плода. Жінкам дітородного віку під час терапії іматінібом слід застосовувати ефективні методи контрацепції.
Відомо, що незмінений іматиніб та/або його метаболіти в значних кількостях виділяються з молоком. Жінкам, які приймають Фі��ахромин ФС, слід відмовитися від годування груддю.
Застосування при порушеннях функції печінки
Оскільки іматиніб метаболізується головним чином у печінці, пацієнтам з легкими, помірними або тяжкими порушеннями функції печінки препарат слід призначати в мінімальній добовій дозі - 400 мг. При розвитку небажаних токсичних ефектів дозу препарату необхідно зменшити. Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю препарат слід призначати з обережністю.
Застосування при порушеннях функції нирок
/> Нирки не відіграють значної ролі у виведенні іматинібу і його метаболітів. У пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок лікування слід починати з мінімальної ефективної дози - 400 мг 1 раз/добу. Хоча досвід застосування іматинібу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок або при проведенні регулярної процедури гемодіалізу обмежений, у даної категорії пацієнтів терапію препаратом можна розпочинати з дози 400 мг 1 раз/добу. При поганій переносимості терапії іматінібом початкова доза препарату може бути знижена, при недостаточной ефективності збільшена.
Застосування у дітей
Протипоказаний дітям до 2 років.Лікарська взаємодія
Збільшення концентрації іматинібу в плазмі крові можливе при одночасному застосуванні іматинібу з лікарськими засобами, що інгібують ізофермент CYP3A4 цитохрому Р450 (кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин) внаслідок уповільнення метаболізму іматинібу. Необхідна обережність при одночасному застосуванні Филахромина ФС з препаратами - інгібіторами ізоферментів CYP3A4.
Одновременве застосування з лікарськими засобами, які є індукторами CYP3A4 (наприклад, дексаметазону, рифампіцину, протиепілептичних препаратів: карбамазепін, окскарбазепина, фенітоїну, фенобарбіталу, фосфенитоина, примідону або лікарськими засобами на основі звіробою звичайного) може призвести до прискорення метаболізму іматинібу і, як наслідок, зниження його концентрації в плазмі.
При одночасному застосуванні іматинібу і симвастатину відзначається збільшення концентрації симвастатину в крові, що є следстви��м інгібування CYP3A4 іматінібом.
Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні іматинібу і препаратів, які є субстратами CYP3A4 і мають вузький діапазон терапевтичної концентрації (наприклад, циклоспорин і пімозид).
Іматиніб може збільшувати сироваткові концентрації інших лікарських засобів, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (триазолобензодиазепины, дигідропіридини, блокатори повільних кальцієвих каналів, більшість інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у т. ч. статини).
In vitro іматиніб інгібує також CYP2C9 і CYP2C19.
При одночасному застосуванні з варфарином можливе збільшення протромбінового часу. При одночасному застосуванні з кумариновими похідними необхідний короткостроковий моніторинг протромбінового часу на початку і в кінці терапії іматінібом, а також при зміні режиму дозування іматинібу. Альтернативно слід розглянути питання про використання низькомолекулярних похідних гепарину.
При комбінації іматинібу з хіміотерапевтичними лікарськими засобами, у високих дозах можливожно розвиток транзиторної гепатотоксичності у вигляді підвищення активності трансаміназ печінки та гіпербілірубінемії.
При комбінації іматинібу і режимів хіміотерапії, які потенційно можуть надавати гепатотоксична дія, слід передбачити контроль функції печінки. In vitro іматиніб інгібує ізофермент CYP2D6 в тих же концентраціях, у яких він інгібує CYP3A4. У зв'язку з цим треба враховувати можливість посилення ефектів лікарських засобів, які є субстратами ізоферменту CYP2D6, при їх сумісному застосуванні з иматинибом.
При застосуванні іматинібу в дозі 400 мг 2 рази на добу разом із метопрололом, субстратом ферменту CYP2D6, . відзначалося помірне зниження метаболізму метопрололу, супроводжується підвищенням Cmax і AUC приблизно на 21%. Враховуючи помірне посилення ефектів лікарських засобів, які є субстратами ізоферменту CYP2D6 (наприклад, метопрололу), при їх сумісному застосуванні з іматінібом, не потрібно корекції режиму дозування.
In vitro іматиніб інгібує Про-глюкуронирование парацетамолу. Описаний випадок розвитку у пацієнта острой печінкової недостатності з летальним кінцем при одночасному застосуванні іматинібу і парацетамолу. Слід дотримуватися обережності при застосуванні іматинібу спільно з парацетамолом.
