Дозировка
Для взрослых рекомендуемая доза препарата Фемара® составляет 2.5 мг 1 раз/, ежедневно длительно. В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет). При появлении признаков прогрессирования заболевания прием Фемары следует прекратить. У пациенток пожилого возраста коррекции дозы Фемары не требуется. У пациенток с нарушениями функции печени и/или почек (КК ? 10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Тем не менее, при тяжелых нарушениях функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) пациентки должны находиться под постоянным наблюдением. Таблетки принимают внутрь, независимо от приема пищи.
Передозировка
Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки препарата Фемара
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-желтого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, со скошенными краями, на одной стороне напечатано "FV", на другой - "CG".
Состав
летрозол 2.5 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, гипромеллоза, тальк, макрогол 8000, краситель железа оксид желтый (17268), титана диоксид
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат. Оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.
У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.
Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0.1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего лечения.
При применении препарата Фемара® в диапазоне доз от 0.1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с АКТГ не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикоидов и минералокортикоидов не требуется.
Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема Фемары изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.
На фоне лечения Фемарой слабо повышается частота остеопороза (6.9% по сравнению с 5.5% в группе плацебо). Однако частота переломов костей у пациенток, получающих препарат Фемара®, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.
Адъювантная терапия Фемарой ранних стадий рака молочной железы снижает риск прогрессирования, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития опухоли другой молочной железы.
Продленная адъювантная терапия Фемарой снижает риск прогрессирования на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе Фемары отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение препаратом Фемара® снижает смертность среди пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%.
Фармакокинетика
Всасывание
Летрозол быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ (средняя величина биодоступности составляет 99.9%). Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение Tmax летрозола в крови составляет 1 ч при приеме Фемары натощак и 2 ч - при приеме с пищей; среднее значение Cmax составляет 129±20.3 нмоль/л при приеме натощак и 98.7±18.6 нмоль/л - при приеме с пищей, однако степень абсорбции летрозола (при оценке по AUC) не изменяется. Небольшие изменения в скорости абсорбции расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от его уровня в плазме крови. Кажущийся Vd в период равновесного состояния составляет около 1.87±0.47 л/кг. Css достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2.5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено.
Метаболизм
Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.
Выведение
Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Конечный T1/2 составляет 48 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.
При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.
При умеренно выраженном нарушении функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс C по шкале Чайлд-Пью) AUC увеличивается на 95% и T1/2 на 187%. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5-10 мг/) в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.
Побочные действия
Как правило, побочные реакции были слабо или умеренно выраженные и в основном связаны с подавлением синтеза эстрогенов.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; иногда - боли в животе, стоматит, сухость во рту, повышение активности печеночных ферментов.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, головокружение, депрессия; иногда - тревога, нервозность, раздражительность, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия, парестезия, гипестезия, нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения.
Со стороны системы кроветворения: иногда - лейкопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда – ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит поверхностных и глубоких вен, повышение АД, ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность), тромбоэмболия; редко - эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.
Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, кашель.
Дерматологические реакции: часто - алопеция, повышенная потливость, кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную, везикулярную сыпь, псориазоподобные высыпания); иногда - кожный зуд, сухость кожи, крапивница; очень редко - ангионевротический отек, анафилактические реакции.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - миалгия, боли в костях, остеопороз, переломы костей; иногда - артрит.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстрых реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
Показания
— ранние стадии рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии;
— ранние стадии рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в качестве продленной адъювантной терапии;
— распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии);
— распространенные формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.
Противопоказания
— эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода;
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания);
— детский и подростковый возраст до 18 лет;
— повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата.
Нет данных о применении препарата Фемара® у пациенток с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. Перед назначением Фемары таким пациенткам следует тщательно взвесить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения
Лекарственное взаимодействие
При одновременном назначении летрозола с циметидином и варфарином клинически значимого взаимодействия не наблюдается.
Клинического опыта по применению летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется.
Согласно результатам исследований in vitro летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 - 2А6 и 2С19 (последнего – умеренно). При решении вопроса о значении этих данных для клиники необходимо учитывать, что изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол, применяемый в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP2С19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP2С19 маловероятны.
(5322)
Дозування
Для дорослих рекомендована доза препарату Фемара® становить 2.5 мг 1 раз/, щодня довгостроково. Як продовженої ад'ювантній терапії лікування повинно тривати протягом 5 років (не довше 5 років). При появі ознак прогресування захворювання прийом Фемары слід припинити. У пацієнток літнього віку корекції дози Фемары не потрібно. У пацієнток з порушеннями функції печінки та/або нирок (КК ? 10 мл/хв) коригування дози препарату не потрібно. Тим не менш, при тяжких порушеннях функції печінки (клас С за шка��е Чайлд-П'ю) пацієнтки повинні перебувати під постійним наглядом. Таблетки приймають внутрішньо, незалежно від прийому їжі.Передозування
Є окремі повідомлення про випадки передозування препарату Фемара
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою темно-жовтого кольору, круглі, злегка двоопуклі, зі скошеними краями, на одній стороні надруковано "FV", з іншого - "CG".Склад
летрозол 2.5 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, карбоксиметилкрахмал натрію, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат, гіпромелоза, тальк, макрогол 8000, барвник заліза оксид жовтий (17268), титану діоксидФармакологічна дія
Протипухлинний препарат. Надає антиестрогенної дії, селективно інгібує ароматазу (фермент синтезу естрогенів) шляхом высокоспецифичного конкурентного зв'язування з субодиницею цього ферменту - гемом цитохрому P450. Блокує синтез естрогенів як периферичної, так і в пухлинній тканинах.
У жінок в постменопаузальному періоді ес��рогены утворюються переважно за участі ферменту ароматази, який перетворює що синтезуються у надниркових залозах андрогени (у першу чергу, андростендіон і тестостерон) у естрон і естрадіол.
Щоденний прийом летрозола у добовій дозі 0.1-5 мг призводить до зниження концентрації естрадіолу, естрону та естрону сульфату в плазмі крові на 75-95% від початкового вмісту. Супресія синтезу естрогенів підтримується протягом усього лікування.
При застосуванні препарату Фемара® в діапазоні доз від 0.1 до 5 мг порушення синтезу стеро��дных гормонів у наднирниках не спостерігається, тест з АКТГ не виявляє порушень синтезу альдостерону або кортизолу. Додаткового призначення глюкокортикоїдів і мінералокортикоїдів не потрібно.
Блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. На тлі прийому Фемары змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у плазмі крові, зміни функції щитовидної залози, змін ліпідного профілю, підвищення частоти інфарктів міокарда і инсультов відзначено не було.
На тлі лікування Фемарой слабо підвищується частота остеопорозу (6.9% порівняно з 5.5% у групі плацебо). Однак частота переломів кісток у пацієнток, що одержують препарат Фемара®, не відрізняється від такої у здорових людей того ж віку.
Ад'ювантна терапія Фемарой ранніх стадій раку молочної залози знижує ризик прогресування, збільшує виживаність без ознак захворювання протягом 5 років, знижує ризик розвитку пухлини іншої молочної залози.
Подовжена ад'ювантна терапія Фемарой сниж��ет ризик прогресування на 42%. Достовірне перевагу по виживаності без ознак захворювання в групі Фемары зазначалося незалежно від залучення лімфатичних вузлів. Лікування препаратом Фемара® знижує смертність серед пацієнток із залученням лімфатичних вузлів на 40%.Фармакокінетика
Всмоктування
Летрозол швидко і повністю абсорбується з ШЛУНКОВО-кишкового тракту (середня величина біодоступності становить 99.9%). Прийом їжі незначно знижує швидкість абсорбції. Середнє значення Tmax летрозола в крові становить 1 годину при прийомі Ф��мари натщесерце і 2 години - при прийомі з їжею; середнє значення Cmax становить 129±20.3 нмоль/л при прийомі натщесерце і 98.7±18.6 нмоль/л - при прийомі з їжею, проте ступінь абсорбції летрозола (при оцінці за AUC) не змінюється. Невеликі зміни швидкості абсорбції розцінюються як не мають клінічного значення, тому летрозол можна приймати незалежно від прийому їжі.
Розподіл
Зв'язування летрозола з білками плазми крові становить приблизно 60% (переважно з альбуміном - 55%). Концентрація летрозола в еритроцитах складаєяет близько 80% від його рівня у плазмі крові. Здається Vd в період рівноважного стану становить близько 1.87±0.47 л/кг. Css досягається протягом 2-6 тижнів щоденного прийому добової дози 2.5 мг. Фармакокінетика нелінійна. Кумуляції при тривалому застосуванні не відмічено.
Метаболізм
Летрозол значною мірою зазнає метаболізму під дією ізоферментів CYP3A4 та CYP2A6 з утворенням фармакологічно неактивного карбинолового з'єднання.
Виведення
Виводиться переважно нирками у вигляді метаболітів, у меньшей мірою - через кишечник. Кінцевий T1/2 становить 48 год.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Фармакокінетичні параметри летрозола не залежать від віку пацієнта.
При нирковій недостатності фармакокінетичні параметри не змінюються.
При помірно вираженому порушенні функції печінки (клас B за шкалою Чайлд-П'ю) середні величини AUC хоча і вище на 37%, але залишаються в межах того діапазону значень, які відзначаються в осіб без порушень функції печінки. У хворих з цирозом печінки та тяжкими порушеннямишениями її функції (клас C за шкалою Чайлд-П'ю) AUC збільшується на 95% та T1/2 на 187%. Однак, враховуючи хорошу переносимість високих доз препарату (5-10 мг/) в цих випадках необхідності змінювати дозу летрозола немає.Побічні дії
Як правило, побічні реакції були слабко або помірно виражені і в основному пов'язані з пригніченням синтезу естрогенів.
З боку травної системи: часто - нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея; іноді - біль у животі, стоматит, сухість у роті, підвищення активності печінкових ферментів.
Зі стобоку ЦНС і периферичної нервової системи: часто - головний біль, запаморочення, депресія; іноді - тривога, нервозність, дратівливість, сонливість, безсоння, погіршення пам'яті, дизестезия, парестезія, гіпестезія, порушення смакового сприйняття, епізоди порушення мозкового кровообігу.
З боку системи кровотворення: іноді - лейкопенія.
З боку серцево-судинної системи: іноді – відчуття серцебиття, тахікардія, тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен, підвищення АТ, ІХС (стенокардія, інфаркт міокарда, серцева недостатність), тромбоемболія; рідко - емболія легеневої артерії, тромбоз артерій, інсульт.
З боку дихальної системи: іноді - задишка, кашель.
Дерматологічні реакції: часто - алопеція, підвищена пітливість, шкірні висипання (включаючи еритематозну, макулопапулезную, везикулярную висип, псоріазоподібні висипання); іноді - шкірний свербіж, сухість шкіри, кропив'янка; дуже рідко - ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції.
З боку кістково-м'язової системи: дуже часто - артралгія; часто - міалгія, біль у кістках, остеопороз, переломи кісток; іноді - артрит.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Пацієнтки з тяжкими порушеннями функції печінки, повинні перебувати під постійним наглядом.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Деякі побічні ефекти препарату, такі як загальна слабкість і запаморочення, можуть впливати на здатність виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують концентрації уваги та швидких реакцій. У цьому зв'язку слід дотримуватися осторожность при керуванні транспортними засобами та механізмами.Свідчення
— ранні стадії раку молочної залози, клітини якого мають рецептори до гормонів, у жінок в постменопаузі, в якості ад'ювантної терапії;
— ранні стадії раку молочної залози у жінок у постменопаузі після завершення стандартної ад'ювантної терапії тамоксифеном у якості продовженої ад'ювантної терапії;
— поширені гормонозалежні форми раку молочної залози у жінок у постменопаузі (терапія першої лінії);
— распространеннті форми раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природної або спричиненої штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.Протипоказання
— ендокринний статус, характерний для репродуктивного періоду;
— вагітність;
— період лактації (грудного вигодовування);
— дитячий та підлітковий вік до 18 років;
— підвищена чутливість до летрозолу або будь-якого іншого компонента препарату.
Немає даних про застосування препарату Фемара® у пацієнток з кліренсом креатиніну мен��е 10 мл/хв. Перед призначенням Фемары таким пацієнткам слід ретельно зважити співвідношення між потенційним ризиком і очікуваним ефектом лікуванняЛікарська взаємодія
При одночасному призначенні летрозола з циметидином і варфарином клінічно значущої взаємодії не спостерігається.
Клінічного досвіду щодо застосування летрозола в комбінації з іншими протипухлинними засобами в даний час немає.
Згідно з результатами досліджень in vitro летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450 - 2А6 і 2С19 (останнього – помірно). При вирішенні питання про значення цих даних для клініки необхідно враховувати, що ізофермент CYP2A6 не відіграє істотної ролі в метаболізмі лікарських препаратів. В експериментах in vitro було показано, що летрозол, застосовуваний у концентраціях, у 100 разів перевищують рівноважні значення в плазмі, не володіє здатністю істотно пригнічувати метаболізм діазепаму (субстрату для СУР2С19). Таким чином, клінічно значущі взаємодії з ізоферментом СУР2С19 малоймовірні.
