Дозировка
Препарат принимают внутрь ежедневно, в непрерывном режиме по 1 таблетке в сутки (желательно в одно и то же время суток), независимо от приема пищи. Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный прием препарата. В первые 14 дней принимают ежедневно по 1 таблетке белого цвета (из половины упаковки со стрелкой, помеченной цифрой "1"), содержащей 1 мг эстрадиола, а в оставшиеся 14 дней -ежедневно по 1 серой таблетке (из половины упаковки со стрелкой, помеченной цифрой "2"), содержащей 1 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона. Лечение должно продолжаться без перерыва, сразу после окончания 28-дневного цикла следует начинать следующий лечебный цикл. Обычно лечение следует начинать с препарата Фемостон® 1/10. В зависимости от клинической эффективности, дозировку можно корректировать в соответствии с индивидуальной потребностью. Если жалобы, связанные с недостаточностью эстрогена, сохраняются, дозировку можно увеличить, используя препарат Фемостон® 2/10. Пациентки, делающие переход с другого непрерывного последовательного или циклического режима приема препарата, должны закончить текущий цикл, а затем перейти на Фемостон® 1/10. Пациентки, делающие переход с непрерывного комбинированного режима терапии, могут начать прием Фемостон® 1/10 в любой день. Если пациентка пропустила прием таблетки, ее необходимо принять в течение 12 часов после обычного времени приема; в противном случае пропущенную таблетку принимать не следует, а на следующий день необходимо принять таблетку в обычное время. Пропуск приема препарата может увеличивать вероятность "прорывного" маточного кровотечения или "мажущих" кровянистых выделений.
Передозировка
Эстрадиол и дидрогестерон - вещества с низкой токсичностью. В случае передозировки могут развиться такие симптомы, как: тошнота, рвота, напряжение молочных желез, головокружение, боль в области живота, сонливость/слабость и кровотечение "отмены". Лечение - симптоматическое.
Лекарственная форма
Таблетки 1 мг эстрадиола: Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой "379" - на одной стороне таблетки.
Вид таблетки на изломе-белая шероховатая поверхность.
Таблетки 1 мг эстрадиола/10 мг дидрогестерона:
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой серого цвета, с гравировкой "379" - на одной стороне таблетки.
Вид таблетки на изломе - белая шероховатая поверхность.
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой белого цвета, содержит:
Активное вещество: эстрадиола гемигидрата - 1,03 мг (в пересчете на эстрадиол - 1,0 мг). Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 119,1 мг; гипромеллоза - 2,8 мг; крахмал кукурузный - 15,0 мг; кремния диоксид коллоидный - 1,4 мг; магния стеарат- 0,7 мг;
Пленочная оболочка: Опадрай Y-1-7000 белый (гипромеллоза - 2,5 мг, титана диоксид (Е171) - 1,25 мг, макрогол 400-0,25 мг)-4,0 мг.
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой серого цвета, содержит:
Активные вещества: эстрадиола гемигидрата - 1,03 мг (в пересчете на эстрадиол - 1,0 мг) и дидрогестерона 10 мг;
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 110,2 мг; гипромеллоза - 2,8 мг; крахмал кукурузный - 13,9 мг; кремния диоксид коллоидный - 1,4 мг; магния стеарат - 0,7 мг;
Пленочная оболочка: Опадрай II 85F27664 серый (поливиниловый спирт - 1,6 мг; титана диоксид (Е171) - 0,928 мг; макрогол 3350 - 0,808 мг; тальк - 0,592 мг; железа (II) оксид черный (Е172) - 0,072 мг) - 4,0 мг.
Фармакологическое действие
Эстрадиол, входящий в состав препарата Фемостон ® 1/10, идентичен эндогенному эстрадиолу человека, который является наиболее активным эстрогеном.
Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в женском организме у женщин в менопаузальном возрасте и уменьшает климактерические симптомы в течение первых недель лечения. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) препаратом Фемостон® 1/10 предупреждает потерю костной массы в постменопаузальном периоде или после овариоэктомии. Дидрогестерон - прогестаген, эффективный при приеме внутрь и имеющий схожую с парентерально вводимым прогестероном активность.
При проведении ЗГТ включение дидрогестерона обеспечивает полноценную секреторную трансформацию эндометрия, снижая тем самым увеличенный под действием эстрогенов риск развития гиперплазии эндометрия.
Фармакокинетика
Эстрадиол
Всасывание
После приема внутрь микронизированный эстрадиол легко всасывается из желудочно- кишечного тракта и метаболизируется в печени до эстрона и эстрона сульфата, обладающих эстрогенной активностью.
Распределение
Эстроген можно обнаружить как в связанном, так и в свободном состоянии. Около 98-99% дозы эстрадиола связывается с белками плазмы, из которых 30-52 % - с альбумином и около 46-69 % - с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ).
Метаболизм
Эстрадиол метаболизируется в печени до эстрона и эстрона сульфата, обладающих эстрогенной активностью. Эстрона сульфат может подвергаться кишечно-печеночной рециркуляции.
Выведение
Эстрон и эстрадиол выводятся в конъюгированном с глюкуроновой кислотой состоянии преимущественно почками. Период полувыведения (Т1/2) составляет 10-16 ч. Эстрогены проникают в грудное молоко.
Зависимость концентрации эстрадиола от времени и дозы
При ежедневном приеме препарата Фемостон® 1/10 концентрация эстрадиола достигает
постоянной величины примерно через 5 дней.
Дидрогестерон
Всасывание
После приема внутрь быстро всасывается и полностью метаболизируется. Время наступления максимальной концентрации (Тmах) для дидрогестерона варьируют от 30 минут до 2,5 часов. Биодоступность дидрогестерона - 28%.
Распределение
Более 90% дидрогестерона и ДГД связываются с белками плазмы.
Метаболизм
Основным метаболитом дидрогестерона является 20-а-дигидродидрогестерон (ДГД). Максимальная концентрация ДГД в плазме крови достигается приблизительно через 1,5 ч после приема препарата. Концентрация ДГД в плазме крови существенно превышает исходную концентрацию дидрогестерона, соотношения значений площади под кривой "концентрация-время" (AUC) и максимальной концентрации (Сmах) ДГД к дидрогестерону составляют около 40 и 25 соответственно. Период полувыведения составляет для дидрогестерона 5-7 часов, для ДГД - 14 - 17 часов.
Общей характерной особенностью всех метаболитов дидрогестерона является сохранение конфигурации 4,6-диен-З-она исходного вещества и отсутствие 17?-гидроксилирования, что обуславливает отсутствие эстрогенной и андрогенной активности.
Выведение
Полностью дидрогестерон выводится через 72 ч. В среднем, 63% от принятой дозы выводится почками. Общий плазменный клиренс - 6,4 л/мин. ДГД определяется в моче преимущественно в виде конъюгата глюкуроновой кислоты.
Зависимость концентрации дидрогестерона от времени и дозы
Сравнение кинетики разовой и многократных доз показывает, что фармакокинетические свойства дидрогестерона и ДГД не меняются при приеме многократных доз. Равновесная концентрация дидрогестерона была достигнута через 3 дня после лечения препаратом Фемостон® 1/10.
Побочные действия
В клинических исследованиях у пациенток, получавших терапию комбинацией эстрадиол/дидрогестерон, наиболее часто встречались: головная боль, боль в животе, напряжение/болезненность молочных желез и боль в спине.
В клинических исследованиях (n=4929) наблюдались следующие нежелательные эффекты с частотой развития, указанной ниже (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов):
очень часто - от I на 10 случаев; часто-от 1 на 100 до 1 на 10 случаев; нечасто - от 1 на 1000 до 1 на 100 случаев; редко - от 1 на 10000 до 1 на 1000 случаев;
очень редко - менее 1 на 10000 случаев.
Со стороны нервной системы:
Очень часто - головная боль.
Часто - мигрень, головокружение.
Психические нарушения:
Часто - депрессия, нервозность.
Нечасто - изменение либидо.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Нечасто - венозная тромбоэмболия, повышение артериального давления.
Редко - инфаркт миокарда.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто - боль в животе.
Часто - тошнота, рвота, метеоризм.
Со стороны гепатобилиарной системы:
Нечасто - заболевания желчного пузыря, нарушение функции печени, иногда в сочетании с желтухой, астенией, недомоганием, болью в животе.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: Очень часто - напряжение /болезненность молочных желез.
Часто - "мажущие" кровянистые выделения в постменопаузе, метроррагия, обильное менструальноподобное кровотечение, скудные или отсутствие менструальноподобных кровотечений, ациклические кровянистые выделения, болезненные менструальноподобные кровянистые выделения, боль внизу живота, изменение влагалищной секреции, кандидоз влагалища.
Нечасто - увеличение размеров лейомиомы, увеличение молочных желез, предменструальноподобный синдром.
Со стороны иммунной системы:
Нечасто - повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани:
Очень часто - боль в спине (пояснице).
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:
Часто - аллергические реакции, такие как крапивница, кожная сыпь и зуд.
Редко - сосудистая пурпура, ангионевротический отек.
Инфекционные заболевания:
Нечасто - цистит.
Общие расстройства:
Часто - астенические состояния (слабость, недомогание, усталость), периферические отеки. Прочие:
Часто - увеличение массы тела. Нечасто - снижение массы тела.
Другие побочные эффекты, вызванные лечением комбинации эстрогена и прогестагена (включая эстрадиол/дидрогестерон):
- Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (например, рак эндометрия, рак яичников, менингиома).
- Со стороны системы кроветворения: гемолитическая анемия.
- Со стороны иммунной системы: системная красная волчанка.
- Со стороны нервной системы: риск развития деменции у женщин, начинающих применение препаратов для ЗГТ, в возрасте старше 65 лет, хорея, провоцирование приступов эпилепсии.
- Со стороны органов зрения: непереносимость контактных линз, увеличение кривизны роговицы.
- Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: хлоазма и/или меланодермия, которые могут сохраняться после прекращения приема препарата, мультиформная эритема, узловатая эритема.
- Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: судороги в мышцах нижних конечностей.
- Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная тромбоэмболия.
- Со стороны мочеполовой системы: недержание мочи.
- Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: фиброзно-кистозная мастопатия, эрозия шейки матки.
- Врожденные и наследственные нарушения: ухудшение течения сопутствующей порфирии.
- Нарушение обмена веществ: гипертриглицеридемия.
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит (у пациенток с гипертриглицеридемией).
Диагностические исследования: повышенный уровень тиреоидных гормонов.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Препарат назначают только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни. Терапию следует продолжать до тех пор, пока польза от приема препарата превышает риск развития побочных эффектов. Опыт применения препарата у женщин старше 65 лет ограничен.
Сведения о рисках, связанных с ЗГТ в случае преждевременной менопаузы, ограничены. Из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин более молодого возраста, отношение "польза/риск" у них может быть в пользу ЗГТ по сравнению с женщинами более старшего возраста.
Медицинское обследование
Перед назначением или возобновлением терапии препаратом Фемостон® 1/10 необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез и провести общее и гинекологическое обследование (в том числе и молочных желез) пациентки с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. Во время лечения препаратом Фемостон® 1/10 рекомендуется проводить периодические обследования, частоту и характер которых определяют индивидуально, но не менее 1 раза в 6 месяцев. Целесообразно проведение маммографии для дополнительного обследования молочных желез. Женщины должны быть проинформированы о тех возможных изменениях молочных желез, о которых требуется сообщить лечащему врачу.
Гиперплазия эндометрия
Риск развития гиперплазии и рака эндометрия при применении пациентками только эстрогенов зависит от дозы и продолжительности лечения и увеличивается от 2 до 12 раз по сравнению с отсутствием лечения; риск может оставаться повышенным в течение 10 лет после прекращения терапии.
Циклическое применение прогестагена (по крайней мере в течение 12 дней 28-дневного цикла), или применение непрерывного комбинированного режима ЗГТ у женщин с сохраненной маткой могут предотвратить повышенный эстрогенами риск гиперплазии и рака эндометрия.
В целях своевременной диагностики целесообразно проведение ультразвукового (УЗ) скрининга, при необходимости - проведение гистологического (цитологического) исследования.
Кровянистые выделения
В первые месяцы лечения препаратом могут отмечаться "прорывные" кровотечения и/или скудные кровянистые выделения из влагалища. Если подобные кровотечения появляются через некоторое время после начала терапии или продолжаются после прекращения лечения, следует установить их причину. Возможно проведение биопсии эндометрия для исключения злокачественного новообразования.
Венозная тромбоэмболия
ЗГТ связана с 1,3 - 3-кратным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или эмболии лёгочной артерии. Такое явление наиболее вероятно в течение первого года ЗГТ.
При наличии тромбоэмболических осложнений у родственников 1-й степени родства в молодом возрасте, а также при привычном невынашивании беременности в анамнезе, необходимо проводить исследование гемостаза. Если пациентка принимает антикоагулянты, необходимо внимательно рассматривать назначение препарата Фемостон® 1/10 с точки зрения соотношения "польза/риск". До завершения тщательной оценки факторов возможного развития тромбоэмболии или начала антикоагулянтной терапии препарат Фемостон® 1/10 не назначается.
При выявлении тромбофилического состояния у члена семьи и/или в случае серьезности или тяжести дефекта (например, недостаточность антитромбина III, протеина S или С, а также при
комбинации дефектов), препарат Фемостон® 1/10 противопоказан.
Поскольку у пациенток с диагностированными тромбофилическими состояниями есть повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, назначение препарата Фемостон® 1/10, который увеличивает этот риск, противопоказано.
В большинстве случаев к факторам риска развития ВТЭ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (индекс массы тела > 30 кг/м2), беременность или послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.
Для предотвращения ВТЭ после хирургического вмешательства у всех послеоперационных больных необходимо рассмотреть вопрос о профилактических мерах.
В случае длительной иммобилизации после оперативного вмешательства, за 4-6 недель до этого рекомендуется прекратить прием препарата Фемостон® 1/10, и лечение не следует возобновлять до тех пор, пока у женщины полностью не восстановится подвижность. Если ВТЭ развивается уже после начала терапии, то следует прекратить прием препарата, а пациентки должны быть информированы, что они должны немедленно обратиться к своему врачу в случае возникновения у себя какого-либо потенциально тромбоэмболического симптома (например, болезненность или отечность нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка).
Рак молочной железы и рак яичников
У женщин, длительно получавших ЗГТ с применением только эстрогенов или комплекса "эстроген-прогестаген", увеличивается частота диагностирования рака молочной железы, которая возвращается к исходному уровню в течение 5 лет после прекращения терапии. Увеличение риска зависит от длительности применения ЗГТ. У женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ более 5 лет, риск развития рака молочной железы может увеличиться до 2-х раз.
На фоне приема препаратов для ЗГТ может наблюдаться увеличение плотности тканей молочной железы при проведении маммографии, что может затруднять диагностирование рака молочной железы.
Рак яичников встречается значительно реже рака молочной железы. Длительное применение (не менее 5-10 лет) эстрогенов в режиме монотерапии при ЗГТ связано с незначительным повышением риска развития рака яичников. Данные некоторых исследований, включая WHI, указывают на то, что комбинированная ЗГТ может в такой же или несколько меньшей степени повышать риск развития данной патологии.
Риск ишемического инсульта
Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном или терапия только эстрогеном связаны с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при получении ЗГТ не повышается.
Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности терапии, однако исходный риск сильно зависит от возраста, таким образом, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет повышаться с возрастом.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
Относительный риск ИБС во время применения комбинированной ЗГТ эстрогеном+прогестагеном незначительно повышается. В связи с тем, что абсолютный риск ИБС сильно зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС из-за приема комбинированной ЗГТ у здоровых женщин предменопаузального возраста очень невелико, однако оно повышается с возрастом.
Другие состояния
Эстрогены могут вызвать задержку жидкости, что может неблагоприятно сказаться на состоянии пациенток с нарушением функции почек и сердца.
У женщин с гипертриглицеридемией на фоне приема препаратов для ЗГТ в очень редких случаях может значительно повышаться концентрация в плазме крови триглицеридов, что способствует развитию панкреатита.
Эстрогены увеличивают концентрацию тиреодсвязывающего глобулина, что приводит к общему увеличению концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы (концентрации свободных гормонов Т3 (трийодтиронин) и Т4 (тироксин) обычно не изменяются). Концентрации других связывающих белков в плазме крови (транскортин, глобулин, связывающий половые гормоны) могут также повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих глюкокортикостероидов и половых гормонов. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Возможно увеличение концентрации других плазменных белков (системы ангиотензиноген/ренина, а-1- антитрипсин, церулоплазмин).
Применение ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Имеются сообщения о повышении риска развития деменции у женщин, начавших применение ЗГТ (комбинированной или только эстрогенсодержащей) после 65 лет.
Препарат Фемостон® 1/10 не является контрацептивным средством.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая риск возникновения побочных реакций со стороны нервной системы.
Показания
- Заместительная гормональная терапия расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в перименопаузе (не ранее, чем через 6 месяцев после последней менструации) или у женщин в постменопаузе.
- Профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или противопоказаниях к применению других лекарственных препаратов.
Противопоказания
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Диагностированный или предполагаемый рак молочной железы.
- Диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (например, рак эндометрия).
- Диагностированные или предполагаемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома).
- Кровотечения из влагалища неясной этиологии.
- Нелеченная гиперплазия эндометрия.
- Тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз, тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения).
- Множественные или выраженные факторы риска развития артериального или венозного тромбоза, связанные с врожденной или приобретенной предрасположенностью, например, недостаточность протеина С, недостаточность протеина S, недостаточность антитромбина III, наличие антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт), стенокардия, длительная иммобилизация, тяжелые формы ожирения (индекс массы тела более 30 кг/м2), заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий, транзиторные ишемические атаки, осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий".
- Острые или хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени), в том числе злокачественные опухоли печени.
- Порфирия.
- Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
- Непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Прием препарата Фемостон® 1/10 следует прекратить при выявлении противопоказаний и/или при возникновении следующих состояний:
- желтухи и/или нарушений функции печени;
- неконтролируемой артериальной гипертензии;
- впервые появившейся на фоне применения препаратов для ЗГТ мигренеподобной головной боли.
С осторожностью:
ЗГТ назначается женщинам, если в настоящее время или в анамнезе у них были диагностированы:
- Лейомиома матки, эндометриоз.
- Наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, родственников 1-ой степени родства с раком молочной железы).
- Артериальная гипертензия.
- Доброкачественные опухоли печени.
- Сахарный диабет, как при наличии сосудистых осложнений, так и в случае их отсутствия.
- Холелитиаз.
- Мигрень или сильная головная боль.
- Системная красная волчанка.
- Гиперплазия эндометрия в анамнезе.
- Эпилепсия.
- Бронхиальная астма.
- Отосклероз.
Беременность и лактация:
Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.
При возникновении беременности на фоне лечения препаратом Фемостон® 1/10, терапия должна быть немедленно прекращена.
Лекарственное взаимодействие
Эстрогенное и гестагенное действие препарата Фемостона® 1/10 может снижаться в следующих случаях:
- Метаболизм эстрогенов и гестагенов может усиливаться при одновременном приёме с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени (Р450 2В6, ЗА4, ЗА5, ЗА7): противосудорожными (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и противомикробными препаратами (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).
- Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогенов и гестагенов через CYP 450 ЗА4.
- Ритонавир и нелфинавир хотя и известны как сильные ингибиторы CYP 450 ЗА4, А5, А7, при одновременном применении с половыми гормонами могут усиливать их метаболизм.
- Усиление метаболизма эстрогенов и гестагенов клинически может проявляться снижением эффекта от применения препарата и изменением интенсивности кровянистых выделений из влагалища.
Эстрогены могут влиять на метаболизм других лекарственных средств:
Эстрогены могут влиять на метаболизм других лекарственных средств за счет конкурентного связывания с ферментами (CYP 450), участвующими в их расщеплении. Это необходимо учитывать для препаратов с узкой широтой терапевтического действия, таких как такролимус и циклоспорин A (CYP 450 ЗА4, ЗАЗ), фентанил (CYP 450 ЗА4) и теофиллин (CYP 450 1А2), так как данный вид взаимодействия может привести к увеличению концентрации в плазме крови вышеуказанных препаратов до токсического уровня. В связи с этим может потребоваться тщательное наблюдение за приёмом лекарственных средств в течение длительного периода времени и, возможно, уменьшение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофилина.
Исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводились.
(5233)
Дозування
Препарат приймають всередину щодня, у безперервному режимі по 1 таблетці на добу (бажано в один і той же час доби, незалежно від прийому їжі. Кожна упаковка розрахована на 28-денний прийом препарату. У перші 14 днів приймають щодня по 1 таблетці білого кольору (з половини упаковки зі стрілкою, позначеної цифрою "1"), що містить 1 мг естрадіолу, а решта 14 днів -щодня по 1 сірої таблетці (з половини упаковки зі стрілкою, позначеної цифрою "2"), який містить 1 мг естрадіолу і 10 мг дидрогестерона. Лікування повинна��про продовжуватися без перерви, відразу після закінчення 28-денного циклу слід починати наступний лікувальний цикл. Зазвичай лікування слід починати з препарату Фемостон® 1/10. Залежно від клінічної ефективності, дозу можна коригувати відповідно до індивідуальної потреби. Якщо скарги, пов'язані з недостатністю естрогену, зберігаються, дозування можна збільшити, використовуючи препарат Фемостон® 2/10. Пацієнтки, що роблять перехід з іншого безперервного послідовного або циклічного режиму прийому препарату, повинні закончить поточний цикл, а потім перейти на Фемостон® 1/10. Пацієнтки, що роблять перехід до безперервного комбінованого режиму терапії, можуть почати прийом Фемостон® 1/10 в будь-який день. Якщо пацієнтка пропустила прийом таблетки, її необхідно прийняти протягом 12 годин після звичайного часу прийому; у протилежному випадку пропущену таблетку приймати не слід, а на наступний день необхідно прийняти таблетку в звичайний час. Пропуск прийому препарату може збільшувати ймовірність "проривного" маткової кровотечі або "мажуть" кровянист��х виділень.Передозування
Естрадіол і дидрогестерон - речовини з низькою токсичністю. У разі передозування можуть розвинутися такі симптоми, як: нудота, блювання, напруженість молочних залоз, запаморочення, біль в області живота, сонливість/слабкість і кровотеча "скасувати". Лікування - симптоматичне.
Лікарська форма
Таблетки 1 мг естрадіолу: Круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з гравіруванням "379" - на одній стороні таблетки.
Вид таблетки на зламі-біла шорстка поверхность.
Таблетки 1 мг естрадіолу/10 мг дидрогестерона:
Круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, сірого кольору, з гравіруванням "379" - на одній стороні таблетки.
Вид таблетки на зламі - біла шорстка поверхня.Склад
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою білого кольору, містить:
Активна речовина: естрадіолу гемігідрату - 1,03 мг (у перерахунку на естрадіол - 1,0 мг). Допоміжні речовини: лактози моногідрат - 119,1 мг; гіпромелоза - 2,8 мг; крохмаль кукурудзяний - 15,0 мг; кремнію діоксид ��оллоидный - 1,4 мг; магнію стеарат - 0,7 мг;
Плівкова оболонка: Опадрай Y-1-7000 білий (гіпромелоза - 2,5 мг, титану діоксид (Е171) - 1,25 мг, макрогол 400-0,25 мг)-4,0 мг.
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, сірого кольору, містить:
Активні речовини: естрадіолу гемігідрату - 1,03 мг (у перерахунку на естрадіол - 1,0 мг) і дидрогестерона 10 мг;
Допоміжні речовини: лактози моногідрат - 110,2 мг; гіпромелоза - 2,8 мг; крохмаль кукурудзяний - 13,9 мг; кремнію діоксид колоїдний - 1,4 мг; магнію стеарат - 0,7 мг;
Плівкова оболонка: Опадрай II 85F27664 сірий (полівініловий спирт - 1,6 мг; титану діоксид (Е171) - 0,928 мг; макрогол 3350 - 0,808 мг; тальк - 0,592 мг; заліза (II) оксид чорний (Е172) - 0,072 мг) - 4,0 мг.Фармакологічна дія
Естрадіол, що входить до складу препарату Фемостон ® 1/10, ідентичний ендогенному эстрадиолу людини, який є найбільш активним естрогеном.
Естрадіол заповнює дефіцит естрогену в жіночому організмі у жінок у менопаузальному віці і зменшує клімактеричні симптоми протягом перших тижнів лікування. Замісна гормональна терапія (ЗГТ) препаратом Фемостон® 1/10 попереджає втрату кісткової маси в постменопаузальному періоді або після оваріоектомії. Дидрогестерон - прогестаген, ефективний при прийомі всередину і який має схожу з парентерально вводяться прогестероном активність.
При проведенні ЗГТ включення дидрогестерона забезпечує повноцінну секреторну трансформацію ендометрія, знижуючи тим самим збільшений під дією естрогенів ризик розвитку гіперплазії ендометрія.Фармакокінетика
Естрадіол
Всмоктування
Після прийому всередину мікронізований ес��радіол легко всмоктується з шлунково - кишкового тракту і метаболізується в печінці до естрону і естрону сульфату, що мають естрогенну активність.
Розподіл
Естроген можна виявити як в зв'язаному, так і вільному стані. Близько 98-99% дози естрадіолу зв'язується з білками плазми, з яких 30-52 % - з альбуміном і близько 46-69 % - з глобуліном, що зв'язує статеві гормони (ГЗСС).
Метаболізм
Естрадіол метаболізується в печінці до естрону і естрону сульфату, що мають естрогенну активність. Естрону сульфат може піддаватися кишково-печінкової рециркуляції.
Виведення
Естрон і естрадіол виводяться в кон'югованому з глюкуроновою кислотою стані переважно нирками. Період напіввиведення (Т1/2) становить 10-16 ч. Естрогени проникають у грудне молоко.
Залежність концентрації естрадіолу від часу і дози
При щоденному прийомі препарату Фемостон® 1/10 концентрація естрадіолу досягає
постійної величини приблизно через 5 днів.
Дидрогестерон
Всмоктування
Після прийому всередину ��ыстро всмоктується і повністю метаболізується. Час настання максимальної концентрації (Тмах) для дидрогестерона варіюють від 30 хвилин до 2,5 годин. Біодоступність дидрогестерона - 28%.
Розподіл
Більше 90% дидрогестерона і ПГД зв'язуються з білками плазми.
Метаболізм
Основним метаболітом дидрогестерона є 20-а-дигидродидрогестерон (ПГД). Максимальна концентрація ПГД в плазмі крові досягається приблизно через 1,5 год після прийому препарату. Концентрація ПГД в плазмі крові перевищує вихідну концентрацію дидрогестерона, співвідношення значень площі під кривою "концентрація-час" (AUC) і максимальної концентрації (Смах) ПГД до дидрогестерону складають 40 і 25 відповідно. Період напіввиведення складає для дидрогестерона 5-7 годин, для ПГД - 14 - 17 годин.
Загальною характерною рисою всіх метаболітів дидрогестерона є збереження конфігурації 4,6-дієн-З-вона вихідної речовини і відсутність 17?-гідроксилювання, що обумовлює відсутність естрогенної і андрогенної активності.
Выведени��
Дидрогестерон повністю виводиться через 72 год. В середньому 63% від прийнятої дози виводиться нирками. Загальний плазмовий кліренс - 6,4 л/хв. ПГД визначається в сечі переважно у вигляді кон'югату глюкуронової кислоти.
Залежність концентрації дидрогестерона від часу і дози
Порівняння кінетики разової та багаторазових доз показує, що фармакокінетичні властивості дидрогестерона і ПГД не змінюються при прийомі багаторазових доз. Рівноважна концентрація дидрогестерона була досягнута через 3 дні після лікування препаратом Фе��остон® 1/10.Побічні дії
У клінічних дослідженнях у пацієнток, які отримували терапію комбінацією естрадіол/дидрогестерон, найбільш часто зустрічалися: головний біль, біль в животі, напруження/болісність молочних залоз та біль у спині.
У клінічних дослідженнях (n=4929) спостерігалися такі небажані ефекти за частотою розвитку, зазначеної нижче (кількість зареєстрованих випадків/кількість пацієнтів):
дуже часто - від I на 10 випадків; часто-від 1 100 до 1 на 10 випадків; нечасто - від 1 на 1000 до 1 на 100 випадків; рідко - ��т 1 на 10000 до 1 на 1000 випадків;
дуже рідко - менше 1 на 10000 випадків.
З боку нервової системи:
Дуже часто - головний біль.
Часто - мігрень, запаморочення.
Психічні порушення:
Часто - депресія, нервозність.
Нечасто - зміна лібідо.
З боку серцево-судинної системи:
Нечасто - венозна тромбоемболія, підвищення артеріального тиску.
Рідко - інфаркт міокарда.
З боку шлунково-кишкового тракту:
Дуже часто - біль у животі.
Часто - тошнота, блювання, метеоризм.
З боку гепатобіліарної системи:
Нечасто - захворювання жовчного міхура, порушення функції печінки, іноді в поєднанні з жовтяницею, астенією, нездужанням, болем у животі.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: Дуже часто - напруга /болючість молочних залоз.
Часто - "мажучі" кров'янисті виділення в постменопаузі, метрорагія, рясне менструальноподобное кровотеча, мізерні або відсутність менструальноподобных кровотеч, ациклічні кров'янисті виділення��, хворобливі менструальноподібні кров'янисті виділення, біль внизу живота, зміна піхвової секреції, кандидоз піхви.
Нечасто - збільшення розмірів лейоміоми, збільшення молочних залоз, предменструальноподобный синдром.
З боку імунної системи:
Нечасто - підвищена чутливість до компонентів препарату.
З боку скелетної мускулатури і сполучної тканини:
Дуже часто - біль у спині (попереку).
З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини:
Часто - алергічні реакції, такі як кропив'янка, шкірний висип та свербіж.
Рідко - судинна пурпура, ангіоневротичний набряк.
Інфекційні захворювання:
Нечасто - цистит.
Загальні розлади:
Часто - астенічні стану (слабкість, нездужання, втома), периферичні набряки. Інші:
Часто - збільшення маси тіла. Нечасто - зниження маси тіла.
Інші побічні ефекти, викликані лікуванням комбінації естрогену і прогестагену (включаючи естрадіол/дидрогестерон):
- Доброякісні, злоякісні та неуточне��ві новоутворення (наприклад, рак ендометрія, рак яєчників, менінгіома).
- З боку системи кровотворення: гемолітична анемія.
- З боку імунної системи: системний червоний вовчак.
- З боку нервової системи: ризик розвитку деменції у жінок, які починають застосування препаратів для ЗГТ, у віці старше 65 років, хорея, провокування нападів епілепсії.
- З боку органів зору: непереносимість контактних лінз, збільшення кривизни рогівки.
- З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини: хлоазма та/або меланодермія, які можуть зберігатися після припинення прийому препарату, мультиформна еритема, вузлувата еритема.
- З боку скелетної мускулатури і сполучної тканини: судоми в м'язах нижніх кінцівок.
- З боку серцево-судинної системи: артеріальна тромбоемболія.
- З боку сечостатевої системи: нетримання сечі.
- З боку репродуктивної системи та молочних залоз: фіброзно-кістозна мастопатія, ерозія шийки матки.
- Вроджені та спадкові порушення: погіршення плині чаія супутньої порфірії.
- Порушення обміну речовин: гіпертригліцеридемія.
- Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: панкреатит (у пацієнток з гіпертригліцеридемією).
Діагностичні дослідження: підвищений рівень тиреоїдних гормонів.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Препарат призначають тільки за наявності симптомів, які несприятливо впливають на якість життя. Терапію слід продовжувати до тих пір, поки користь від прийому препарату перевищує ризик розвитку побічних ефектів. Досвід призастосування препарату у жінок старше 65 років обмежений.
Відомості про ризики, пов'язані із ЗГТ у разі передчасної менопаузи, обмежені. З-за низького рівня абсолютного ризику у жінок більш молодого віку, співвідношення "користь/ризик" у них може бути на користь ЗГТ порівняно з жінками старшого віку.
Медичне обстеження
Перед призначенням або поновленням терапії препаратом Фемостон® 1/10 необхідно зібрати повний медичний і сімейний анамнез і провести загальне та гінекологічне обстеження (в тому числі і молочних залоз) пацієнтки з метою виявлення можливих протипоказань і станів, що потребують дотримання заходів обережності. Під час лікування препаратом Фемостон® 1/10 рекомендується проводити періодичні обстеження, частоту і характер яких визначають індивідуально, але не менше 1 разу в 6 місяців. Доцільно проведення мамографії для додаткового обстеження молочних залоз. Жінки повинні бути поінформовані про можливі зміни молочних залоз, про яких потрібно повідомити лікаря.
Гіперплазия ендометрію
Ризик розвитку гіперплазії та раку ендометрія при застосуванні пацієнтками тільки естрогенів залежить від дози і тривалості лікування і збільшується від 2 до 12 разів у порівнянні з відсутністю лікування; ризик може залишатися підвищеним протягом 10 років після припинення терапії.
Циклічне застосування прогестагену (принаймні протягом 12 днів 28-денного циклу), або застосування безперервного комбінованого режиму ЗГТ у жінок зі збереженою маткою можуть запобігти підвищений естрогенами ризик гиперп��азії і раку ендометрія.
З метою своєчасної діагностики доцільно проведення ультразвукового (УЗ) скринінгу, при необхідності - проведення гістологічного (цитологічного) дослідження.
Кров'янисті виділення
У перші місяці лікування препаратом можуть відзначатися "проривні" кровотечі і/або незначні кров'янисті виділення з піхви. Якщо такі кровотечі з'являються через деякий час після початку терапії або продовжуються після припинення лікування, слід встановити їх причину. Можливо проведення біопсії ендометрія для виключення злоякісного новоутворення.
Венозна тромбоемболія
ЗГТ пов'язана з 1,3 - 3-кратним ризиком розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневої артерії. Таке явище найбільш імовірно протягом першого року ЗГТ.
При наявності тромбоемболічних ускладнень у родичів 1-го ступеня споріднення в молодому віці, а також при звичному невиношуванні вагітності в анамнезі, необхідно проводити дослідження гемостазу. Якщо пацієнтка принимповідомляє антикоагулянти, необхідно уважно розглядати призначення препарату Фемостон® 1/10 з точки зору співвідношення "користь/ризик". До завершення ретельної оцінки факторів можливого розвитку тромбоемболії або початку антикоагулянтної терапії препарат Фемостон® 1/10 не призначається.
При виявленні тромбофилического стану у члена сім'ї та/або у разі серйозності або тяжкості дефекту (наприклад, недостатність антитромбіну III, протеїну S або С, а також при
комбінації дефектів), препарат Фемостон® 1/10 протипоказаний. />
Оскільки у пацієнток з діагностованими тромбофилическими станами є підвищений ризик розвитку венозної тромбоемболії, призначення препарату Фемостон® 1/10, який збільшує цей ризик, протипоказано.
У більшості випадків до факторів ризику розвитку ВТЕ належать: застосування естрогенів, літній вік, великі хірургічні втручання, тривала іммобілізація, ожиріння (індекс маси тіла > 30 кг/м2), вагітність або післяпологовий період, системна червона волчанка і рак. Немає єдиної думки щодо можливої ролі варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ.
Для запобігання ВТЕ після хірургічного втручання у всіх післяопераційних хворих необхідно розглянути питання про профілактичні заходи.
У разі тривалої іммобілізації після оперативного втручання, за 4-6 тижнів до цього рекомендується припинити прийом препарату Фемостон® 1/10, і лікування не слід відновлювати доти, поки у жінки повністю не відновиться рухливість. Якщо ВТЕ розвивається після початку терапії, то слід припинити прийом препарату, а ��ациентки повинні бути поінформовані, що вони повинні негайно звернутися до свого лікаря в разі виникнення у себе будь-яких потенційно тромбоемболічного симптому (наприклад, болючість або набряклість нижніх кінцівок, раптовий біль у грудях, задишка).
Рак молочної залози та рак яєчників
У жінок, які тривало отримували ЗГТ із застосуванням тільки естрогенів або комплексу "естроген-прогестаген", збільшується частота виявлення раку молочної залози, яка повертається до вихідного рівня протягом 5 років після припинення терапії. Збільшення ризику залежить від тривалості застосування ЗГТ. У жінок, які приймали комбіновану естроген-прогестагеновую ЗГТ більше 5 років, ризик розвитку раку молочної залози може збільшитися до 2-х разів.
На тлі прийому препаратів для ЗГТ може спостерігатися збільшення щільності тканин молочної залози при проведенні мамографії, що може ускладнювати діагностування раку молочної залози.
Рак яєчників зустрічається значно рідше раку молочної залози. Тривале застосування (не менше 5-10 років) естроген��у режимі монотерапії при ЗГТ пов'язане з незначним підвищенням ризику розвитку раку яєчників. Дані деяких досліджень, включаючи WHI, вказують на те, що комбінована ЗГТ може у такий же або дещо меншій мірі підвищувати ризик розвитку даної патології.
Ризик ішемічного інсульту
Комбінована терапія естрогеном і прогестагеном або терапія естрогеном пов'язані з підвищенням відносного ризику ішемічного інсульту в 1,5 рази. Ризик геморагічного інсульту при отриманні ЗГТ не підвищується.
Протносительный ризик не залежить від віку або тривалості терапії, однак вихідний ризик сильно залежить від віку, таким чином, загальний ризик інсульту у жінок, які отримують ЗГТ, буде підвищуватися з віком.
Ішемічна хвороба серця (ІХС)
Відносний ризик ІХС під час застосування комбінованої ЗГТ естрогеном+прогестагеном незначно підвищується. У зв'язку з тим, що абсолютний ризик ІХС сильно залежить від віку, число додаткових випадків ІХС із-за прийому комбінованої ЗГТ у здорових жінок предменопаузального віку дуже невелика, проте він підвищується з віком.
Інші стани
Естрогени можуть спричинити затримку рідини, що може несприятливо позначитися на стані пацієнток з порушенням функції нирок і серця.
У жінок із гіпертригліцеридемією на тлі прийому препаратів для ЗГТ у дуже рідкісних випадках може значно підвищуватися концентрація в плазмі крові тригліцеридів, що сприяє розвитку панкреатиту.
Естрогени збільшують концентрацію тиреодсвязывающего глобуліну, що призводить до загального ��величению концентрації циркулюючих гормонів щитовидної залози (концентрації вільних гормонів Т3 (трийодтиронін) та Т4 (тироксин) зазвичай не змінюються). Концентрації інших зв'язуючих білків у плазмі крові (транскортин, глобулін, що зв'язує статеві гормони) можуть підвищуватися, що приводить до збільшення концентрації циркулюючих глюкокортикостероїдів і статевих гормонів. Концентрації вільних або біологічно активних гормонів не змінюються. Можливе збільшення концентрації інших плазмових білків (системи ангиотензиноген/реніну, а-1 - антитрипсин, церулоплазмин).
Застосування ЗГТ не покращує когнітивні функції. Є повідомлення про підвищення ризику розвитку деменції у жінок, які почали застосування ЗГТ (комбінованої або тільки эстрогенсодержащей) після 65 років.
Препарат Фемостон® 1/10 не є контрацептивною засобом.
Вплив на здатність керувати transpose. пор. і хутро.:
Слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та механізмами, враховуючи ризик виникнення побічних реакцій з боку нервової системи.3>Свідчення- Замісна гормональна терапія розладів, зумовлених дефіцитом естрогенів у жінок у перименопаузі (не раніше, ніж через 6 місяців після останньої менструації) або у жінок в постменопаузі.
- Профілактика постменопаузального остеопорозу у жінок з високим ризиком переломів при непереносимості або протипоказання до застосування інших лікарських препаратів.Протипоказання
- Вагітність і період грудного вигодовування.
- Діагностований або підозрюваний рак молочної залози.
- Диагностированные або передбачувані эстрогензависимые злоякісні новоутворення (наприклад, рак ендометрія).
- Діагностовані або передбачувані прогестагензависимые новоутворення (наприклад, менінгіома).
- Кровотечі з піхви неясної етіології.
- Нелікована гіперплазія ендометрія.
- Тромбози (артеріальні і венозні) і тромбоемболії в даний час або в анамнезі (у тому числі тромбоз, тромбоз глибоких вен; тромбоемболія легеневої артерії, інфаркт міокарда, ішемічні або геморагічні цереброваскулярні порушення).
- Множинні або виражені фактори ризику розвитку артеріального або венозного тромбозу, пов'язані із вродженою чи набутою схильністю, наприклад, недостатність протеїну С, недостатність протеїну S, недостатність антитромбіну III, наявність антитіл до фосфоліпідів (антитіла до кардіоліпіну, вовчаковий антикоагулянт), стенокардія, тривала іммобілізація, важкі форми ожиріння (індекс маси тіла більше 30 кг/м2), захворювання судин головного мозку або коронарних артерій, транзиторные ішемічні атаки, ускладнені ураження клапанного апарату серця, фібриляція передсердь".
- Гострі або хронічні захворювання печінки в даний час або в анамнезі (до нормалізації показників функціональних проб печінки), в тому числі злоякісні пухлини печінки.
- Порфирія.
- Підвищена чутливість до компонентів препарату.
- Непереносимість галактози, недостатність лактази, синдром мальабсорбції глюкози-галактози.
Прийом препарату Фемостон® 1/10 слід припинити при виявленонді протипоказань та/або при виникненні таких станів:
- жовтяниці та/або порушень функції печінки;
- неконтрольованої артеріальної гіпертензії;
- вперше з'явилася на тлі застосування препаратів для ЗГТ мігренеподібного головного болю.
З обережністю:
ЗГТ призначається жінкам, якщо в даний час або в анамнезі у них були діагностовані:
- Лейоміома матки, ендометріоз.
- Наявність факторів ризику виникнення естрогензалежних пухлин (наприклад, родичів 1-ой ступенем забрудненняі спорідненості з раком молочної залози).
- Артеріальна гіпертензія.
- Доброякісні пухлини печінки.
- Цукровий діабет, як при наявності судинних ускладнень, так і у випадку їх відсутності.
- Холелітіаз.
- Мігрень або сильний головний біль.
- Системний червоний вовчак.
- Гіперплазія ендометрія в анамнезі.
- Епілепсія.
- Бронхіальна астма.
- Отосклероз.
Вагітність та лактація:
Препарат протипоказаний при вагітності і в період грудного вигодовування.
r /> При виникненні вагітності на фоні лікування препаратом Фемостон® 1/10, терапія повинна бути негайно припинена.Лікарська взаємодія
Естрогенну і гестагенное дія препарату Фемостона® 1/10 може знижуватися в наступних випадках:
- Метаболізм естрогенів і гестагенів може посилюватися при одночасному прийомі з препаратами-індукторами мікросомальних ферментів печінки (Р450 2В6, ЗА4, ЗА5, ЗА7): протисудомними (фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн) і протимікробними препаратами (рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренз).
- Препарати рослинного походження, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), можуть посилювати метаболізм естрогенів і гестагенів через CYP 450 ЗА4.
- Ритонавір і нелфінавір, хоча і відомі як сильні інгібітори CYP 450 ЗА4, А5, А7, при одночасному застосуванні з статевими гормонами можуть посилювати їх метаболізм.
- Посилення метаболізму естрогенів і гестагенів клінічно може проявлятися зниженням ефекту від застосування препарату і зміною інтенсивності кров'янистих виділень з піхви.
��строгены можуть впливати на метаболізм інших лікарських засобів:
Естрогени можуть впливати на метаболізм інших лікарських засобів за рахунок конкурентного зв'язування з ферментами (CYP 450), беруть участь у їх розщепленні. Це необхідно враховувати для препаратів з вузьким широтою терапевтичної дії, таких як такролімус і циклоспорин A (CYP 450 ЗА4, ЗАЗ), фентаніл (CYP 450 ЗА4) і теофілін (CYP 450 1А2), так як даний вид взаємодії може призвести до збільшення концентрації в плазмі крові вищевказаних препаратів до токсичного рівня. У свзв'язку з цим може знадобитися ретельне спостереження за прийомом лікарських засобів протягом тривалого періоду часу і, можливо, зменшення дози такролімусу, фентанілу, циклоспорину А та теофіліну.
Дослідження з вивчення взаємодії з іншими лікарськими препаратами не проводились.
