Дозировка
Применение у взрослых и подростков Перампанел принимают внутрь 1 раз в день перед сном не зависимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая 1 стаканом воды. Таблетку нельзя жевать, крошить или разламывать, потому что таблетка не может быть аккуратно разделена, так как на ней нет риски. Было показано, что препарат Файкомпа в суточных дозах от 4 до 12 мг эффективен при лечении парциальных эпилептических приступов. Прием препарата Файкомпа следует начинать с дозы 2 мг в сутки. Доза может быть увеличена в зависимости от клинического ответа и переносимости с шагом 2 мг не чаще чем один раз в неделю до 4-8 мг в сутки. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости препарата в дозе 8 мг в сутки, возможно дальнейшее повышение дозы препарата Файкомпа до 12 мг в сутки с шагом 2 мг не чаще чем один раз в неделю. Несмотря на то, что перампанел обладает длительным периодом полувыведения, рекомендуется, как и для других ПЭП, отменять его постепенно, чтобы минимизировать вероятность повышения частоты приступов. Однократный пропуск приема препарата: в связи с тем, что перампанел имеет достаточно длительный период полувыведения, пациент должен выждать и принять следующую запланированную дозу в соответствии с согласованной схемой приема препарата. В случае, если пропущен прием более 1 дозы (общая продолжительность без препарата менее чем 5 периодов полувыведения: 3 недели для пациентов, не получающих ПЭП, изменяющих метаболизм перампанела и 1 неделя для пациентов, получающих ПЭП, изменяющих метаболизм перампанела), следует рассмотреть вопрос о возобновлении приема препарата в последней принимаемой дозе. Если пациент прервал прием препарата на срок более чем 5 периодов полувыведения, необходимо следовать рекомендациям как при инициации лечения. Применение у детей младше 12 лет. Безопасность и эффективность перампанела у детей младше 12 лет не установлена (см. раздел "Противопоказания"). Применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) В клинических исследованиях препарата Файкомпа участвовало недостаточное количество пациентов с эпилепсией старше 65 лет для оценки различий с более молодыми пациентами. Анализ информации по безопасности у больных, принимавших перампанел, не выявил различий в профиле безопасности в зависимости от возраста. Эти данные подтверждают, что коррекция дозы перампанела в зависимости от возраста не требуется. У пожилых больных перампанел нужно применять с осторожностью (см. "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами", "Особые указания"). Применение у пациентов с почечной недостаточностью При почечной недостаточности легкой степени коррекция дозы перампанела не требуется. Применение препарата Файкомпа у пациентов со средне-тяжелой и тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на гемодиализе, не рекомендуется (см. раздел "Противопоказания"). Применение у пациентов с печеночной недостаточностью Повышение дозы у пациентов с печеночной недост
Лекарственная форма
таблетки покрытые пленочной оболочкой
Состав
перампанел 4,0 мг (в пересчете на безводное вещество).
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 157,0 мг, гипролоза низкозамещенная 28,0 мг, повидон 10,0 мг, магния стеарат 1,0 мг.
Оболочка пленочная: опадрай красный 10 мг (гипромеллоза 2910 56,0%, тальк 28,0%, макрогол-8000 10,0%, титана диоксид 4,0%, краситель железа оксид красный 2,0%).
Фармакологическое действие
Механизм действия
Перампанел является первым в своем классе селективным неконкурентным антагонистом ионотропных ?-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионат- (AMPA) глутаматных рецепторов на постсинаптических нейронах.
Глутамат - главный возбуждающий нейромедиатор в центральной нервной системе (ЦНС), играющий важную роль в патогенезе ряда неврологических заболеваний, вызванных перевозбуждением нейронов.
Предполагается, что активация AMPA-рецепторов глутаматом отвечает за наиболее быструю возбуждающую синаптическую передачу в головном мозге. В исследованиях in vitro перампанел ингибировал AMPA-индуцированное повышение внутриклеточной концентрации кальция. Точный механизм развития противосудорожного эффекта перампанела у человека подлежит дальнейшему изучению.
Фармакодинамические эффекты
На основе сводных данных трех проведенных исследований эффективности при парциальных эпилептических приступах был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики перампанела. Величина воздействия перампанела коррелировала с выраженностью снижения частоты приступов.
Воздействие на психомоторные функции
При изучении эффекта перампанела у здоровых добровольцев в серии стандартных тестов, включающих симуляцию управления автомобилем, перампанел не нарушал выполнение простых психомоторных задач и не влиял на характеристики управления автомобилем, а также сенсорно-моторную координацию как при однократном, так и при дробном приеме суточной дозы 4 мг.
В дозах 8 и 12 мг перампанел при однократном и многократном приеме дозозависимо ухудшал психомоторные функции. При приеме дозы 12 мг ухудшалась способность управлять автомобилем, но стабильность положения тела в пространстве существенно не ухудшалась. Характеристики психомоторных функций возвращались к исходным значениям в течение 2 недель после прекращения приема перампанела. В том же исследовании при назначении здоровым добровольцам, принимавшим алкоголь до достижения концентрации его в крови 80-100 мг/100 мл, перампанел устойчиво ухудшал простые психомоторные функции, как при однократном приеме в дозе от 4 до 12 мг, так и при многократном приеме в дозе 12 мг в сутки в течение 21 дня. Эффект, оказываемый перампанелом на сложные психомоторные функции, такие как управление автомобилем, усиливался приемом алкоголя.
Воздействие на когнитивную функцию
При оценке в серии стандартных тестов воздействия перампанела на скорость реакции на внешнее воздействие и память у здоровых добровольцев какого-либо влияния как при однократном, так и при многократном приеме препарата в дозах до 12 мг в сутки отмечено не было.
Влияние на настроение и скорость реакции на внешнее воздействие
Скорость реакции на внешнее воздействие (возбуждение) у здоровых добровольцев, получавших перампанел в дозах от 4 мг до 12 мг в сутки, дозозависимо снижалась. Ухудшение настроения у добровольцев отмечалось только на фоне приема 12 мг в сутки, изменения настроения были незначительными и отражали общее снижение скорости реакции на внешнее воздействие.
При дробном приеме суточной дозы 12 мг перампанел усиливал ухудшающий эффект алкоголя на внимательность и скорость реакции на внешнее воздействие и повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии.
Влияние на электрофизиологические параметра сердца
В ходе двойного-слепого, рандомизированного, плацебо- и моксифлоксацин-контролируемого исследования оценивалось влияние перампанела на ЭКГ здоровых добровольцев. Перампанел назначали в дозе до 12 мг в сутки в течение 7 дней. Препарат не удлинял интервал QTc и не оказывал какого-либо дозозависимого или клинически значимого воздействия на длительность комплексов QRS.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность препарата Файкомпа при парциальных приступах была установлена в ходе трех 19-недельных рандомизированных двойных-слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований у взрослых и подростков с парциальными приступами при наличии или отсутствии вторичной генерализации, адекватно не контролируемых другими (от одного до комбинации из трех) противоэпилептическими препаратами (ПЭП). В первых двух исследованиях препарат Файкомпа в суточных дозах 8 и 12 мг, а в третьем - в суточных дозах 2, 4 и 8 мг сравнивали с плацебо.
В каждом из этих базовых исследований III фазы было установлено клиническое преимущество перампанела при применении в качестве дополнительной терапии парциальных приступов с наличием или отсутствием вторичной генерализации у взрослых и детей, начиная с 12 лет.
Первичным критерием эффективности в каждом из трех исследований являлось снижение частоты приступов по сравнению с плацебо за 28 дней.
Клинически значимое улучшение контроля над приступами, независимо от сопутствующей терапии, наблюдалось при однократном приеме 4 мг препарата Файкомпа в сутки, и увеличивалось при повышении суточной дозы до 8 мг. При увеличении суточной дозы до 12 мг не наблюдалось дополнительного повышения эффективности препарата по сравнению с дозой 8 мг в отношении всей популяции пациентов. Повышение эффективности препарата Файкомпа в дозе 12 мг отмечалось только у пациентов, резистентных к дозе 8 мг.
Клинически значимое снижение частоты приступов относительно плацебо достигалось уже на второй неделе после достижения суточной дозы 4 мг. Эти результаты показывают, что прием перампанела в дозах от 4 до 12 мг 1 раз в сутки в качестве дополнительной терапии в данной группе пациентов значительно более эффективен по сравнению с плацебо.
В этих трех базовых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы принимали участие подростки в возрасте от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были схожи с результатами взрослых пациентов.
Фармакокинетика
Фармакокинетику перампанела изучали у здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 79 лет, у взрослых и подростков с парциальными эпилептическими приступами, у взрослых с болезнью Паркинсона, диабетической нефропатией и рассеянным склерозом, а также у пациентов с печеночной недостаточностью.
Всасывание
При приеме внутрь перампанел быстро и полностью всасывается, эффект "первого прохождения" через печень незначителен. Прием пищи не влияет на степень всасывания, но замедляет его скорость. По сравнению с приемом натощак при одновременном приеме препарата с пищей, максимальная концентрация перампанела в плазме снижается, а время ее достижения увеличивается на 2 ч.
Пропорциональность дозы
У здоровых добровольцев концентрация перампанела в плазме увеличивается прямо пропорционально дозе в интервале от 2 до 12 мг. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозах до 12 мг в сутки в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, между величиной дозы и концентрацией перампанела в плазме была установлена линейная зависимость.
Распределение
Данные исследований in vitro указывают на то, что перампанел примерно на 95% связывается с белками плазмы. in vitro было показано, что перампанел не является ни субстратом, ни значимым ингибитором транспортных пептидов органических анионов (OATP) 1B1 и 1B3, переносчиков органических анионов (OAT) 1, 2, 3 и 4, переносчиков органических катионов (OCT) 1, 2 и 3, а также Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Метаболизм
Перампанел в значительной степени метаболизируется путем первичного окисления и последующего глюкуронирования.
Согласно результатам исследований in vitro с рекомбинантным цитохромом Р450 в микросомах печени человека первичный окислительный метаболизм опосредуется изоферментами CYP3А4 и/или 3А5.
После применения радиоактивно меченого перампанела в плазме определяются лишь следовые количества его метаболитов.
Выведение
После приема радиоактивно меченого перампанела здоровыми пожилыми добровольцами, 30% радиоактивной метки обнаруживали в моче и 70% - в кале. Выделенная радиоактивная метка, представляла собой, главным образом, смесь окисленных и конъюгированных метаболитов. В популяционном фармакокинетическом анализе сводных данных 19 клинических исследований I фазы, средний период полувыведения (T?) перампанела составил 105 ч. При одновременном применении с карбамазепином, являющимся мощным индуктором изофермента CYP3А4, T? перампанела составлял 25ч.
Применение в особых группах пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
Фармакокинетику перампанела после приема однократной дозы 1 мг оценивали у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (классы А и B по шкале Чайлда-Пью) и демографически соответствующих им здоровых добровольцев. Средний кажущийся клиренс несвязанного перампанела при печеночной недостаточности легкой степени составил 188 мл/мин против 338 мл/мин у
Побочные действия
Среди пациентов с парциальными приступами, получавшими перампанел во всех проведенных клинических исследованиях, 72% принимали препарат в течение 6 мес и 43% - более 12 мес.
Нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов из контролируемых исследований III фазы, отмечались в 1,7, 4,2 и 13,7% у пациентов, получавших перампанел, соответственно, в дозах 4, 8 и 12 мг в сутки, и в 1,4% - у пациентов, получавших плацебо. Чаще всего причинами выхода из исследований являлись головокружение и сонливость (1% в сводной группе перампанела, чем в группе плацебо).
Ниже перечислены нежелательные явления (НЯ), отмечавшиеся при применении перампанела, согласно системно-органным классам и частоте их встречаемости.
Психические нарушения: часто - агрессия, гнев, беспокойство, спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, сонливость; часто - атаксия, дизартрия, нарушение равновесия, повышенная раздражительность.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - диплопия, нечеткость зрения.
Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: часто - центральное головокружение.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - боль в спине.
Общие нарушения: часто - нарушение походки, утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение массы тела.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - падения.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Суицидальная настороженность
У пациентов, принимающих ПЭП по различным показаниям, отмечались случаи суицидального мышления и поведения. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП также показал небольшое увеличение риска суицидального мышления и поведения. Механизм повышения риска неизвестен, в настоящее время нельзя исключить вероятность повышения данного риска и при применении препарата Файкомпа. Вследствие этого, пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов суицидального мышления и поведения; должно быть назначено соответствующее лечение. Пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении признаков суицидального мышления или поведения.
Контрацепция
Пациентки с сохранной детородной функцией во время приема перампанела и, по крайней мере, в течение 1 месяца по его окончании, должны применять адекватные методы контрацепции. На фоне приема препарата Файкомпа в дозе 12 мг/дн эффективность гормональных контрацептивов, содержащих левоноргестрел, может быть снижена вследствие вероятности лекарственного взаимодействия (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). В этих случаях необходимо предусмотреть применение дополнительных негормональных методов контрацепции.
Завершение терапии
Рекомендуется завершать терапию препаратом Файкомпа постепенно для того, чтобы минимизировать вероятность повышения частоты приступов. В крайних случаях возможно резкое прекращение приема препарата, учитывая его длительный период выведения и относительно медленное снижение его концентрации в плазме после прекращения приема.
Падения
Отмечена тенденция, причина которой не известна, к увеличению числа падений, особенно, у пожилых пациентов;
Агрессия
Зарегистрированы случаи агрессии, причем частота их была выше у пациентов, принимавших более высокие дозы препарата Файкомпа. Большинство этих нежелательных явлений были легкой или средней тяжести и проходили как самостоятельно, так и при снижении дозы. В тяжелых случаях агрессивного поведения лечение приходилось прекращать. Таким образом, следует строго соблюдать правило титрования дозы и прибегать к ее снижению при сохранении у больного симптомов агрессии.
Развитие зависимости
Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Файкомпа пациентам, имеющим в анамнезе случаи развития лекарственной зависимости. Таких пациентов нужно наблюдать для своевременного выявления развития возможной зависимости к перампанелу.
Показания
Препарат Файкомпа показан в качестве вспомогательного средства для лечения парциальных приступов у пациентов с эпилепсией в возрасте от 12 лет и старше при наличии или отсутствии вторично-генерализованных приступов.
Противопоказания
Гиперчувствительность к перампанелу или любому из вспомогательных веществ препарата.
Беременность и период лактации.
Тяжелая почечная или печеночная недостаточность; пациенты, находящиеся на гемодиализе.
Дети младше 12 лет (данные по эффективности и безопасности отсутствуют).
Непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Лекарственное взаимодействие
Пероральные контрацептивные средства
В дозе 12 мг в сутки перампанел снижал максимальную концентрацию (Cmax) и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) левоноргестрела приблизительно на 40%. Пациенткам, принимающим препарат Файкомпа, следует учитывать вероятность снижения эффективности контрацептивных средств, содержащих левоноргестрел, и использовать дополнительные методы контрацепции (внутриматочные средства или презервативы).
Кетоконазол
У здоровых добровольцев при многократном приеме кетоконазола, ингибитора изофермента CYP3A4, после однократного приема перампанела в дозе 1 мг T? последнего увеличивался на 15%, а AUC0-? - на 20%.
Цитохром Р450
Считается, что перампанел не является ни мощным ингибитором, ни мощным индуктором изоферментов цитохрома Р450. В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев было показано троекратное увеличение клиренса перампанела при одновременном применении с карбамазепином.
(3230)
Дозування
Застосування у дорослих та підлітків Перампанел приймають внутрішньо 1 раз на день перед сном не залежно від прийому їжі. Таблетку необхідно ковтати цілком, запиваючи 1 склянкою води. Таблетку не можна жувати, кришити або розламувати, тому що таблетка не може бути акуратно розділена, так як на ній немає ризики. Було показано, що препарат Файкомпа у добових дозах від 4 до 12 мг ефективний при лікуванні парціальних епілептичних нападів. Прийом препарату Файкомпа слід розпочинати з дози 2 мг на добу. Доза може бути збільшена ��ависимости від клінічної відповіді та переносимості з кроком 2 мг не частіше ніж один раз на тиждень до 4-8 мг на добу. Залежно від індивідуальної клінічної відповіді та переносимості препарату у дозі 8 мг на добу, можливе подальше підвищення дози препарату Файкомпа до 12 мг на добу з кроком 2 мг не частіше ніж один раз на тиждень. Незважаючи на те, що перампанел володіє тривалим періодом напіввиведення, рекомендується, як і для інших ПЕП, скасовувати його поступово, щоб мінімізувати ймовірність підвищення частоти нападів. Одноразовий пропуск приема препарату: у зв'язку з тим, що перампанел має досить тривалий період напіввиведення, пацієнт повинен зачекати і прийняти наступну заплановану дозу у відповідності з погодженою схемою прийому препарату. У разі, якщо пропущено прийом більше 1 дози (загальна тривалість без препарату менш ніж 5 періодів напіввиведення: 3 тижні для пацієнтів, які не отримують ПЕП, що змінюють метаболізм перампанела і 1 тиждень для пацієнтів, які отримують ПЕП, що змінюють метаболізм перампанела), слід розглянути питання про поновлення прийому викл��рата в останній прийнятій дозі. Якщо пацієнт перервав прийом препарату на строк більше ніж 5 періодів напіввиведення, необхідно слідувати рекомендаціям як при ініціації лікування. Застосування у дітей молодше 12 років. Безпека та ефективність перампанела у дітей молодше 12 років не встановлена (див. розділ "Протипоказання"). Застосування у пацієнтів літнього віку (старше 65 років) У клінічних дослідженнях препарату Файкомпа брало участь недостатня кількість пацієнтів з епілепсією віком старше 65 років для оцінки відмінностей з більш молодыми пацієнтами. Аналіз інформації щодо безпеки у хворих, що приймали перампанел, не виявив різниці в профілі безпеки в залежності від віку. Ці дані підтверджують, що корекція дози перампанела залежно від віку не потрібна. У літніх хворих перампанел потрібно застосовувати з обережністю (див. "Взаємодія з іншими лікарськими препаратами", "Особливі вказівки"). Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю При нирковій недостатності легкого ступеня корекція дози перампанела не потрібно. Застосування препарату Файкомпа у пацієнтів із середньо-важкою і важкою нирковою недостатністю або пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, не рекомендується (див. розділ "Протипоказання"). Застосування у пацієнтів з печінковою недостатністю Підвищення дози у пацієнтів з печінковою недост
Лікарська форма
таблетки вкриті плівковою оболонкоюСклад
перампанел 4,0 мг (у перерахуванні на безводну речовину).
Допоміжні речовини: лактози моногідрат 157,0 мг, гипролоза низкозамещенная 28,0 мг, 10,0 мг повідон, магні�� стеарат 1,0 мг.
Плівкова оболонка: опадрай червоний 10 мг (гіпромелоза 2910 56,0%, тальк 28,0%, макрогол-8000 10,0%, титану діоксид 4,0%, барвник заліза оксид червоний 2,0%).Фармакологічна дія
Механізм дії
Перампанел є першим у своєму класі селективним неконкурентними антагоністом ионотропных ?-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-изоксазолпропионат- (AMPA) глутаматних рецепторів на постсинаптичних нейронах.
Глутамат - головний збудливий нейромедіатор центральної нервової системи (ЦНС), що грає важливу роль у патогенезе ряду неврологічних захворювань, викликаних перезбудженням нейронів.
Передбачається, що активація AMPA-рецепторів глутаматом відповідає за найбільш швидку збуджуючу синаптичну передачу в головному мозку. У дослідженнях in vitro перампанел ингибировал AMPA-індуковане підвищення внутрішньоклітинної концентрації кальцію. Точний механізм розвитку протисудомного ефекту перампанела у людини підлягає подальшому вивченню.
Фармакодинамічні ефекти
На основі зведених даних трьох проведених досліджований ефективності при парціальних епілептичних нападах був проведений аналіз фармакокінетики і фармакодинаміки перампанела. Величина впливу перампанела корелювала з вираженістю зниження частоти нападів.
Вплив на психомоторні функції
При вивченні ефекту перампанела у здорових добровольців у серії стандартних тестів, що включають симуляцію управління автомобілем, перампанел не порушував виконання простих психомоторних завдань і не впливав на характеристики керування автомобілем, а також сенсорнпро-моторну координацію як при одноразовому, так і при дробовому прийомі добової дози 4 мг.
У дозах 8 і 12 мг перампанел при одноразовому та багаторазовому прийомі дозозалежно погіршував психомоторні функції. При прийомі дози 12 мг погіршувалася здатність керувати автомобілем, але стабільність положення тіла в просторі суттєво не погіршувалася. Характеристики психомоторних функцій поверталися до початкових значень протягом 2 тижнів після припинення прийому перампанела. У тому ж дослідженні при призначенні здоровим добровольцям, приним��потерпілим алкоголь до досягнення концентрації його в крові 80-100 мг/100 мл, перампанел стійко погіршував прості психомоторні функції, як при одноразовому прийомі в дозі від 4 до 12 мг, так і при багаторазовому прийомі в дозі 12 мг на добу протягом 21 дня. Ефект, що надається перампанелом на складні психомоторні функції, такі як управління автомобілем, посилювався прийомом алкоголю.
Вплив на когнітивну функцію
При оцінці у серії стандартних тестів впливу перампанела на швидкість реакції на зовнішній вплив і пам'ять у здоровийих добровольців якого-небудь впливу як при одноразовому, так і при багаторазовому прийомі препарату у дозах до 12 мг на добу відзначено не було.
Вплив на настрій і швидкість реакції на зовнішній вплив
Швидкість реакції на зовнішній вплив (збудження) у здорових добровольців, які отримували перампанел в дозах від 4 мг до 12 мг на добу, дозозалежно знижувалася. Погіршення настрою у добровольців відзначалося тільки на тлі прийому 12 мг на добу, зміни настрою були незначними і відображали загальне зниження швидкості реакції на зовнішній вплив.
При дробовому прийомі добової дози 12 мг перампанел посилював погіршує ефект алкоголю на уважність і швидкість реакції на зовнішній вплив і підвищував виразність роздратованості, сплутаності свідомості, депресії.
Вплив на електрофізіологічні параметри серця
В ході подвійного-сліпого, рандомізованого, плацебо - і моксифлоксацин-контрольованого дослідження оцінювався вплив перампанела на ЕКГ здорових добровольців. Перампанел призначали у дозі до 12 мг на добу протягом 7 дній. Препарат не подовжував інтервал QTc і не надавав будь-яких дозозалежного або клінічно значущого впливу на тривалість комплексів QRS.
Клінічна ефективність і безпека
Ефективність препарату Файкомпа при парціальних нападах була встановлена в ході трьох 19-тижневих рандомізованих подвійних-сліпих плацебо-контрольованих багатоцентрових досліджень у дорослих та підлітків з парціальними нападами при наявності або відсутності вторинної генералізації, адекватно не контрольованих іншими (від одного д�� комбінації з трьох) протиепілептичними препаратами (ПЕП). У перших двох дослідженнях препарат Файкомпа в добових дозах 8 і 12 мг, а в третьому - в добових дозах 2, 4 і 8 мг порівнювали з плацебо.
У кожному з цих базових досліджень III фази було встановлено клінічне перевага перампанела при застосуванні в якості додаткової терапії парціальних нападів з наявністю або відсутністю вторинної генералізації у дорослих і дітей, починаючи з 12 років.
Первинним критерієм ефективності в кожному з трьох досліджень являлось зниження частоти нападів порівняно з плацебо за 28 днів.
Клінічно значуще поліпшення контролю над нападами, незалежно від супутньої терапії спостерігалося при одноразовому прийомі 4 мг препарату Файкомпа в добу, і збільшувалося при підвищенні добової дози до 8 мг. При збільшенні добової дози до 12 мг не спостерігалося додаткового підвищення ефективності препарату порівняно з дозою 8 мг відносно всієї популяції пацієнтів. Підвищення ефективності препарату Файкомпа в дозі 12 мг відзначалося тільки у пацієнтів, резисте��до місцевих дозі 8 мг.
Клінічно значуще зниження частоти нападів щодо плацебо досягалося вже на другому тижні після досягнення добової дози 4 мг. Ці результати показують, що прийом перампанела в дозах від 4 до 12 мг 1 раз на добу в якості додаткової терапії в цій групі пацієнтів значно більш ефективний, порівняно з плацебо.
У цих трьох базових подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях III фази брали участь підлітки віком від 12 до 18 років. Результати, отримані у підлітків, були схочіку з результатами дорослих пацієнтів.Фармакокінетика
Фармакокінетику перампанела вивчали у здорових добровольців у віці від 18 до 79 років, у дорослих і підлітків з парціальними епілептичними нападами, у дорослих з хворобою Паркінсона, діабетичною нефропатією та розсіяним склерозом, а також у пацієнтів з печінковою недостатністю.
Всмоктування
При прийомі всередину перампанел швидко і повністю всмоктується, ефект "першого проходження" через печінку незначний. Прийом їжі не впливає на ступінь всмоктування, але уповільнює його швидкість. Порівняно з прийомом натщесерце при одночасному прийомі препарату з їжею, максимальна концентрація перампанела в плазмі знижується, а час її досягнення збільшується на 2 год.
Пропорційність дози
У здорових добровольців концентрація перампанела в плазмі збільшується прямо пропорційно дозі в інтервалі від 2 до 12 мг. У популяційному фармакокінетичну аналізі у пацієнтів з парціальними нападами, які отримували перампанел в дозах до 12 мг на добу в плацебо-контрольованих клінічних досліджень��ованиях, між величиною дози та концентрацією перампанела в плазмі була встановлена лінійна залежність.
Розподіл
Дані досліджень in vitro вказують на те, що перампанел приблизно на 95% зв'язується з білками плазми. in vitro було показано, що перампанел не є ні субстратом, ні значущим інгібітором транспортних пептидів органічних аніонів (OATP) 1B1 і 1B3, переносників органічних аніонів (OAT) 1, 2, 3 і 4, переносників органічних катіонів (OCT) 1, 2 і 3, а також Р-глікопротеїну і білка резистентності раку молочної залози (BCRP).
Метаболізм
Перампанел значною мірою метаболізується шляхом первинного окислення і подальшого глюкуронирования.
Згідно з результатами досліджень in vitro з рекомбінантним цитохромом Р450 в мікросомах печінки людини первинний окислювальний метаболізм опосередковується ізоферментами CYP3A4 і/або 3А5.
Після застосування радіоактивно міченого перампанела в плазмі визначаються лише слідові кількості його метаболітів.
Виведення
Після прийому радіоактивно міченого перампанела здоровими п��житловими добровольцями, 30% радіоактивної мітки виявляли в сечі і 70% - у калі. Виділена радіоактивна мітка, являла собою, головним чином, суміш окислених і кон'югованих метаболітів. У популяційному фармакокінетичну аналізу зведених даних 19 клінічних досліджень I фази, середній період напіввиведення (T?) перампанела склав 105 ч. При одночасному застосуванні з карбамазепіном, є потужним індуктором ізоферменту СУР3А4, T? перампанела становив 25ч.
Застосування в особливих групах пацієнтів
Пацієнти з печі��очної недостатністю
Фармакокінетику перампанела після прийому одноразової дози 1 мг оцінювали у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня (класи А і B за шкалою Чайлда-П'ю) і демографічно відповідних їм здорових добровольців. Середній уявний кліренс незв'язаного перампанела при печінковій недостатності легкого ступеня склав 188 мл/хв проти 338 мл/хв уПобічні дії
Серед пацієнтів з парціальними нападами, які отримували перампанел у всіх проведених клінічних дослідженнях, 72% приймали препарат протягом 6 міс і 43% - понад 12 міс.
Небажані реакції, що приводили до виходу пацієнтів з контрольованих досліджень III фази, відзначалися в 1,7, 4,2 та 13,7% у пацієнтів, які отримували перампанел, відповідно, у дозах 4, 8 і 12 мг на добу, і 1,4% - у пацієнтів, які отримували плацебо. Найчастіше причинами виходу з досліджень були запаморочення і сонливість (1% у зведеній групі перампанела, ніж у групі плацебо).
Нижче перелічені небажані явища (НЯ), які відзначалися при застосуванні перампанела, згідно системно-��рганным класів та частоту їх зустрічальності.
Психічні порушення: часто - агресія, гнів, занепокоєння, сплутаність свідомості.
Порушення з боку нервової системи: дуже часто - запаморочення, сонливість; часті - атаксія, дизартрія, порушення рівноваги, підвищена дратівливість.
Порушення з боку органу зору: часто - диплопія, нечіткість зору.
Порушення з боку органів слуху й лабіринтові порушення: часто - центральне запаморочення.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: часто - нудота.
Порушення з боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: часто - біль у спині.
Загальні порушення: часто - порушення ходи, стомлюваність.
Лабораторні та інструментальні дані: часто - підвищення маси тіла.
Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: часто - падіння.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Суїцидальна настороженість
У пацієнтів, які приймають ПЕП за різними показаннями, відзначалися випадки суїцидального мислення та поведінки. Мета-аналізуз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень ПЕП також показав невелике збільшення ризику суїцидального мислення та поведінки. Механізм підвищення ризику невідомий, в даний час не можна виключити ймовірність підвищення цього ризику при застосуванні препарату Файкомпа. Внаслідок цього, пацієнти повинні перебувати під наглядом з метою виявлення симптомів суїцидального мислення та поведінки; має бути призначене відповідне лікування. Пацієнти або особи, які здійснюють догляд за ними, повинні бути проінформовані про необходимости звернення за медичною допомогою при появі ознак суїцидального мислення або поведінки.
Контрацепція
Пацієнтки з збереженою дітородною функцією під час прийому перампанела і, принаймні, протягом 1 місяця після його закінчення, повинні застосовувати адекватні методи контрацепції. На тлі прийому препарату Файкомпа в дозі 12 мг/дн ефективність гормональних контрацептивів, які містять левоноргестрел, може бути знижена внаслідок ймовірності лікарської взаємодії (див. розділ "Взаємодія з одинними лікарськими препаратами"). У цих випадках необхідно передбачити застосування додаткових негормональних методів контрацепції.
Завершення терапії
Рекомендується завершувати терапію препаратом Файкомпа поступово для того, щоб мінімізувати ймовірність підвищення частоти нападів. У крайніх випадках можливе різке припинення прийому препарату, враховуючи його тривалий період виведення і відносно повільне зниження його концентрації в плазмі після припинення прийому.
Падіння
Відзначена тенденція, причина якої не відома, до збільшення числа падіння, особливо у літніх пацієнтів;
Агресія
Зареєстровані випадки агресії, причому частота їх була вищою у пацієнтів, що приймали високі дози препарату Файкомпа. Більшість цих небажаних явищ були легкої або середньої тяжкості і проходили як самостійно, так і при зниженні дози. У важких випадках агресивної поведінки лікування доводилось припиняти. Таким чином, слід суворо дотримуватися правило титрування дози і вдаватися до її зниження ��ри збереженні у хворого симптомів агресії.
Розвиток залежності
Необхідно дотримуватися обережності при призначенні препарату Файкомпа пацієнтам, які мають в анамнезі випадки розвитку лікарської залежності. Таких пацієнтів слід спостерігати для своєчасного виявлення розвитку можливої залежності до перампанелу.Свідчення
Препарат Файкомпа показаний у якості допоміжного засобу для лікування парціальних нападів у пацієнтів з епілепсією віком від 12 років і старше при наявності або відсутності вторинно-ген��рализованных нападів.Протипоказання
Гіперчутливість до перампанелу або будь-якої з допоміжних речовин препарату.
Вагітність і період лактації.
Тяжка ниркова або печінкова недостатність; пацієнти, які перебувають на гемодіалізі.
Діти молодше 12 років (дані щодо ефективності і безпеки відсутні).
Непереносимість галактози, недостатність лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція.Лікарська взаємодія
Пероральні контрацептивні засоби
У дозі 12 мг в добу перампанел зменшував максимальну концентрацію (Cmax) і площа під кривою "концентрація-час" (AUC) левоноргестрелу приблизно на 40%. Пацієнткам, які приймають препарат Файкомпа, слід враховувати ймовірність зниження ефективності контрацептивних засобів, що містять левоноргестрел, і використовувати додаткові методи контрацепції (внутрішньоматкові засоби або презервативи).
Кетоконазол
У здорових добровольців при багаторазовому прийомі кетоконазолу, інгібітору ізоферменту CYP3A4, після одноразового прийому перам��анела в дозі 1 мг T? останнього збільшувався на 15%, а AUC0-? - на 20%.
Цитохром Р450
Вважається, що перампанел не є потужним інгібітором, ні потужним індуктором ізоферментів цитохрому Р450. У дослідженні лікарської взаємодії у здорових добровольців було показано триразове збільшення кліренсу перампанела при одночасному застосуванні з карбамазепіном.
