Дозировка
Внутривенно, в полость мочевого пузыря или внутриартериально. Эписиндан может применяться как в монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, в связи с чем, при выборе доз и режима введения препарата следует руководствоваться данными специальной литературы. Внутривенное введение В качестве монотерапии рекомендованная стандартная доза на цикл для взрослых составляет 60-90 мг/м каждые три-четыре недели. Общая доза препарата в расчете на цикл может вводиться как одномоментно, так и разделенной на несколько введений, в течение 2-3 дней подряд. Общая курсовая доза не должна превышать 900 мг/м2 поверхности тела. Приготовление раствора Лиофилизат можно разбавлять 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций или водой для инъекций до концентрации 2 мг/мл (5 мл растворителя для флакона 10 мг и 25 мл для флакона 50 мг). Если эпирубицин применяется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами рекомендованная доза на цикл должна быть соответственно снижена. В отдельных случаях могут использоваться высокие дозы эпирубицина 90-120 мг/м2 однократно с интервалом в 3-4 недели. Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической). Нарушение функции почек У пациентов с выраженным нарушением функции почек (концентрация креатинина в сыворотке крови > 5 мг/дл) следует применять более низкие дозы Эписиндана. Нарушение функции печени: - Если концентрация билирубина в сыворотке крови составляет 1,2-3 мг/дл или значение аспартатаминотрансферазы (ACT) в 2-4 раза превышает верхнюю границу нормы, вводимая доза Эписиндана должна быть снижена на 50% от рекомендованной. - Если концентрация билирубина в сыворотке крови превышает 3 мг/дл или значение ACT более, чем в 4 раза превышает верхнюю границу нормы, то вводимая доза должна быть снижена на 75% от рекомендованной. Другие специальные группы пациентов. Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга. У пациентов пожилого возраста при проведении начальной терапии можно применять стандартные дозы и режимы. Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации Эписиндан рекомендуется вводить через трубку системы для внутривенной инфузии, во время инфузии 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Продолжительность инфузии должна составлять от 3 до 20 минут, в зависимости от дозы препарата и объема инфузионного раствора. Введение в мочевой пузырь Для профилактики рецидива после трансуретральной резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря рекомендуется однократная инстилляция 80-100 мг сразу после трансуретральной резекции или проведение восьми еженедельных инстилляций по 50 мг Эписиндана (в 25-50 мл 0,9% раствора натрия хлорида), начиная через 2-7 дней после трансуретральной резекции. В случае развития местной токсичности (химический цистит) дозу следует снизить до 30 мг. Возможно проведение 4 еженедельных инстилляций по 50 мг и затем 11 ежемесячных инстилляций в той же дозе. Инстилляцию Эписиндана проводят с помощью катетера, при этом препарат должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1 ч. Для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря пациенту во время инстилляции следует поворачиваться с боку на бок. Во избежание чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздержаться от приема жидкости в течение 12 часов до инстилляции. В конце инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь. Внутриартериальное введение Больным с гепатоцеллюлярным раком препарат можно вводить в виде инфузии в главную печеночную артерию в дозе 60-90 мг/м2 с интервалом от 3 недель до 3 месяцев или в дозе 40-60 мг/м2 с интервалом в 4 недели.
Передозировка
Симптомы: острая передозировка эпирубицина может привести к тяжелой миелосупрессии (преимущественно к лейкопении и тромбоцитопении), к токсическим эффектам со стороны желудочно-кишечного тракта (в основном мукозит), вызвать острые осложнения со стороны сердца. Лечение: антидот к эпирубицину не известен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.
Лекарственная форма
Пористая масса красно-оранжевого цвета.
Состав
1 флакон, содержащий 50 мг действующего вещества, содержит: активное вещество: эпирубицина гидрохлорид 50 мг;
вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат 10 мг, лактоза безводная 250 мг (в виде лактозы моногидрата 263,15 мг).
Фармакологическое действие
Эпирубицин - цитотоксический антрациклиновый антибиотик. Известно, что антрациклины нарушают различные биохимические процессы и биологические функции клеток эукариотов, но точные механизмы цитотоксического и/или антипролиферативного действия эпирубицина полностью не установлены.
Эпирубицин образует комплекс с ДНК посредством интеркаляции колец между парами нуклеотидных оснований и ингибирует синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и белков. Интеркаляция инициирует расщепление ДНК под действием топоизомеразы II, что определяет цитотоксический эффект. Эпирубицин также ингибирует активность ДНК-хеликазы и благодаря этому предупреждает ферментативное разделение двуспиральной ДНК и нарушает репликацию и транскрипцию. Эпирубицин также принимает участие в реакциях окисления/восстановления, вызывая образование цитотоксических свободных радикалов. Полагают, что антипролиферативное и цитотоксическое действие эпирубицина является результатом этих и других возможных механизмов.
Фармакокинетика
После внутривенного введения эпирубицин быстро распределяется в тканях, на что указывает очень короткий период полувыведения. При этом эпирубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер в определяемых количествах.
Эпирубицин подвергается интенсивному метаболизму, главным образом в печени. Основными идентифицированными метаболитами являются эпирубицинол (13-ОН эпирубицин), который обладает определенной степенью противоопухолевой активности, и глюкурониды эпирубицина и эпирубицинола. 4'-0-глюкуронирование отличает эпирубицин от доксорубицина и может обуславливать его меньшую токсичность.
У пациентов с нормальной функцией печени и почек концентрации эпирубицина в плазме после внутривенного введения (60-150 мг/м2) снижаются три-экспоненциальным образом с медленной конечной фазой длительностью от 30 до 40 часов. Конечный период полувыведения эпирубицинола подобен таковому у эпирубицина. Эпирубицин выводится главным образом через печень: около 38% введенной дозы обнаруживается в течение 24 часов в желчи в форме эпирубицина (около 19%), эпирубицинола и других метаболитов. Только 9-12% дозы выводится почками, также в виде неизмененного препарата и метаболитов. Через 72 приблизительно 43% препарата определяется в желчи и приблизительно 16% в моче.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Нарушение функции печени
Клиренс эпирубицина у больных с нарушением функции печени снижается.
Нарушение функции почек
У больных с сывороточным уровнем креатинина <5 мг/дл существенных изменений фармакокинетики эпирубицина или его основного метаболита - эпирубицинола не выявлено.
При уровне сывороточного креатинина > 5 мг/дл было отмечено снижение плазменного клиренса на 50%. У больных, находящихся на диализе, фармакокинетика не изучалась.
Побочные действия
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения. Цитопения обычно достигает наиболее низкого значения через 10-14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявлениями ранней (острой) кардиотоксичности эпирубицина являются в основном синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию), брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Эти эффекты не всегда является прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, редко бывают клинически значимыми, и обычно не требуют отмены терапии препаратом. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа. Также могут отмечаться подострые явления, такие как перикардит/миокардит. Наиболее тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, является опасная для жизни ЗСН, которая представляет собой токсичность, ограничивающую кумулятивную дозу препарата.
Кроме того могут наблюдаться тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом), приливы жара к лицу.
Со стороны системы пищеварения: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, эзофагит, боли или ощущение жжения в области живота, эрозии желудка, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, диарея, колит; повышение концентрации общего билирубина и повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови.
Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения эпирубицина. Возможно появление гиперурикемии вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток.
Со стороны органов зрения, конъюнктивит, кератит.
Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, сыпь, зуд, внезапные покраснения кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, гиперчувствительность раздраженной кожи (анамнестическая реакция на облучение), крапивница.
Со стороны эндокринной системы: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза); олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии).
Местные реакции. Нередко выявляется эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особенно, если эпирубицин вводится повторно в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.
При внутриартериальном введении в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться изъязвления желудка и двенадцатиперстной кишки (возможно за счет рефлюкса препарата в желудочную артерию) и сужение желчевыводящих путей вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита, а также распространенный некроз перфузируемой ткани.
Внутрипузырное применение эпирубицина может привести к появлению симптомов химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и констрикции мочевого пузыря.
Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, присоединение вторичных инфекций, анафилаксия, дегидратация, развитие острого лимфолейкоза или миелолейкоза.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Эписиндан следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов.
До начала лечения пациент должен восстановиться от острых токсических эффектов предыдущей цитотоксической терапии (таких как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и системные инфекции).
При применении высоких доз эпирубицина (>90 мг/м2 каждые 3-4 недели) нежелательные явления в целом были схожи с таковыми при применении стандартных доз (<90 мг/м2 каждые 3-4 недели), однако степень выраженности нейтропении и стоматита/мукозита может быть увеличена. Из-за возможных клинических осложнений в результате миелосупрессии, больные, получающие эпирубицин в высоких дозах, должны находиться под тщательным наблюдением.
При терапии антрациклинами существует риск развития кардиотоксичности - ранней (т.е. острой) или поздней (отсроченной). Отсроченная кардиотоксичность обычно развивается на поздних стадиях курса терапии или в течение 2-3 месяцев после ее прекращения, однако, возможно развитие более отсроченных побочных эффектов (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).
До начала и во время терапии препаратом необходимо контролировать функцию сердца, чтобы свести к минимуму риск его тяжелого поражения. Для этого следует регулярно определять фракцию выброса левого желудочка и немедленно прекратить лечение при появлении первых признаков ухудшения функции сердца. К адекватным методам количественного анализа функции сердца (измерения фракции выброса) относятся радиоизотопная ангиография и эхокардиография. До начала лечения рекомендуется оценить функцию сердца с помощью ЭКГ, радиоизотопного исследования или эхокардиографии, особенно у пациентов с факторами риска повышенной кардиотоксичности (явное или скрытое заболевание сердечно-сосудистой системы, предшествующую или сопутствующую лучевую терапию в области средостения/перикарда, предшествующую терапию с применением других антрациклинов или антрацендионов и сопутствующую терапию препаратами, снижающими сократительную способность сердца). Фракцию выброса левого желудочка следует измерять в динамике, особенно при увеличении кумулятивных доз антрациклина. При этом целесообразно постоянно использовать один и тот же метод.
Риск развития застойной сердечной недостаточности быстро возрастает при увеличении суммарной кумулятивной дозы эпирубицина более 900 мг/м2; в таких дозах препарат следует применять крайне осторожно. Однако, следует учитывать, что кардиотоксичность может развиться и при применении более низких кумулятивных доз эпирубицина независимо от наличия факторов риска.
В процессе лечения Эписинданом, особенно при применении высоких доз, необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение содержания лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови, печеночных функциональных тестов (в частности концентрация билирубина и ACT) и сывороточного уровня креатинина (больным с уровнем креатинина более 5 мг/дл необходимо снизить дозу эпирубицина).
У больных, получавших антрациклины, включая эпирубицин, описаны случаи развития вторичного лейкоза с прелейкемической фазой или без нее. Вторичный лейкоз чаще встречается при применении этих препаратов в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, вызывающими повреждение ДНК, лучевой терапией, а также у пациентов, получавших ранее интенсивную цитотоксическую терапию или антрациклины в высоких дозах. Вторичные лейкозы могут иметь латентный период длительностью 1-3 года.
При появлении первых признаков экстравазации эпирубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.
После внутривенного капельного введения необходимо "промывание" вены.
При применении эпирубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Такие мероприятия как гидратация, ощелачивание и профилактика с помощью аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли.
При введении эпирубицина в мочевой пузырь особое внимание следует уделять состояниям, создающим препятствия для катетеризации (например, обструкция уретры, обусловленной массивными опухолями мочевого пузыря).
Мужчины и женщины, получающие терапию Эписинданом, должны использовать надежные методы контрацепции.
При работе с Эписинданом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1% хлора). При попадании препарата на кожу - немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором бикарбоната натрия; если попал в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 минут.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Способность эпирубицина оказывать влияние на управление транспортными средствами и механизмами не изучалась. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортных средств и занятии другими потенциально опасными видами деятельности в случае развития побочных реакций, оказывающих влияние на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций.
Показания
Переходно-клеточный рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак желудка и пищевода, рак головы и шеи, первичный гепатоцеллюлярный рак, острый лейкоз, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, неходжкинская лимфома, лимфогранулематоз, множественная миелома, рак яичников, рак поджелудочной железы, гормонорезистентный рак предстательной железы, рак прямой кишки, саркома мягких тканей и костей
Противопоказания
Повышенная чувствительность к эпирубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам.
Беременность и период кормления грудью.
Детский возраст до 18 лет.
Внутривенное введение противопоказано при стойкой миелосупрессии, тяжелых нарушениях функции печени, тяжелой сердечной недостаточности и тяжелых аритмиях, недавно перенесенном инфаркте миокарда, предшествующей терапии эпирубицином и/или другими антрациклинами и антрацендионами в предельных суммарных дозах.
Введение в мочевой пузырь противопоказано при инфекциях мочевыводящих путей, воспалении мочевого пузыря, гематурии, инвазивных опухолях с пенетрацией в стенку мочевого пузыря.
С осторожностью:
Пациенты с факторами риска развития кардиотоксичности; пациенты, получавшие ранее интенсивную химиотерапию, пациенты с опухолевой инфильтрацией костного мозга, а также пациенты с нарушением функции печени и почек (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами; применение в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией).
Лекарственное взаимодействие
Эпирубицин, в основном, применяют в комбинации с другими цитотоксическими средствами. В связи с этим возможно проявление аддитивной токсичности, особенно в отношении системы кроветворения и желудочно-кишечного тракта. При применении эпирубицина в комбинации с другими потенциально кардиотоксическими химиотерапевтическими средствами, а также с сердечно-сосудистыми препаратами (например, блокаторами "медленных" кальциевых каналов) необходимо контролировать функцию сердца.
Эпирубицин активно метаболизируется в печени. Изменения функции печени, вызванные сопутствующей терапией, могут отразиться на метаболизме, фармакокинетике, терапевтической эффективности и/или токсичности эпирубицина. Циметидин вызывает увеличение AUC эпирубицина на 50%, поэтому его следует отменить до начала лечения эпирубицином.
Миелотоксические лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности препарата. Введение паклитаксела до эпирубицина может привести к увеличению плазменных концентраций неизмененного эпирубицина и его метаболитов.
При применении таксанов (паклитаксела или доцетаксела) после эпирубицина изменений в фармакокинетике эпирубицина не наблюдалось.
Эпирубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу эпирубицина. Из-за химической несовместимости эпирубицин нельзя смешивать с гепарином (при смешивании образуется осадок).
(5333)
Дозування
Внутрішньовенно, в порожнину сечового міхура або внутрішньоартеріально. Эписиндан може застосовуватися як у монотерапії, так і в поєднанні з іншими протипухлинними препаратами, у зв'язку з чим, при виборі доз і режиму введення препарату слід керуватися даними спеціальної літератури. Внутрішньовенне введення як монотерапії рекомендована стандартна доза на цикл для дорослих становить 60-90 мг/м кожні три-чотири тижні. Загальна доза препарату у розрахунку на цикл може вводитись як одночасно, так і розділеною на кілька введень, протягом 2-3 днів поспіль. Загальна курсова доза не повинна перевищувати 900 мг/м2 поверхні тіла. Приготування розчину Ліофілізат можна розводити 0,9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій або водою для ін'єкцій до концентрації 2 мг/мл (5 мл розчинника для флакона 10 мг і 25 мл у флакона 50 мг). Якщо епірубіцин застосовується в комбінації з іншими протипухлинними препаратами, рекомендована доза на цикл повинна бути відповідно знижена. В окремих випадках можуть використовуватися високі дози эпирубицина 90-120 мг/м2 одне��ратне з інтервалом в 3-4 тижні. Повторні введення препарату можливі тільки при зникненні всіх ознак токсичності (особливо шлунково-кишкової та гематологічної). Порушення функції нирок У пацієнтів з вираженим порушенням функції нирок (концентрація креатиніну в сироватці крові > 5 мг/дл) слід застосовувати більш низькі дози Эписиндана. Порушення функції печінки: - Якщо концентрація білірубіну в сироватці крові становить 1,2-3 мг/дл або значення аспартатамінотрансферази (ACT) у 2-4 рази перевищує верхню межу норми, введенняимая доза Эписиндана повинна бути знижена на 50% від рекомендованої. - Якщо концентрація білірубіну в сироватці крові більше 3 мг/дл або значення АСТ більш ніж у 4 рази перевищує верхню межу норми, то вводиться доза повинна бути зменшена на 75% від рекомендованої. Інші спеціальні групи пацієнтів. Рекомендується призначення більш низьких доз або збільшення інтервалів між циклами для пацієнтів, які раніше отримували масивну протипухлинну терапію, а також у пацієнтів з пухлинною інфільтрацією кісткового мозку. У пацієнтів похилого у��зраста при проведенні початкової терапії можна застосовувати стандартні дози і режими. Для зменшення ризику розвитку тромбозів і екстравазації Эписиндан рекомендується вводити через трубку системи для внутрішньовенної інфузії під час інфузії 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину декстрози. Тривалість інфузії повинна становити від 3 до 20 хвилин, залежно від дози препарату і обсягу інфузійного розчину. Введення в сечовий міхур Для профілактики рецидиву після трансуретральной резекції поверхневих пухлин сечового пузыря рекомендується одноразова інстиляція 80-100 мг відразу після трансуретральной резекції або проведення восьми щотижневих інстиляцій по 50 мг Эписиндана (в 25-50 мл 0,9% розчину натрію хлориду), починаючи через 2-7 днів після трансуретральной резекції. У разі розвитку місцевої токсичності (хімічний цистит) дозу слід знизити до 30 мг. Можливе проведення 4 щотижневих інстиляцій по 50 мг і потім 11 щомісячних інстиляцій у тій же дозі. Инстилляцию Эписиндана проводять з допомогою катетера, при цьому препарат повинен залишатися в сечовому міхурі протягом 1 ч. Для забезпечення рівномірного впливу препарату на слизову сечового міхура пацієнта під час інстиляції слід повертатися з боку на бік. Щоб уникнути надмірного розведення препарату сечею, пацієнти повинні бути попереджені про те, що їм слід утриматися від прийому рідини протягом 12 годин до інстиляції. В кінці інстиляції пацієнт повинен спорожнити сечовий міхур. Внутрішньоартеріальне введення Хворим на гепатоцелюлярний рак препарат можна вводити у вигляді інфузії в головну печінкову артерію в дозі 60-90 мг/м2 з інтервалом від 3 тижнів до 3 місяців або в дозі 40-60 мг/м2 з інтервалом у 4 тижні.Передозування
Симптоми: гостра передозування эпирубицина може призвести до тяжкої мієлосупресії (переважно до лейкопенії і тромбоцитопенії), до токсичних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту (в основному мукозит), викликати гострі ускладнення з боку серця. Лікування: антидот до эпирубицину не відомий. У випадку передозування рекомендується симптоматична терапія.
Лікарська форма
Пориста маса червоно-оранжевого кольору.��залишати
1 флакон, що містить 50 мг діючої речовини, містить: активна речовина: эпирубицина гідрохлориду 50 мг;
допоміжні речовини: метилпарагідроксибензоат 10 мг, лактоза безводна 250 мг (у вигляді лактози моногідрату 263,15 мг).Фармакологічна дія
Епірубіцин - цитотоксичний антрациклиновый антибіотик. Відомо, що антрациклины порушують різні біохімічні процеси і біологічні функції клітин еукаріотів, але точні механізми цитотоксичної і/або антипроліферативного дії эпирубицина повністю н�� встановлені.
Епірубіцин утворює комплекс з ДНК шляхом інтеркаляції кілець між парами нуклеотидних основ і пригнічує синтез нуклеїнових кислот (ДНК і РНК) і білків. Интеркаляция ініціює розщеплення ДНК під дією топоізомеразу II, що визначає цитотоксичний ефект. Епірубіцин також пригнічує активність ДНК-хеликазы і завдяки цьому попереджає ферментативне розділення двоспіральної ДНК і порушує реплікацію і транскрипцію. Епірубіцин також бере участь в реакціях окислення/відновлення, дзвывая утворення цитотоксичних вільних радикалів. Вважають, що антипроліферативна і цитотоксична дія эпирубицина є результатом цих та інших можливих механізмів.Фармакокінетика
Після внутрішньовенного введення епірубіцин швидко розподіляється у тканинах, на що вказує дуже короткий період напіввиведення. При цьому епірубіцин не проникає через гематоенцефалічний бар'єр у визначених кількостях.
Епірубіцин піддається інтенсивному метаболізму, головним чином в печінці. Основними идентифицированными метаболітами є эпирубицинол (13-ВІН епірубіцин), який володіє певним ступенем протипухлинної активності, і глюкуроніди эпирубицина і эпирубицинола. 4'-0-глюкуронирование відрізняє епірубіцин від доксорубіцину і може зумовлювати його меншу токсичність.
У пацієнтів з нормальною функцією печінки і нирок концентрації эпирубицина в плазмі після внутрішньовенного введення (60-150 мг/м2) знижуються три-експоненціальним способом з повільною кінцевою фазою тривалістю від 30 до 40 годин. Кінцевий період напіввиведення епі��убицинола подібний такому у эпирубицина. Епірубіцин виводиться головним чином через печінку: близько 38% введеної дози виявляється протягом 24 год у жовчі у формі эпирубицина (близько 19%), эпирубицинола та інших метаболітів. Тільки 9-12% дози виводиться нирками, також у вигляді незміненого препарату і метаболітів. Через 72 приблизно 43% препарату визначається в жовчі і приблизно 16% - у сечі.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Порушення функції печінки
Кліренс эпирубицина у хворих з порушенням функції печінки знижується.
Порушення функції нирок
У хворих з сироватковим рівнем креатиніну <5 мг/дл істотних змін фармакокінетики эпирубицина або його основного метаболіту - эпирубицинола не виявлено.
При рівні сироваткового креатиніну > 5 мг/дл було відзначено зниження плазмового кліренсу на 50%. У хворих, які перебувають на діалізі, фармакокінетика не вивчалася.Побічні дії
З боку системи кровотворення: лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія. Цитопенія звичайно досягає найбільш низького значенняя через 10-14 днів після введення препарату, відновлення картини крові звичайно спостерігається на 21 день.
З боку серцево-судинної системи: прояви ранньої (гострої) кардіотоксичності эпирубицина є в основному синусова тахікардія і/або аномалії на ЕКГ (неспецифічні зміни хвиль ST-T). Також можуть відзначатися тахіаритмії (включаючи шлуночкову екстрасистолію і шлуночкову тахікардію), брадикардія, атріовентрикулярна блокада і блокада ніжок пучка Гіса. Ці ефекти не завжди є прогностичним чинником розвиненийія згодом відстроченої кардіотоксичності, рідко бувають клінічно значущими і зазвичай не вимагають відміни терапії препаратом. Пізня (відстрочена) кардіотоксичність виявляється зниженням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛЖ) та/або симптомами застійної серцевої недостатності (ЗСН), такими як задишка, набряк легенів, ортостатичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурія, асцит, ексудативний плеврит, ритм галопу. Також можуть відзначатися підгострі явища, такі як перикардит/міокардит. Найбільш важкою формою кардиомиопатиі, спричиненої антрациклінами, є небезпечна для життя ЗСС, яка являє собою токсичність, що обмежує кумулятивну дозу препарату.
Крім того можуть спостерігатися тромбоемболічні ускладнення, включаючи емболію легеневої артерії (у ряді випадків з летальним наслідком), припливи жару до обличчя.
З боку системи травлення: анорексія, нудота, блювання, стоматит, гіперпігментація слизової оболонки порожнини рота, езофагіт, болі або відчуття печіння в ділянці живота, ерозії шлунка, кровотечі з шлунково-кишкового тракта, діарея, коліт; підвищення концентрації загального білірубіну та підвищення активності "печінкових" трансаміназ у сироватці крові.
З боку сечовидільної системи: фарбування сечі в червоний колір протягом 1-2 днів після введення эпирубицина. Можлива поява гіперурикемії внаслідок швидкого лізису пухлинних клітин.
З боку органів зору, кон'юнктивіт, кератит.
З боку шкіри і шкірних придатків: алопеція, висипання, свербіж, раптові почервоніння шкіри, гіперпігментація шкіри і нігтів, фоточутливість, гіперчувствительность подразненої шкіри (анамнестичних реакція на опромінення), кропив'янка.
З боку ендокринної системи: аменорея (по закінченні терапії відбувається відновлення овуляції, однак може наступити передчасної менопаузи); олігоспермія, азооспермія (у ряді випадків кількість сперматозоїдів відновлюється до нормального рівня, це може відбутися через кілька років після закінчення терапії).
Місцеві реакції. Нерідко виявляється еритематозна покресленість по ходу вени, в яку проводилася інфузіїя, потім може виникнути місцевий флебіт або тромбофлебіт. Також може розвинутися флебосклероз, особливо, якщо епірубіцин вводиться повторно в невелику вену. У разі потрапляння препарату В оточуючі тканини можуть виникати місцева болючість, важке запалення підшкірної клітковини і некроз тканин.
При внутриартериальном введення в додаток до системної токсичності можуть спостерігатися виразки шлунка і дванадцятипалої кишки (можливо за рахунок рефлюксу препарату в шлункову артерію) і звуження жовчних шляхів вследсдія спричиненого препаратом склерозуючого холангіту, а також поширений некроз перфузованої тканини.
Внутрипузырное застосування эпирубицина може привести до появи симптомів хімічного циститу (дизурія, поліурія, ніктурія, хворобливе сечовипускання, гематурія, дискомфорт у ділянці сечового міхура, некроз стінки сечового міхура) і констрікція сечового міхура.
Інші: нездужання, астенія, гарячка, озноб, приєднання вторинних інфекцій, анафілаксія, дегідратація, розвиток гострого лімфолейкозу або миелолей��оза.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Эписиндан слід застосовувати тільки під наглядом лікаря, який має досвід застосування цитотоксичних препаратів.
До початку лікування пацієнт повинен відновитися від гострих токсичних ефектів попередньої цитотоксичної терапії (таких як стоматит, нейтропенія, тромбоцитопенія і системні інфекції).
При застосуванні високих доз эпирубицина (>90 мг/м2 кожні 3-4 тижні) небажані явища загалом були схожі з такими при застосуванні стандартних доз (<90 мг/м2 кожні 3-4 тижні), однак ступінь вираженості нейтропенії і стоматиту/мукозита може бути збільшена. З-за можливих клінічних ускладнень внаслідок мієлосупресії, хворі, які одержують епірубіцин у високих дозах, повинні перебувати під ретельним наглядом.
При терапії антрациклінами існує ризик розвитку кардіотоксичності - ранній (тобто гострої) або пізньої (відстроченої). Відстрочена кардіотоксичність звичайно розвивається на пізніх стадіях курсу терапії або протягом 2-3 місяців після її припинення, проте, можливий розвиток бо��її відстрочені побічні ефекти (через кілька місяців або навіть років після закінчення терапії).
До початку і під час терапії препаратом необхідно контролювати функцію серця, щоб звести до мінімуму ризик його важкого ураження. Для цього слід регулярно визначати фракцію викиду лівого шлуночка та негайно припинити лікування при появі перших ознак погіршення функції серця. До адекватних методів кількісного аналізу функції серця (виміри фракції викиду) відносяться радіоізотопна ангіографія і ехокардіо��рафія. До початку лікування рекомендується оцінити функцію серця за допомогою ЕКГ, радіоізотопного дослідження або ехокардіографії, особливо у пацієнтів з факторами ризику підвищеної кардіотоксичності (явне або приховане захворювання серцево-судинної системи, попередню або супутню променеву терапію в області середостіння/перикарда, попередню терапію із застосуванням інших антрациклинов або антрацендионов і супутню терапію препаратами, що знижують скоротливу здатність серця). Фракцію викиду лівого шлуночка сл��дме вимірювати в динаміці, особливо при збільшенні кумулятивних доз антрациклина. При цьому доцільно постійно використовувати один і той же метод.
Ризик розвитку застійної серцевої недостатності швидко зростає при збільшенні сумарної кумулятивної дози эпирубицина більше 900 мг/м2; у таких дозах препарат слід застосовувати дуже обережно. Однак, слід враховувати, що кардіотоксичність може розвинутись і при застосуванні низьких кумулятивних доз эпирубицина незалежно від наявності факторів ризику.
В процесі леченія Эписинданом, особливо при застосуванні високих доз, необхідно проводити оцінку гематологічних показників до і під час кожного циклу терапії, включаючи визначення вмісту лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну, формених елементів крові, печінкових функціональних тестів (зокрема концентрація білірубіну і ACT) і сироваткового рівня креатиніну (хворим з рівнем креатиніну більше 5 мг/дл слід зменшити дозу эпирубицина).
У хворих, які отримували антрациклины, включаючи епірубіцин, описані випадки розвитку вторинного лейкозу з прелейкемической фазою або без неї. Вторинний лейкоз частіше зустрічається при застосуванні цих препаратів у комбінації з іншими протипухлинними засобами, що спричиняють пошкодження ДНК, променевою терапією, а також у пацієнтів, які раніше отримували інтенсивну цитотоксичну терапію або антрациклины у високих дозах. Вторинні лейкози можуть мати латентний період тривалістю 1-3 роки.
При появі перших ознак екстравазації эпирубицина (печіння або болючість у місці ін'єкції) інфузію слід негайно припинити, а потім возобновить інфузію в іншу вену до введення повної дози. Місцево провести заходи по усуненню наслідків екстравазації. Доцільно використовувати пакети з льодом.
Після внутрішньовенного краплинного введення необхідно "промивання" вени.
При застосуванні эпирубицина внаслідок швидкого лізису пухлинних клітин може спостерігатися гіперурикемія, в зв'язку з чим пацієнтам під час терапії рекомендується визначати концентрацію сечової кислоти, калію, кальцію і креатиніну. Такі заходи як гідратація, ощелачивание і профілактика за допомогою алопуринолу для запобігання гіперурикемії дозволяють звести до мінімуму ризик ускладнень, пов'язаних із синдромом лізису пухлини.
При введенні эпирубицина в сечовий міхур особливу увагу слід приділяти станів, що створює перешкоди для катетеризації (наприклад, обструкція уретри, зумовленої масивними пухлинами сечового міхура).
Чоловіки і жінки, які одержують терапію Эписинданом, повинні використовувати надійні методи контрацепції.
При роботі з Эписинданом необхідно дотримуватися пр��правила поводження з цитотоксичними речовинами. Забруднену препаратом поверхню рекомендується обробити розведеним розчином гіпохлориту натрію (що містить 1% хлору). При потраплянні препарату на шкіру - негайно провести рясне промивання шкіри водою з милом або розчином бікарбонату натрію; якщо потрапив в очі - відтягнути повіки і проводити промивання ока (очей) великою кількістю води протягом не менше 15 хвилин.
Вплив на здатність керувати transpose. пор. і хутро.:
Здатність эпирубицина впливати на управление транспортними засобами та механізмами не вивчався. Слід дотримуватися обережності при керуванні транспортних засобів і занятті іншими потенційно небезпечними видами діяльності у випадку розвитку побічних реакцій, впливають на концентрацію уваги та швидкість психомоторних реакцій.Свідчення
Перехідно-клітинний рак сечового міхура, рак молочної залози, рак шлунка та стравоходу, рак голови та шиї, первинний гепатоцелюлярний рак, гострий лейкоз, недрібноклітинний і дрібноклітинний рак легені, неходжкінська лімфома, лімфогранулематоз, множинна мієлома, рак яєчників, рак підшлункової залози, гормонорезистентный рак передміхурової залози, рак прямої кишки, саркома м'яких тканин та кістокПротипоказання
Підвищена чутливість до эпирубицину або інших компонентів препарату, а також до інших антрациклинам і антрацендионам.
Вагітність і період годування груддю.
Дитячий вік до 18 років.
Внутрішньовенне введення протипоказане при стійкій мієлосупресії, тяжких порушеннях функції печінки, тяжкою серцевою недо��таточности і тяжких аритміях, нещодавно перенесеному інфаркті міокарда, попередньої терапії эпирубицином та/або іншими антрациклінами і антрацендионами в граничних сумарних дозах.
Введення в сечовий міхур протипоказано при інфекціях сечовивідних шляхів, запаленні сечового міхура, гематурії, інвазивних пухлинах з пенетрацією в стінку сечового міхура.
З обережністю:
Пацієнти з факторами ризику розвитку кардіотоксичності; пацієнти, які отримували раніше інтенсивну хіміотерапію, пацієнти з пухлинної инфильтрацией кісткового мозку, а також пацієнти з порушенням функції печінки і нирок (може знадобитися зниження стартових доз або збільшення інтервалів між дозами; застосування у складі комбінованої протипухлинної терапії, а також у поєднанні з променевою або інший протипухлинною терапією).Лікарська взаємодія
Епірубіцин, в основному, застосовують у комбінації з іншими цитотоксичними засобами. У зв'язку з цим можливо прояв адитивної токсичності, особливо щодо системи кровотворення або шлунково-кишкового ��ракта. При застосуванні эпирубицина в комбінації з іншими потенційно кардиотоксическими хіміотерапевтичними засобами, а також з серцево-судинними препаратами (наприклад, блокаторами "повільних" кальцієвих каналів) необхідно контролювати функцію серця.
Епірубіцин активно метаболізується в печінці. Зміни функції печінки, спричинені супутньою терапією, можуть вплинути на метаболізм, фармакокінетику, терапевтичну ефективність та/або токсичність эпирубицина. Циметидин спричиняє збільшення AUC эпирубиц��на 50%, тому його слід відмінити до початку лікування эпирубицином.
Миелотоксические лікарські засоби підсилюють прояви гематотоксичності препарату. Введення паклітакселу до эпирубицина може призвести до збільшення плазмових концентрацій незміненого эпирубицина і його метаболітів.
При застосуванні таксанов (паклітакселу або доцетаксела) після эпирубицина змін у фармакокінетиці эпирубицина не спостерігалося.
Епірубіцин не можна змішувати з іншими препаратами. Не слід допускати контакту з лугивими розчинами, оскільки це може призвести до гідролізу эпирубицина. Із-за хімічної несумісності епірубіцин не можна змішувати з гепарином (при змішуванні утворюється осад).
