Дозировка
Применение у взрослых и подростков Перампанел принимают внутрь 1 раз в день перед сном не зависимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая 1 стаканом воды. Таблетку нельзя жевать, крошить или разламывать, потому что таблетка не может быть аккуратно разделена, так как на ней нет риски. Было показано, что препарат Файкомпа в суточных дозах от 4 до 12 мг эффективен при лечении парциальных эпилептических приступов. Прием препарата Файкомпа следует начинать с дозы 2 мг в сутки. Доза может быть увеличена в зависимости от клинического ответа и переносимости с шагом 2 мг не чаще чем один раз в неделю до 4-8 мг в сутки. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости препарата в дозе 8 мг в сутки, возможно дальнейшее повышение дозы препарата Файкомпа до 12 мг в сутки с шагом 2 мг не чаще чем один раз в неделю. Несмотря на то, что перампанел обладает длительным периодом полувыведения, рекомендуется, как и для других ПЭП, отменять его постепенно, чтобы минимизировать вероятность повышения частоты приступов. Однократный пропуск приема препарата: в связи с тем, что перампанел имеет достаточно длительный период полувыведения, пациент должен выждать и принять следующую запланированную дозу в соответствии с согласованной схемой приема препарата. В случае, если пропущен прием более 1 дозы (общая продолжительность без препарата менее чем 5 периодов полувыведения: 3 недели для пациентов, не получающих ПЭП, изменяющих метаболизм перампанела и 1 неделя для пациентов, получающих ПЭП, изменяющих метаболизм перампанела), следует рассмотреть вопрос о возобновлении приема препарата в последней принимаемой дозе. Если пациент прервал прием препарата на срок более чем 5 периодов полувыведения, необходимо следовать рекомендациям как при инициации лечения. Применение у детей младше 12 лет. Безопасность и эффективность перампанела у детей младше 12 лет не установлена (см. раздел "Противопоказания"). Применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) В клинических исследованиях препарата Файкомпа участвовало недостаточное количество пациентов с эпилепсией старше 65 лет для оценки различий с более молодыми пациентами. Анализ информации по безопасности у больных, принимавших перампанел, не выявил различий в профиле безопасности в зависимости от возраста. Эти данные подтверждают, что коррекция дозы перампанела в зависимости от возраста не требуется. У пожилых больных перампанел нужно применять с осторожностью (см. "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами", "Особые указания"). Применение у пациентов с почечной недостаточностью При почечной недостаточности легкой степени коррекция дозы перампанела не требуется. Применение препарата Файкомпа у пациентов со средне-тяжелой и тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на гемодиализе, не рекомендуется (см. раздел "Противопоказания"). Применение у пациентов с печеночной недостаточностью Повышение дозы у пациентов с печеночной недост
Лекарственная форма
таблетки покрытые пленочной оболочкой
Состав
перампанел 6,0 мг (в пересчете на безводное вещество).
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 151,0 мг, гипролоза низкозамещенная 18,0 мг, повидон 10,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 14,0 мг, магния стеарат 1,0 мг.
Оболочка пленочная: опадрай розовый 10,0 мг (гипромеллоза 2910 56,0%, тальк 25,0%, макрогол-8000 10,0%, титана диоксид 8,6%, краситель железа оксид красный 0,4%).
Фармакологическое действие
Механизм действия
Перампанел является первым в своем классе селективным неконкурентным антагонистом ионотропных ?-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионат- (AMPA) глутаматных рецепторов на постсинаптических нейронах.
Глутамат - главный возбуждающий нейромедиатор в центральной нервной системе (ЦНС), играющий важную роль в патогенезе ряда неврологических заболеваний, вызванных перевозбуждением нейронов.
Предполагается, что активация AMPA-рецепторов глутаматом отвечает за наиболее быструю возбуждающую синаптическую передачу в головном мозге. В исследованиях in vitro перампанел ингибировал AMPA-индуцированное повышение внутриклеточной концентрации кальция. Точный механизм развития противосудорожного эффекта перампанела у человека подлежит дальнейшему изучению.
Фармакодинамические эффекты
На основе сводных данных трех проведенных исследований эффективности при парциальных эпилептических приступах был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики перампанела. Величина воздействия перампанела коррелировала с выраженностью снижения частоты приступов.
Воздействие на психомоторные функции
При изучении эффекта перампанела у здоровых добровольцев в серии стандартных тестов, включающих симуляцию управления автомобилем, перампанел не нарушал выполнение простых психомоторных задач и не влиял на характеристики управления автомобилем, а также сенсорно-моторную координацию как при однократном, так и при дробном приеме суточной дозы 4 мг.
В дозах 8 и 12 мг перампанел при однократном и многократном приеме дозозависимо ухудшал психомоторные функции. При приеме дозы 12 мг ухудшалась способность управлять автомобилем, но стабильность положения тела в пространстве существенно не ухудшалась. Характеристики психомоторных функций возвращались к исходным значениям в течение 2 недель после прекращения приема перампанела. В том же исследовании при назначении здоровым добровольцам, принимавшим алкоголь до достижения концентрации его в крови 80-100 мг/100 мл, перампанел устойчиво ухудшал простые психомоторные функции, как при однократном приеме в дозе от 4 до 12 мг, так и при многократном приеме в дозе 12 мг в сутки в течение 21 дня. Эффект, оказываемый перампанелом на сложные психомоторные функции, такие как управление автомобилем, усиливался приемом алкоголя.
Воздействие на когнитивную функцию
При оценке в серии стандартных тестов воздействия перампанела на скорость реакции на внешнее воздействие и память у здоровых добровольцев какого-либо влияния как при однократном, так и при многократном приеме препарата в дозах до 12 мг в сутки отмечено не было.
Влияние на настроение и скорость реакции на внешнее воздействие
Скорость реакции на внешнее воздействие (возбуждение) у здоровых добровольцев, получавших перампанел в дозах от 4 мг до 12 мг в сутки, дозозависимо снижалась. Ухудшение настроения у добровольцев отмечалось только на фоне приема 12 мг в сутки, изменения настроения были незначительными и отражали общее снижение скорости реакции на внешнее воздействие.
При дробном приеме суточной дозы 12 мг перампанел усиливал ухудшающий эффект алкоголя на внимательность и скорость реакции на внешнее воздействие и повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии.
Влияние на электрофизиологические параметра сердца
В ходе двойного-слепого, рандомизированного, плацебо- и моксифлоксацин-контролируемого исследования оценивалось влияние перампанела на ЭКГ здоровых добровольцев. Перампанел назначали в дозе до 12 мг в сутки в течение 7 дней. Препарат не удлинял интервал QTc и не оказывал какого-либо дозозависимого или клинически значимого воздействия на длительность комплексов QRS.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность препарата Файкомпа при парциальных приступах была установлена в ходе трех 19-недельных рандомизированных двойных-слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований у взрослых и подростков с парциальными приступами при наличии или отсутствии вторичной генерализации, адекватно не контролируемых другими (от одного до комбинации из трех) противоэпилептическими препаратами (ПЭП). В первых двух исследованиях препарат Файкомпа в суточных дозах 8 и 12 мг, а в третьем - в суточных дозах 2, 4 и 8 мг сравнивали с плацебо.
В каждом из этих базовых исследований III фазы было установлено клиническое преимущество перампанела при применении в качестве дополнительной терапии парциальных приступов с наличием или отсутствием вторичной генерализации у взрослых и детей, начиная с 12 лет.
Первичным критерием эффективности в каждом из трех исследований являлось снижение частоты приступов по сравнению с плацебо за 28 дней.
Клинически значимое улучшение контроля над приступами, независимо от сопутствующей терапии, наблюдалось при однократном приеме 4 мг препарата Файкомпа в сутки, и увеличивалось при повышении суточной дозы до 8 мг. При увеличении суточной дозы до 12 мг не наблюдалось дополнительного повышения эффективности препарата по сравнению с дозой 8 мг в отношении всей популяции пациентов. Повышение эффективности препарата Файкомпа в дозе 12 мг отмечалось только у пациентов, резистентных к дозе 8 мг.
Клинически значимое снижение частоты приступов относительно плацебо достигалось уже на второй неделе после достижения суточной дозы 4 мг. Эти результаты показывают, что прием перампанела в дозах от 4 до 12 мг 1 раз в сутки в качестве дополнительной терапии в данной группе пациентов значительно более эффективен по сравнению с плацебо.
В этих трех базовых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы принимали участие подростки в возрасте от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были схожи с результатами взрослых пациентов.
Фармакокинетика
Фармакокинетику перампанела изучали у здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 79 лет, у взрослых и подростков с парциальными эпилептическими приступами, у взрослых с болезнью Паркинсона, диабетической нефропатией и рассеянным склерозом, а также у пациентов с печеночной недостаточностью.
Всасывание
При приеме внутрь перампанел быстро и полностью всасывается, эффект "первого прохождения" через печень незначителен. Прием пищи не влияет на степень всасывания, но замедляет его скорость. По сравнению с приемом натощак при одновременном приеме препарата с пищей, максимальная концентрация перампанела в плазме снижается, а время ее достижения увеличивается на 2 ч.
Пропорциональность дозы
У здоровых добровольцев концентрация перампанела в плазме увеличивается прямо пропорционально дозе в интервале от 2 до 12 мг. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозах до 12 мг в сутки в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, между величиной дозы и концентрацией перампанела в плазме была установлена линейная зависимость.
Распределение
Данные исследований in vitro указывают на то, что перампанел примерно на 95% связывается с белками плазмы. in vitro было показано, что перампанел не является ни субстратом, ни значимым ингибитором транспортных пептидов органических анионов (OATP) 1B1 и 1B3, переносчиков органических анионов (OAT) 1, 2, 3 и 4, переносчиков органических катионов (OCT) 1, 2 и 3, а также Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Метаболизм
Перампанел в значительной степени метаболизируется путем первичного окисления и последующего глюкуронирования.
Согласно результатам исследований in vitro с рекомбинантным цитохромом Р450 в микросомах печени человека первичный окислительный метаболизм опосредуется изоферментами CYP3А4 и/или 3А5.
После применения радиоактивно меченого перампанела в плазме определяются лишь следовые количества его метаболитов.
Выведение
После приема радиоактивно меченого перампанела здоровыми пожилыми добровольцами, 30% радиоактивной метки обнаруживали в моче и 70% - в кале. Выделенная радиоактивная метка, представляла собой, главным образом, смесь окисленных и конъюгированных метаболитов. В популяционном фармакокинетическом анализе сводных данных 19 клинических исследований I фазы, средний период полувыведения (T?) перампанела составил 105 ч. При одновременном применении с карбамазепином, являющимся мощным индуктором изофермента CYP3А4, T? перампанела составлял 25ч.
Применение в особых группах пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
Фармакокинетику перампанела после приема однократной дозы 1 мг оценивали у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (классы А и B по шкале Чайлда-Пью) и демографически соответствующих им здоровых добровольцев. Средний кажущийся клиренс несвязанного перампанела при печеночной недостаточности легкой степени составил 188 мл/мин против 338 мл/мин у
Побочные действия
Среди пациентов с парциальными приступами, получавшими перампанел во всех проведенных клинических исследованиях, 72% принимали препарат в течение 6 мес и 43% - более 12 мес.
Нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов из контролируемых исследований III фазы, отмечались в 1,7, 4,2 и 13,7% у пациентов, получавших перампанел, соответственно, в дозах 4, 8 и 12 мг в сутки, и в 1,4% - у пациентов, получавших плацебо. Чаще всего причинами выхода из исследований являлись головокружение и сонливость (1% в сводной группе перампанела, чем в группе плацебо).
Ниже перечислены нежелательные явления (НЯ), отмечавшиеся при применении перампанела, согласно системно-органным классам и частоте их встречаемости.
Психические нарушения: часто - агрессия, гнев, беспокойство, спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, сонливость; часто - атаксия, дизартрия, нарушение равновесия, повышенная раздражительность.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - диплопия, нечеткость зрения.
Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: часто - центральное головокружение.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - боль в спине.
Общие нарушения: часто - нарушение походки, утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение массы тела.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - падения.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Суицидальная настороженность
У пациентов, принимающих ПЭП по различным показаниям, отмечались случаи суицидального мышления и поведения. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП также показал небольшое увеличение риска суицидального мышления и поведения. Механизм повышения риска неизвестен, в настоящее время нельзя исключить вероятность повышения данного риска и при применении препарата Файкомпа. Вследствие этого, пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов суицидального мышления и поведения; должно быть назначено соответствующее лечение. Пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении признаков суицидального мышления или поведения.
Контрацепция
Пациентки с сохранной детородной функцией во время приема перампанела и, по крайней мере, в течение 1 месяца по его окончании, должны применять адекватные методы контрацепции. На фоне приема препарата Файкомпа в дозе 12 мг/дн эффективность гормональных контрацептивов, содержащих левоноргестрел, может быть снижена вследствие вероятности лекарственного взаимодействия (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). В этих случаях необходимо предусмотреть применение дополнительных негормональных методов контрацепции.
Завершение терапии
Рекомендуется завершать терапию препаратом Файкомпа постепенно для того, чтобы минимизировать вероятность повышения частоты приступов. В крайних случаях возможно резкое прекращение приема препарата, учитывая его длительный период выведения и относительно медленное снижение его концентрации в плазме после прекращения приема.
Падения
Отмечена тенденция, причина которой не известна, к увеличению числа падений, особенно, у пожилых пациентов;
Агрессия
Зарегистрированы случаи агрессии, причем частота их была выше у пациентов, принимавших более высокие дозы препарата Файкомпа. Большинство этих нежелательных явлений были легкой или средней тяжести и проходили как самостоятельно, так и при снижении дозы. В тяжелых случаях агрессивного поведения лечение приходилось прекращать. Таким образом, следует строго соблюдать правило титрования дозы и прибегать к ее снижению при сохранении у больного симптомов агрессии.
Развитие зависимости
Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Файкомпа пациентам, имеющим в анамнезе случаи развития лекарственной зависимости. Таких пациентов нужно наблюдать для своевременного выявления развития возможной зависимости к перампанелу.
Показания
Препарат Файкомпа показан в качестве вспомогательного средства для лечения парциальных приступов у пациентов с эпилепсией в возрасте от 12 лет и старше при наличии или отсутствии вторично-генерализованных приступов.
Противопоказания
Гиперчувствительность к перампанелу или любому из вспомогательных веществ препарата.
Беременность и период лактации.
Тяжелая почечная или печеночная недостаточность; пациенты, находящиеся на гемодиализе.
Дети младше 12 лет (данные по эффективности и безопасности отсутствуют).
Непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Лекарственное взаимодействие
Пероральные контрацептивные средства
В дозе 12 мг в сутки перампанел снижал максимальную концентрацию (Cmax) и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) левоноргестрела приблизительно на 40%. Пациенткам, принимающим препарат Файкомпа, следует учитывать вероятность снижения эффективности контрацептивных средств, содержащих левоноргестрел, и использовать дополнительные методы контрацепции (внутриматочные средства или презервативы).
Кетоконазол
У здоровых добровольцев при многократном приеме кетоконазола, ингибитора изофермента CYP3A4, после однократного приема перампанела в дозе 1 мг T? последнего увеличивался на 15%, а AUC0-? - на 20%.
Цитохром Р450
Считается, что перампанел не является ни мощным ингибитором, ни мощным индуктором изоферментов цитохрома Р450. В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев было показано троекратное увеличение клиренса перампанела при одновременном применении с карбамазепином.
(3231)
Дозування
Застосування у дорослих та підлітків Перампанел приймають внутрішньо 1 раз на день перед сном не залежно від прийому їжі. Таблетку необхідно ковтати цілком, запиваючи 1 склянкою води. Таблетку не можна жувати, кришити або розламувати, тому що таблетка не може бути акуратно розділена, так як на ній немає ризики. Було показано, що препарат Файкомпа у добових дозах від 4 до 12 мг ефективний при лікуванні парціальних епілептичних нападів. Прийом препарату Файкомпа слід розпочинати з дози 2 мг на добу. Доза може бути збільшена ��ависимости від клінічної відповіді та переносимості з кроком 2 мг не частіше ніж один раз на тиждень до 4-8 мг на добу. Залежно від індивідуальної клінічної відповіді та переносимості препарату у дозі 8 мг на добу, можливе подальше підвищення дози препарату Файкомпа до 12 мг на добу з кроком 2 мг не частіше ніж один раз на тиждень. Незважаючи на те, що перампанел володіє тривалим періодом напіввиведення, рекомендується, як і для інших ПЕП, скасовувати його поступово, щоб мінімізувати ймовірність підвищення частоти нападів. Одноразовий пропуск приема препарату: у зв'язку з тим, що перампанел має досить тривалий період напіввиведення, пацієнт повинен зачекати і прийняти наступну заплановану дозу у відповідності з погодженою схемою прийому препарату. У разі, якщо пропущено прийом більше 1 дози (загальна тривалість без препарату менш ніж 5 періодів напіввиведення: 3 тижні для пацієнтів, які не отримують ПЕП, що змінюють метаболізм перампанела і 1 тиждень для пацієнтів, які отримують ПЕП, що змінюють метаболізм перампанела), слід розглянути питання про поновлення прийому викл��рата в останній прийнятій дозі. Якщо пацієнт перервав прийом препарату на строк більше ніж 5 періодів напіввиведення, необхідно слідувати рекомендаціям як при ініціації лікування. Застосування у дітей молодше 12 років. Безпека та ефективність перампанела у дітей молодше 12 років не встановлена (див. розділ "Протипоказання"). Застосування у пацієнтів літнього віку (старше 65 років) У клінічних дослідженнях препарату Файкомпа брало участь недостатня кількість пацієнтів з епілепсією віком старше 65 років для оцінки відмінностей з більш молодыми пацієнтами. Аналіз інформації щодо безпеки у хворих, що приймали перампанел, не виявив різниці в профілі безпеки в залежності від віку. Ці дані підтверджують, що корекція дози перампанела залежно від віку не потрібна. У літніх хворих перампанел потрібно застосовувати з обережністю (див. "Взаємодія з іншими лікарськими препаратами", "Особливі вказівки"). Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю При нирковій недостатності легкого ступеня корекція дози перампанела не потрібно. Застосування препарату Файкомпа у пацієнтів із середньо-важкою і важкою нирковою недостатністю або пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, не рекомендується (див. розділ "Протипоказання"). Застосування у пацієнтів з печінковою недостатністю Підвищення дози у пацієнтів з печінковою недост
Лікарська форма
таблетки вкриті плівковою оболонкоюСклад
перампанел 6,0 мг (у перерахуванні на безводну речовину).
Допоміжні речовини: лактози моногідрат 151,0 мг, гипролоза низкозамещенная 18,0 мг, 10,0 мг повідон, ціллю��оза мікрокристалічна 14,0 мг, магнію стеарат 1,0 мг.
Плівкова оболонка: опадрай рожевий 10,0 мг (гіпромелоза 2910 56,0%, тальк 25,0%, макрогол-8000 10,0%, титану діоксид 8,6%, барвник заліза оксид червоний 0,4%).Фармакологічна дія
Механізм дії
Перампанел є першим у своєму класі селективним неконкурентними антагоністом ионотропных ?-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-изоксазолпропионат- (AMPA) глутаматних рецепторів на постсинаптичних нейронах.
Глутамат - головний збудливий нейромедіатор центральної нервової сістеме (ЦНС), що грає важливу роль в патогенезі ряду неврологічних захворювань, викликаних перезбудженням нейронів.
Передбачається, що активація AMPA-рецепторів глутаматом відповідає за найбільш швидку збуджуючу синаптичну передачу в головному мозку. У дослідженнях in vitro перампанел ингибировал AMPA-індуковане підвищення внутрішньоклітинної концентрації кальцію. Точний механізм розвитку протисудомного ефекту перампанела у людини підлягає подальшому вивченню.
Фармакодинамічні ефекти
На основі зведених даних трьох проведених досліджень ефективності при парціальних епілептичних нападах був проведений аналіз фармакокінетики і фармакодинаміки перампанела. Величина впливу перампанела корелювала з вираженістю зниження частоти нападів.
Вплив на психомоторні функції
При вивченні ефекту перампанела у здорових добровольців у серії стандартних тестів, що включають симуляцію управління автомобілем, перампанел не порушував виконання простих психомоторних завдань і не впливав на характеристики керування автомобілем, а також сенсорно-моторну координацію як при одноразовому, так і при дробовому прийомі добової дози 4 мг.
У дозах 8 і 12 мг перампанел при одноразовому та багаторазовому прийомі дозозалежно погіршував психомоторні функції. При прийомі дози 12 мг погіршувалася здатність керувати автомобілем, але стабільність положення тіла в просторі суттєво не погіршувалася. Характеристики психомоторних функцій поверталися до початкових значень протягом 2 тижнів після припинення прийому перампанела. У тому ж дослідженні на призначення здоровим добровольцям, які брали алкоголь до досягнення концентрації його в крові 80-100 мг/100 мл, перампанел стійко погіршував прості психомоторні функції, як при одноразовому прийомі в дозі від 4 до 12 мг, так і при багаторазовому прийомі в дозі 12 мг на добу протягом 21 дня. Ефект, що надається перампанелом на складні психомоторні функції, такі як управління автомобілем, посилювався прийомом алкоголю.
Вплив на когнітивну функцію
При оцінці у серії стандартних тестів впливу перампанела на швидкість реакції ��а зовнішній вплив і пам'ять у здорових добровольців якого-небудь впливу як при одноразовому, так і при багаторазовому прийомі препарату у дозах до 12 мг на добу відзначено не було.
Вплив на настрій і швидкість реакції на зовнішній вплив
Швидкість реакції на зовнішній вплив (збудження) у здорових добровольців, які отримували перампанел в дозах від 4 мг до 12 мг на добу, дозозалежно знижувалася. Погіршення настрою у добровольців відзначалося тільки на тлі прийому 12 мг на добу, зміни настрою були незначними і відражали загальне зниження швидкості реакції на зовнішній вплив.
При дробовому прийомі добової дози 12 мг перампанел посилював погіршує ефект алкоголю на уважність і швидкість реакції на зовнішній вплив і підвищував виразність роздратованості, сплутаності свідомості, депресії.
Вплив на електрофізіологічні параметри серця
В ході подвійного-сліпого, рандомізованого, плацебо - і моксифлоксацин-контрольованого дослідження оцінювався вплив перампанела на ЕКГ здорових добровольців. Перампанел призна��алі в дозі до 12 мг на добу протягом 7 днів. Препарат не подовжував інтервал QTc і не надавав будь-яких дозозалежного або клінічно значущого впливу на тривалість комплексів QRS.
Клінічна ефективність і безпека
Ефективність препарату Файкомпа при парціальних нападах була встановлена в ході трьох 19-тижневих рандомізованих подвійних-сліпих плацебо-контрольованих багатоцентрових досліджень у дорослих та підлітків з парціальними нападами при наявності або відсутності вторинної генералізації, адекватн�� не контрольованих іншими (від одного до комбінації з трьох) протиепілептичними препаратами (ПЕП). У перших двох дослідженнях препарат Файкомпа в добових дозах 8 і 12 мг, а в третьому - в добових дозах 2, 4 і 8 мг порівнювали з плацебо.
У кожному з цих базових досліджень III фази було встановлено клінічне перевага перампанела при застосуванні в якості додаткової терапії парціальних нападів з наявністю або відсутністю вторинної генералізації у дорослих і дітей, починаючи з 12 років.
Первинним критерієм ефективності��і в кожному з трьох досліджень було зниження частоти нападів порівняно з плацебо за 28 днів.
Клінічно значуще поліпшення контролю над нападами, незалежно від супутньої терапії спостерігалося при одноразовому прийомі 4 мг препарату Файкомпа в добу, і збільшувалося при підвищенні добової дози до 8 мг. При збільшенні добової дози до 12 мг не спостерігалося додаткового підвищення ефективності препарату порівняно з дозою 8 мг відносно всієї популяції пацієнтів. Підвищення ефективності препарату Файкомпа в дозі 12 мг відзначалося тільки у пацієнтів, резистентних до дозі 8 мг.
Клінічно значуще зниження частоти нападів щодо плацебо досягалося вже на другому тижні після досягнення добової дози 4 мг. Ці результати показують, що прийом перампанела в дозах від 4 до 12 мг 1 раз на добу в якості додаткової терапії в цій групі пацієнтів значно більш ефективний, порівняно з плацебо.
У цих трьох базових подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях III фази брали участь підлітки віком від 12 до 18 років. Результати, отримані у підлітків, були схожі з результатами дорослих пацієнтів.Фармакокінетика
Фармакокінетику перампанела вивчали у здорових добровольців у віці від 18 до 79 років, у дорослих і підлітків з парціальними епілептичними нападами, у дорослих з хворобою Паркінсона, діабетичною нефропатією та розсіяним склерозом, а також у пацієнтів з печінковою недостатністю.
Всмоктування
При прийомі всередину перампанел швидко і повністю всмоктується, ефект "першого проходження" через печінку незначний. При��му їжі не впливає на ступінь всмоктування, але уповільнює його швидкість. Порівняно з прийомом натщесерце при одночасному прийомі препарату з їжею, максимальна концентрація перампанела в плазмі знижується, а час її досягнення збільшується на 2 год.
Пропорційність дози
У здорових добровольців концентрація перампанела в плазмі збільшується прямо пропорційно дозі в інтервалі від 2 до 12 мг. У популяційному фармакокінетичну аналізі у пацієнтів з парціальними нападами, які отримували перампанел в дозах до 12 мг на добу пл��цебо-контрольованих клінічних дослідженнях, між величиною дози та концентрацією перампанела в плазмі була встановлена лінійна залежність.
Розподіл
Дані досліджень in vitro вказують на те, що перампанел приблизно на 95% зв'язується з білками плазми. in vitro було показано, що перампанел не є ні субстратом, ні значущим інгібітором транспортних пептидів органічних аніонів (OATP) 1B1 і 1B3, переносників органічних аніонів (OAT) 1, 2, 3 і 4, переносників органічних катіонів (OCT) 1, 2 і 3, а також Р-глікопротеїну і білка резистентності раку молочної залози (BCRP).
Метаболізм
Перампанел значною мірою метаболізується шляхом первинного окислення і подальшого глюкуронирования.
Згідно з результатами досліджень in vitro з рекомбінантним цитохромом Р450 в мікросомах печінки людини первинний окислювальний метаболізм опосередковується ізоферментами CYP3A4 і/або 3А5.
Після застосування радіоактивно міченого перампанела в плазмі визначаються лише слідові кількості його метаболітів.
Виведення
Після прийому дихтивно міченого перампанела здоровими дорослими добровольцями, 30% радіоактивної мітки виявляли в сечі і 70% - у калі. Виділена радіоактивна мітка, являла собою, головним чином, суміш окислених і кон'югованих метаболітів. У популяційному фармакокінетичну аналізу зведених даних 19 клінічних досліджень I фази, середній період напіввиведення (T?) перампанела склав 105 ч. При одночасному застосуванні з карбамазепіном, є потужним індуктором ізоферменту СУР3А4, T? перампанела становив 25ч.
Застосування в особливих гр��ппах пацієнтів
Пацієнти з печінковою недостатністю
Фармакокінетику перампанела після прийому одноразової дози 1 мг оцінювали у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня (класи А і B за шкалою Чайлда-П'ю) і демографічно відповідних їм здорових добровольців. Середній уявний кліренс незв'язаного перампанела при печінковій недостатності легкого ступеня склав 188 мл/хв проти 338 мл/хв уПобічні дії
Серед пацієнтів з парціальними нападами, які отримували перампанел у всіх проведенных клінічних дослідженнях, 72% приймали препарат протягом 6 міс і 43% - понад 12 міс.
Небажані реакції, що приводили до виходу пацієнтів з контрольованих досліджень III фази, відзначалися в 1,7, 4,2 та 13,7% у пацієнтів, які отримували перампанел, відповідно, у дозах 4, 8 і 12 мг на добу, і 1,4% - у пацієнтів, які отримували плацебо. Найчастіше причинами виходу з досліджень були запаморочення і сонливість (1% у зведеній групі перампанела, ніж у групі плацебо).
Нижче перелічені небажані явища (НЯ), які відзначалися при��енении перампанела, згідно системно-органним класів та частоту їх зустрічальності.
Психічні порушення: часто - агресія, гнів, занепокоєння, сплутаність свідомості.
Порушення з боку нервової системи: дуже часто - запаморочення, сонливість; часті - атаксія, дизартрія, порушення рівноваги, підвищена дратівливість.
Порушення з боку органу зору: часто - диплопія, нечіткість зору.
Порушення з боку органів слуху й лабіринтові порушення: часто - центральне запаморочення.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: часто - нудота.
Порушення з боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: часто - біль у спині.
Загальні порушення: часто - порушення ходи, стомлюваність.
Лабораторні та інструментальні дані: часто - підвищення маси тіла.
Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: часто - падіння.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Суїцидальна настороженість
У пацієнтів, які приймають ПЕП за різними показаннями, відзначалися випадки суїциду��льного мислення і поведінки. Мета-аналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень ПЕП також показав невелике збільшення ризику суїцидального мислення та поведінки. Механізм підвищення ризику невідомий, в даний час не можна виключити ймовірність підвищення цього ризику при застосуванні препарату Файкомпа. Внаслідок цього, пацієнти повинні перебувати під наглядом з метою виявлення симптомів суїцидального мислення та поведінки; має бути призначене відповідне лікування. Пацієнти або особи, які здійснюють догляд за ��ними, повинні бути проінформовані про необхідність звернення за медичною допомогою при появі ознак суїцидального мислення або поведінки.
Контрацепція
Пацієнтки з збереженою дітородною функцією під час прийому перампанела і, принаймні, протягом 1 місяця після його закінчення, повинні застосовувати адекватні методи контрацепції. На тлі прийому препарату Файкомпа в дозі 12 мг/дн ефективність гормональних контрацептивів, які містять левоноргестрел, може бути знижена внаслідок ймовірності лікарської взаємодіївія (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"). У цих випадках необхідно передбачити застосування додаткових негормональних методів контрацепції.
Завершення терапії
Рекомендується завершувати терапію препаратом Файкомпа поступово для того, щоб мінімізувати ймовірність підвищення частоти нападів. У крайніх випадках можливе різке припинення прийому препарату, враховуючи його тривалий період виведення і відносно повільне зниження його концентрації в плазмі після припинення п��иема.
Падіння
Відзначена тенденція, причина якої не відома, до збільшення числа падіння, особливо у літніх пацієнтів;
Агресія
Зареєстровані випадки агресії, причому частота їх була вищою у пацієнтів, що приймали високі дози препарату Файкомпа. Більшість цих небажаних явищ були легкої або середньої тяжкості і проходили як самостійно, так і при зниженні дози. У важких випадках агресивної поведінки лікування доводилось припиняти. Таким чином, слід суворо дотримуватися правило ти��вання дози і вдаватися до її зниження при збереженні у хворого симптомів агресії.
Розвиток залежності
Необхідно дотримуватися обережності при призначенні препарату Файкомпа пацієнтам, які мають в анамнезі випадки розвитку лікарської залежності. Таких пацієнтів слід спостерігати для своєчасного виявлення розвитку можливої залежності до перампанелу.Свідчення
Препарат Файкомпа показаний у якості допоміжного засобу для лікування парціальних нападів у пацієнтів з епілепсією віком від 12 років і старше ��ри наявності або відсутності вторинно-генералізованих нападів.Протипоказання
Гіперчутливість до перампанелу або будь-якої з допоміжних речовин препарату.
Вагітність і період лактації.
Тяжка ниркова або печінкова недостатність; пацієнти, які перебувають на гемодіалізі.
Діти молодше 12 років (дані щодо ефективності і безпеки відсутні).
Непереносимість галактози, недостатність лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція.Лікарська взаємодія
Пероральні контра��ептивные кошти
У дозі 12 мг на добу перампанел зменшував максимальну концентрацію (Cmax) і площа під кривою "концентрація-час" (AUC) левоноргестрелу приблизно на 40%. Пацієнткам, які приймають препарат Файкомпа, слід враховувати ймовірність зниження ефективності контрацептивних засобів, що містять левоноргестрел, і використовувати додаткові методи контрацепції (внутрішньоматкові засоби або презервативи).
Кетоконазол
У здорових добровольців при багаторазовому прийомі кетоконазолу, інгібітору изофермента CYP3A4, після одноразового прийому перампанела в дозі 1 мг T? останнього збільшувався на 15%, а AUC0-? - на 20%.
Цитохром Р450
Вважається, що перампанел не є потужним інгібітором, ні потужним індуктором ізоферментів цитохрому Р450. У дослідженні лікарської взаємодії у здорових добровольців було показано триразове збільшення кліренсу перампанела при одночасному застосуванні з карбамазепіном.
