Дозировка
За исключением особых случаев эноксапарин натрия вводится глубоко п/к. Препарат нельзя вводить в/м. Инъекции желательно проводить в положении пациента лежа. Инъекции следует проводить поочередно в левую или правую переднелатеральную или заднелатеральную поверхность живота. Иглу необходимо вводить вертикально (не сбоку) в кожную складку на всю длину, собранную и удерживаемую до завершения инъекции между большим и указательным пальцами. Складку кожи отпускают только после завершения инъекции. Не следует массировать место инъекции после введения препарата. Предварительно заполненный одноразовый шприц готов к применению. Профилактика венозных тромбозов и эмболии при хирургических вмешательствах, особенно при ортопедических и общехирургических операциях У пациентов с умеренным риском развития тромбозов и эмболии (общехирургические операции) рекомендуемая доза препарата составляет 20 мг 1 раз/сут п/к. Первая инъекция производится за 2 ч до хирургического вмешательства. Пациентам с высоким риском развития тромбозов и эмболии (общехирургические и ортопедические операции) препарат рекомендуется в дозе 40 мг 1 раз/сут п/к; первая доза вводится за 12 ч до хирургического вмешательства, или 30 мг 2 раза/сут с началом введения через 12-24 ч после операции. Длительность лечения препаратом в среднем - 7-10 дней. При необходимости терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется риск развития тромбоза и эмболии (например, в ортопедии эноксапарин натрия применяют 40 мг 1 раз/сут в течение 5 недель). Профилактика венозных тромбозов и эмболии у пациентов, находящихся на постельном режиме в связи с острыми терапевтическими заболеваниями Рекомендуемая доза эноксапарина натрия - 40 мг 1 раз/сут п/к в течение 6-14 дней. Лечение тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии Эниксум® вводится п/к из расчета 1.5 мг/кг 1 раз/сут или в дозе 1 мг/кг 2 раза/сут. У пациентов с осложненными тромбоэмболическими нарушениями препарат рекомендуется применять в дозе 1 мг/кг 2 раза/сут. Длительность лечения составляет в среднем 10 дней. Желательно сразу же начать терапию антикоагулянтами для приема внутрь, при этом терапию эноксапарином натрия следует продолжать до достижения достаточного антикоагулянтного эффекта, т.е. MHO должно составлять 2.0-3.0. При необходимости контроль антикоагулянтного эффекта следует оценивать по анти-Ха активности. Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q в сочетании с ацетилсалициловой кислотой Эниксум® вводится из расчета 1 мг/кг массы тела каждые 12 ч п/к, при одновременном назначении ацетилсалициловой кислоты внутрь в дозе 100-325 мг 1 раз/сут. Средняя продолжительность лечения составляет 2-8 дней (до стабилизации клинического состояния пациента). Подробнее см. инструкцию
Лекарственная форма
Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный или желтоватый, или коричневато-желтоватый.
Состав
1 шприц
эноксапарин натрия 10000 анти-Ха МЕ (100 мг)
Вспомогательные вещества: вода д/и - до 1 мл.
Фармакологическое действие
Антикоагулянт прямого действия. Эноксапарин натрия - низкомолекулярный гепарин. Средняя молекулярная масса около 4500 дальтон. In vitro эноксапарин натрия обладает высокой активностью в отношении фактора Ха свертывания крови (анти-Ха активность примерно 100 МЕ/мл) и низкой активностью в отношении фактора IIа свертывания (анти-IIа или антитромбиновая активность примерно 28 МЕ/мл). Эта антикоагулянтная активность опосредована антитромбином III (АТ-III). Кроме анти-Ха/IIа активности также выявлены дополнительные антикоагулянтные и противовоспалительные свойства эноксапарина натрия, как у человека, так и на моделях животных, которые включают АТ-III зависимое ингибирование других факторов свертывания, таких как фактор VIIa, активацию высвобождения ингибитора пути тканевого фактора, а также снижение высвобождения фактора Виллебранда из эндотелия сосудов в кровоток. Эти факторы обеспечивают антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия в целом.
При применении в профилактических дозах эноксапарин натрия незначительно изменяет АЧТВ, практически не оказывает воздействия на агрегацию тромбоцитов и на степень связывания фибриногена с рецепторами тромбоцитов.
Анти-IIа активность в плазме примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-IIа активность наблюдается примерно через 3-4 ч после п/к введения и достигает 0.13 МЕ/мл и 0.19 МЕ/мл после повторного введения 1 мг/кг массы тела - при двукратном введении и 1.5 мг/кг массы тела - при однократном введении, соответственно.
Средняя максимальная анти-Ха активность плазмы наблюдается через 3-5 ч после п/к введения препарата и составляет примерно 0.2; 0.4; 1.0 и 1.3 анти-Ха МЕ/мл после п/к введения 20, 40 мг и 1 мг/кг и 1.5 мг/кг, соответственно
Фармакокинетика
Фармакокинетика эноксапарина натрия в терапевтических дозах носит линейный характер. Вариабельность внутри и между группами пациентов низкая.
Всасывание и распределение
После однократного п/к введения препарата Эниксум® в дозе 1 мг/кг Сmax составляет 0.49±0.07 МЕ/мл, Тmах составляет 3.19±1.08 ч, AUC0-24=4.44±0.91 МЕ?мл/час. Согласно данным литературы, после повторного п/к введения эноксапарина натрия в дозе 40 мг 1 раз/сут и п/к введения эноксапарина натрия в дозе 1.5 мг/кг 1 раз/сут Css достигается ко 2 дню, причем AUC в среднем на 15% выше, чем после однократного введения. После повторных п/к введений эноксапарина натрия в суточной дозе 1 мг/кг 2 раза/сут Css достигается через 3-4 дня, причем AUC в среднем на 65% выше, чем после однократного введения. Биодоступность эноксапарина натрия при п/к введении, оцениваемая на основании анти-Ха активности, близка к 100%.
Vd, оцениваемый на основании анти-Ха активности эноксапарина натрия, составляет примерно 5 л и приближается к объему крови.
Метаболизм и выведение
Эноксапарин натрия в основном метаболизируется в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью.
Эноксапарин натрия является препаратом с низким клиренсом. После в/в введения в течение 6 ч в дозе 1.5 мг/кг массы тела среднее значение клиренса анти-Ха в плазме составляло 0.74 л/ч.
Выведение препарата носит монофазный характер с Т1/2 4 ч (после однократного п/к введения) и 7 ч (после многократного введения препарата). Выведение через почки активных фрагментов препарата составляет примерно 10% от введенной дозы и общая экскреция активных и неактивных фрагментов составляет примерно 40% от введенной дозы.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Выведение препарата у пациентов пожилого возраста замедлено ввиду физиологического снижения функции почек. Это изменение не влияет на дозирование и режим введения при профилактической терапии, если функция почек таких пациентов остается в приемлемых пределах, то есть, снижена незначительно.
Клиренс эноксапарина натрия снижается у пациентов со сниженной функцией почек. Отмечено снижение клиренса эноксапарина натрия при почечной недостаточности. После повторного п/к введения эноксапарина натрия в дозе 40 мг 1 раз/сут происходит повышение активности анти-Ха, представленной AUC при почечной недостаточности легкой (КК 50-80 мл/мин) и средней степени (КК 30-50 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) AUC в равновесном состоянии в среднем на 65% выше при повторном п/к введении препарата в дозе 40 мг 1 раз/сут.
У пациентов с избыточной массой тела при п/к введении препарата клиренс несколько меньше. Если не делать поправку дозы с учетом массы тела пациента, то после однократного п/к введения эноксапарина натрия в дозе 40 мг анти-Ха активность будет на 50% выше у женщин с массой тела менее 45 кг и на 27 % выше у мужчин с массой тела менее 57 кг по сравнению с пациентами с обычной средней массой тела.
Побочные действия
Побочные действия классифицировали по частоте следующим образом: очень частые (?1/10), частые (?1/100 - <1/10), нечастые (?1/1000 - <1/100), редкие (?1/10 000 - <1/1000), очень редкие (<1/10 000).
Кровотечение
Возможно возникновение кровотечения, особенно при наличии сопутствующих факторов риска: органические изменения со склонностью к кровотечению, возраст, почечная недостаточность, низкая масса тела и некоторые комбинации лекарственных препаратов. При развитии кровотечения необходимо отменить введение препарата, установить причину кровотечения и начать соответствующую терапию.
Очень частые - кровотечения при профилактике венозных тромбозов, у хирургических больных и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией или без нее.
Частые - кровотечения при профилактике венозных тромбозов у пациентов, находящихся на постельном режиме, и при лечении стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q и инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.
Нечастые - забрюшинные кровотечения и внутричерепные кровотечения у пациентов при лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией или без нее, а также при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST.
Редкие - забрюшинные кровотечения при профилактике венозных тромбозов у хирургических больных и при лечении стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q.
При применении эноксапарина натрия на фоне спинальной/эпидуральной анестезии и послеоперационного использования проникающих катетеров описаны редкие случаи образования нейроаксиальных гематом, приводивших к неврологическим нарушениям различной степени выраженности, включая длительно сохраняющийся или необратимый паралич.
Тромбоцитопения и тромбоцитоз
Очень частые - тромбоцитоз при профилактике венозных тромбозов у хирургических больных и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией или без нее.
Частые - тромбоцитопения при профилактике венозных тромбозов у хирургических больных и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией или без нее, а также при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST.
Нечастые - тромбоцитопения при профилактике венозных тромбозов у пациентов, находящихся на постельном режиме, и при лечении стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q.
Очень редкие - аутоиммунная тромбоцитопения при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST.
В редких случаях сообщалось о развитии аутоиммунной тромбоцитопении в сочетании с тромбозом. В некоторых из них тромбоз осложнялся инфарктом органа или ишемией конечности.
Прочие
Очень часто - повышение активности печеночных трансаминаз.
Часто - аллергические реакции, крапивница, зуд, покраснение кожных покровов, гематома и боль в месте инъекции.
Нечасто - кожные (буллезные) высыпания, воспалительная реакция в месте введения, некроз кожи в месте введения.
Редко - анафилактические и анафилактоидные реакции, гиперкалиемия.
В месте инъекции может развиться некроз кожи, которому предшествует появление пурпуры или эритематозных болезненных папул. В этих случаях терапию препаратом следует прекратить. Возможно образование твердых воспалительных узелков-инфильтратов в месте инъекций препарата, которые исчезают через несколько дней и не являются основанием для отмены препарата.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
При назначении препарата в профилактических целях не было выявлено тенденции к увеличению кровоточивости. При назначении препарата в лечебных целях существует риск развития кровотечений у пациентов старшего возраста (особенно старше 80 лет).
Рекомендуется прекратить применение препаратов, способных нарушать гемостаз (салицилатов, в т.ч. ацетилсалициловой кислоты, НПВС (включая кеторолак), декстрана с молекулярной массой 40 кДа, тиклопидина, клопидогрела, ГКС, тромболитиков, антикоагулянтов, антиагрегантов, включая антагонисты гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа), до начала лечения эноксапарином натрия, за исключением случаев, когда их применение является строго показанным. Если показаны комбинации эноксапарина натрия с этими препаратами, то следует проводить тщательное клиническое наблюдение и мониторинг соответствующих лабораторных показателей.
У пациентов с нарушением функции почек существует риск развития кровотечения в результате увеличения активности анти-Ха. В связи с тем, что активность анти-Ха значительно возрастает у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин), рекомендуется проводить коррекцию дозы, как при профилактическом, так и при терапевтическом назначении эноксапарина натрия.
Пациентам с легким и умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин или 50-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется, но следует тщательно контролировать состояние таких пациентов.
Увеличение анти-Ха активности при профилактическом применении препарата у женщин массой тела менее 45 кг и у мужчин с массой тела менее 57 кг может привести к повышенному риску развития кровотечений.
Риск аутоиммунной тромбоцитопении, вызванной гепарином, существует и при использовании низкомолекулярных гепаринов. Если развивается тромбоцитопения, то ее обычно выявляют между 5-м и 21-м днями после начала терапии эноксапарином натрия. В связи с этим следует регулярно контролировать количество тромбоцитов до начала применения препарата и в ходе его применения.
При наличии подтвержденного выраженного снижения количества тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с исходным показателем) необходимо немедленно отменить Эниксум® и перевести пациента на другую терапию.
Спинальная/эпидуральная анестезия
Как и при применении других антикоагулянтов, описаны случаи возникновения нейроаксиальных гематом при использовании эноксапарина натрия на фоне спинальной/эпидуральной анестезии с развитием стойкого или необратимого паралича. Риск возникновения этих явлений снижается при применении эноксапарина натрия в дозе 40 мг или ниже. Риск повышается при увеличении дозы препарата, а также при использовании проникающих эпидуральных катетеров после операции или при одновременном использовании дополнительных препаратов, оказывающих такое же влияние на гемостаз, как НПВС. Риск также повышается при травматически проведенной или повторной спинномозговой пункции или у пациентов с наличием в анамнезе указания на перенесенные операции в области позвоночника или его деформацию. Для снижения риска кровотечения из спинномозгового канала при эпидуральной или спинальной анестезии необходимо учитывать фармакокинетический профиль препарата. Установку или удаление катетера лучше проводить при низком антикоагулянтном эффекте эноксапарина натрия.
Установка или удаление катетера должны проводиться спустя 10-12 ч после применения профилактических доз эноксапарина натрия при тромбозе глубоких вен. В тех случаях, когда пациенты получают более высокие дозы эноксапарина натрия (1 мг/кг 2 раза/сут или 1.5 мг/кг 1 раз/сут), данные процедуры следует отложить на более длительный промежуток времени (24 ч). Последующее введение препарата следует осуществлять не ранее, чем через 2 ч после удаления катетера.
Если пациенту назначена антикоагулянтная терапия во время проведения спинальной/эпидуральной анестезии, необходимо особо тщательное постоянное наблюдение за пациентом для выявления любых неврологических симптомов, таких как боли в спине, нарушения сенсорных и моторных функций (онемение или слабость в нижних конечностях), нарушения функции кишечника и/или мочевого пузыря. Пациента следует проинструктировать о необходимости немедленного информирования врача при возникновении вышеописанных симптомов. При обнаружении симптомов, характерных для гематомы ствола мозга, необходима срочная диагностика и лечение, включающее, при необходимости, декомпрессию спинного мозга.
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения
С особой осторожностью Эниксум® следует назначать пациентам, в анамнезе которых имеются сведения о тромбоцитопении, вызванной гепарином, в сочетании с тромбозом или без него. Риск тромбоцитопении, вызванной гепарином, может сохраняться в течение нескольких лет. Если анамнестически предполагается наличие тромбоцитопении, вызванной гепарином, то тесты на агрегацию тромбоцитов in vitro имеют ограниченное значение при прогнозировании риска ее развития. Решение о назначении эноксапарина натрия в таком случае можно принимать только после консультации с соответствующим специалистом.
Чрезкожная коронарная ангиопластика
С целью уменьшения риска кровотечения, связанного с инвазивной сосудистой манипуляцией, при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, интродьюсер бедренной артерии не следует удалять в течение 6-8 ч после п/к введения эноксапарина натрия. Следующую расчетную дозу следует вводить не ранее чем через 6-8 ч после удаления катетера. За местом введения следует вести наблюдение, чтобы своевременно выявить признаки кровотечения и образования гематомы.
Искусственные клапаны сердца
Исследования, позволяющие достоверно оценить эффективность и безопасность эноксапарина натрия в профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов с искусственными клапанами сердца, не проводились. Применение препарата с этой целью не рекомендовано.
Лабораторные тесты
В дозах, используемых для профилактики тромбоэмболических осложнений, Эниксум® существенно не влияет на время кровотечения и общие коагуляционные показатели, а также на агрегацию тромбоцитов или на их связывание с фибриногеном. При повышении дозы может удлиняться АЧТВ и время свертывания. Увеличение этих показателей не находится в прямой линейной зависимости от увеличения антитромботической активности эноксапарина натрия, поэтому нет необходимости в их мониторинге.
Профилактика венозных тромбозов и эмболии у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями, находящихся на постельном режиме
В случае развития острой инфекции, острых ревматических состояний профилактическое назначение эноксапарина натрия оправдано, только если вышеперечисленные состояния сочетаются с одним из следующих факторов риска венозного тромбообразования: возраст старше 75 лет, злокачественные новообразования, тромбозы и эмболии в анамнезе, ожирение, гормональная терапия, сердечная недостаточность, хроническая дыхательная недостаточность.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Нет данных, указывающих на отрицательное влияние эноксапарина натрия на способность к вождению автотранспорта и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Передозировка
Симптомы: геморрагические осложнения при случайной передозировке при п/к введении эноксапарина натрия. При случайном приеме внутрь даже в высоких дозах всасывание препарата маловероятно.
Лечение: нейтрализуют действие эноксапарина натрия медленным в/в введением протамина сульфата. 1 мг протамина сульфата нейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мг эноксапарина натрия, если препарат вводился не более чем за 8 ч до введения протамина сульфата; 0.5 мг протамина сульфата нейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мг эноксапарина натрия, если он вводился более 8 ч назад или при необходимости введения второй дозы протамина сульфата. Если же после введения эноксапарина натрия прошло 12 ч и более, введение протамина сульфата не требуется. Однако даже при введении протамина сульфата в высоких дозах, анти-Ха активность эноксапарина натрия полностью не нейтрализуется (максимально на 60%).
Показания
— профилактика венозных тромбозов и эмболии при хирургических вмешательствах, особенно при ортопедических и общехирургических операциях;
— профилактика венозных тромбозов и эмболии у пациентов, находящихся на постельном режиме в связи с острыми терапевтическими заболеваниями (включая острую сердечную недостаточность и декомпенсацию хронической сердечной недостаточности (III или IV класс NYHA), острую дыхательную недостаточность, острые инфекционные заболевания, острые стадии ревматических заболеваний в сочетании с одним из факторов риска венозного тромбообразования;
— лечение тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии;
— лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q в сочетании с ацетилсалициловой кислотой;
— лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов, подлежащих медикаментозному лечению или последующему чрескожному коронарному вмешательству;
— профилактика тромбообразования в экстракорпорально
Противопоказания
— состояния и заболевания, при которых имеется высокий риск развития кровотечения (угрожающий аборт, аневризма сосудов головного мозга или расслаивающаяся аневризма аорты (за исключением хирургического вмешательства), геморрагический инсульт, неконтролируемое кровотечение, тяжелая эноксапарин- и гепарининдуцированная тромбоцитопения);
— применение у беременных женщин с искусственными клапанами сердца;
— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
— повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины.
С осторожностью
— нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда), тяжелый васкулит;
— язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки или другие эрозивно-язвенные поражения ЖКТ;
— недавно перенесенный ишемический инсульт;
— неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;
— диабетическая или геморрагическая ретинопатия;
— сахарный диабет тяжелого течения;
— недавно перенесенная или предполагаемая неврологическая или офтальмологическая операции;
— проведение спинальной или эпидуральной анестезии (потенциальная опасность развития гематомы), спинномозговая пункция (недавно перенесенная);
— недавние роды;
— острый и подострый инфекционный эндокардит;
— перикардит или перикардиальный выпот;
— почечная и/или печеночная недостаточность;
— внутриматочная контрацепция;
— тяжелая травма (особенно ЦНС), открытые раны на больших поверхностях;
— одновременный прием препаратов, оказывающих влияние на систему гемостаза.
Отсутствуют данные по клиническому применению эноксапарина натрия при активном туберкулезе и после недавно проведенной лучевой терапии.
Лекарственное взаимодействие
Нельзя смешивать Эниксум® с другими лекарственными препаратами в одном шприце.
Не следует чередовать применение эноксапарина натрия с другими низкомолекулярными гепаринами, т.к. они отличаются друг от друга способом производства, молекулярной массой, специфической анти-Ха активностью, единицами измерения и дозировкой, вследствие чего у препаратов различные фармакокинетика, биологическая активность (анти-IIа активность и тромбоцитарное взаимодействие).
При одновременном применении с салицилатами системного действия, в т.ч. ацетилсалициловой кислотой, НПВС (включая кеторолак), декстраном с молекулярной массой 40 кДа, тиклопидином и клопидогрелом, системными ГКС, тромболитиками или антикоагулянтами, другими антиагрегантными препаратами (включая антагонисты рецепторов гликопротеина IIb/IIIа) возрастает риск развития кровотечения
(2411)
Дозування
За винятком особливих випадків еноксапарин натрію вводиться глибоко п/к. Препарат не можна вводити в/м Ін'єкції бажано проводити у положенні пацієнта лежачи. Ін'єкції слід проводити по черзі в ліву або праву переднелатеральную або заднелатеральную поверхню живота. Голку необхідно вводити вертикально (не збоку) в шкірну складку на всю довжину, зібрану і утримувану до завершення ін'єкції між великим і вказівним пальцями. Складку шкіри відпускають тільки після завершення ін'єкції. Не слід масажувати місцьпро ін'єкції після введення препарату. Попередньо заповнений одноразовий шприц готовий до застосування. Профілактика венозних тромбозів та емболії при хірургічних втручаннях, особливо ортопедичних і загально-хірургічних операціях У пацієнтів з помірним ризиком розвитку тромбозів і емболії (загально-хірургічні операції) рекомендована доза препарату становить 20 мг 1 раз/добу п/к. Перша ін'єкція виконується за 2 год до хірургічного втручання. Пацієнтам з високим ризиком розвитку тромбозів і емболії (загальнохірургічних і ортоп��діческі операції) препарат рекомендується в дозі 40 мг 1 раз/добу п/к; перша доза вводиться за 12 год до хірургічного втручання, або 30 мг 2 рази/добу з початком введення через 12-24 год після операції. Тривалість лікування препаратом у середньому - 7-10 днів. При необхідності терапію можна продовжувати доти, доки зберігається ризик розвитку тромбозу і емболії (наприклад, в ортопедії еноксапарин натрію застосовують 40 мг 1 раз/добу протягом 5 тижнів). Профілактика венозних тромбозів та емболії у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі у зв'язку з гострими т��рапевтическими захворюваннями Рекомендована доза еноксапарину натрію 40 мг 1 раз/добу п/к протягом 6-14 днів. Лікування тромбозу глибоких вен, який супроводжується або не супроводжується тромбоемболією легеневої артерії Эниксум® вводиться п/к з розрахунку 1.5 мг/кг 1 раз/добу або в дозі 1 мг/кг 2 рази/добу. У пацієнтів з ускладненими тромбоэмболическими порушеннями препарат рекомендується застосовувати в дозі 1 мг/кг 2 рази/добу. Тривалість лікування становить в середньому 10 днів. Бажано відразу ж почати терапію антикоагулянтами для прийому всередину, при повом терапії еноксапарином натрію слід продовжувати до досягнення достатнього антикоагулянтного ефекту, тобто MHO має становити 2.0-3.0. При необхідності контроль антикоагулянтного ефекту слід оцінювати за анти-Ха активності. Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою Эниксум® вводиться з розрахунку 1 мг/кг маси тіла кожні 12 год п/к, при одночасному призначенні ацетилсаліцилової кислоти всередину в дозі 100-325 мг 1 раз/добу. Середня тривалість лікування становить 2-8 дні�� (до стабілізації клінічного стану пацієнта). Детальніше див. інструкцію
Лікарська форма
Розчин для ін'єкцій прозорий, безбарвний або жовтуватий, або коричнево-жовтуватого.Склад
1 шприц
еноксапарин натрію 10000 анти-Ха МО (100 мг)
Допоміжні речовини: вода д/і - до 1 млФармакологічна дія
Антикоагулянт прямої дії. Еноксапарин натрію - це низькомолекулярний гепарин. Середня молекулярна маса близько 4500 дальтон. In vitro еноксапарин натрію володіє високою активністю відносно фактора ��а згортання крові (анти-Ха активність приблизно 100 МО/мл) і низькою активністю проти фактора ІІа згортання (анти-ІІа або антитромбиновая активність приблизно 28 МО/мл). Ця антикоагулянтна активність опосередкована антитромбином III (АТ-III). Крім анти-Ха/ІІа активності також виявлено додаткові антикоагулянтні та протизапальні властивості еноксапарину натрію, як у людини, так і на моделях тварин, які включають АТ-III залежне інгібування інших факторів згортання, таких як фактор VIIa, активацію вивільнення ингибитора шляху тканинного фактора, а також зниження вивільнення фактора Віллебранда з ендотелію судин у кровотік. Ці фактори забезпечують антикоагулянтний ефект еноксапарину натрію в цілому.
При застосуванні у профілактичних дозах еноксапарин натрію незначно змінює АЧТЧ, практично не впливає на агрегацію тромбоцитів і на ступінь зв'язування фібриногену з рецепторами тромбоцитів.
Анти-ІІа активність у плазмі приблизно в 10 разів нижче, ніж анти-Ха активність. Середня максимальна анти-ІІа активність набл��дається приблизно через 3-4 год після п/к введення і досягає 0.13 МО/мл і 0.19 МО/мл після повторного введення 1 мг/кг маси тіла - при дворазовому введенні і 1.5 мг/кг маси тіла при одноразовому введенні, відповідно.
Середня максимальна анти-Ха активність плазми спостерігається через 3-5 год після п/к введення препарату і становить приблизно 0.2; 0.4; 1.0 1.3 анти-Ха МО/мл після п/к введення 20, 40 мг і 1 мг/кг і 1.5 мг/кг, відповідноФармакокінетика
Фармакокінетика еноксапарину натрію в терапевтичних дозах носить лінійний характер. Варіабельність всередині і між групами пацієнтів низька.
Всмоктування і розподіл
Після одноразового п/к введення препарату Эниксум® у дозі 1 мг/кг Смах становить 0.49±0.07 МО/мл, Тмах становить 3.19±1.08 год, AUC0-24=4.44±0.91 МО?мл/год. Згідно з даними літератури, після повторного п/к введення еноксапарину натрію в дозі 40 мг 1 раз/добу і п/к введення еноксапарину натрію в дозі 1.5 мг/кг 1 раз/добу Css досягається до 2 дня, причому AUC у середньому на 15% вище, ніж після одноразового введення. Після повторних п/к введень еноксапарину натрію в добовій дозі 1 мг/кг 2 рази/добу Css досягається через 3-4 дні, причому AUC у середньому на 65% вище, ніж після одноразового введення. Біодоступність еноксапарину натрію при п/к введенні, оцінювана на підставі анти-Ха активності, близька до 100%.
Vd, оцінюється на підставі анти-Ха активності еноксапарину натрію, становить приблизно 5 л і наближається до об'єму крові.
Метаболізм і виведення
Еноксапарин натрію в основному метаболізується в печінці шляхом десульфатирования та/або деполімеризації з утворенням низькомолекулярних речовин з дуже низькою біологічною активністю.
Еноксапарин натрію є препаратом з низьким кліренсом. Після в/в введення протягом 6 год у дозі 1.5 мг/кг маси тіла середнє значення кліренсу анти-Ха в плазмі становило 0.74 л/ч.
Виведення препарату носить монофазний характер з Т1/2 4 год після одноразового п/к введення) і 7 ч (після багаторазового введення препарату). Виведення через нирки активних фрагментів препарату становить приблизно 10% від введеної дози та загальна екскреція активних та неактивних фрагментів становить приблизно 40% від введеної дози.
Фармакокинетика у особливих груп пацієнтів
Виведення препарату у пацієнтів похилого віку сповільнений через фізіологічного зниження функції нирок. Ця зміна не впливає на дозування та режим введення при профілактичній терапії, якщо функція нирок таких пацієнтів залишається в прийнятних межах, тобто, знижена незначно.
Кліренс еноксапарину натрію знижується у пацієнтів зі зниженою функцією нирок. Відзначено зниження кліренсу еноксапарину натрію при нирковій недостатності. Після повторного п/к введення еноксапарину натрію в дозі 40 мг 1 раз/добу відбувається підвищення активності анти-Ха, представленої AUC при нирковій недостатності легкого (КК 50-80 мл/хв) і середнього ступеня (КК 30-50 мл/хв). У пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня (КК <30 мл/хв) AUC в рівноважному стані в середньому на 65% вище при повторному п/к введенні препарату в дозі 40 мг 1 раз/добу.
У пацієнтів з надлишковою масою тіла при п/к введенні препарату кліренс дещо менше. Якщо не робити поправку дози з урахуванням маси тіла пацієнта, то після одноразового п/к введення е��оксапарина натрію в дозі 40 мг анти-Ха активність буде на 50% вище у жінок з масою тіла менше 45 кг і на 27 % вище у чоловіків з масою тіла менше 57 кг порівняно з пацієнтами із звичайною середньою масою тіла.Побічні дії
Побічні дії класифікували за частотою наступним чином: дуже часті (?1/10), часті (?1/100 - <1/10), нечасті (?1/1000 - <1/100), рідкі (?1/10 000 - <1/1000), дуже рідкісні (<1/10 000).
Кровотеча
Можливе виникнення кровотечі, особливо при наявності супутніх факторів ризику: органічні зміни з склонност��ю до кровотечі, вік, ниркова недостатність, низька маса тіла і деякі комбінації лікарських препаратів. При розвитку кровотечі необхідно відмінити введення препарату, встановити причину кровотечі і почати відповідну терапію.
Дуже часті - кровотечі при профілактики венозних тромбозів, у хірургічних хворих і лікування тромбозу глибоких вен із тромбоемболією або без неї.
Часті - кровотечі при профілактики венозних тромбозів у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі, і при лікуванні стенокардии, інфаркту міокарда без зубця Q та інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST.
Нечасті - заочеревинні та внутрішньочерепні кровотечі кровотечі у пацієнтів при лікуванні тромбозу глибоких вен із тромбоемболією або без неї, а також при інфаркті міокарда з підйомом сегмента ST.
Рідкісні - заочеревинні кровотечі при профілактики венозних тромбозів у хірургічних хворих і при лікуванні стенокардії, інфаркту міокарда без зубця Q.
При застосуванні еноксапарину натрію на тлі спінальної/епідуральної анестезії і послеопер��традиційного використання проникаючих катетерів описані рідкісні випадки утворення нейроаксиальных гематом, що призводили до неврологічних порушень різного ступеня вираженості, включаючи довгостроково зберігається або необоротний параліч.
Тромбоцитопенія і тромбоцитоз
Дуже часті - тромбоцитоз при профілактики венозних тромбозів у хірургічних хворих і лікування тромбозу глибоких вен із тромбоемболією або без неї.
Часті - тромбоцитопенія профілактики венозних тромбозів у хірургічних хворих та лікуванні тромбоза глибоких вен із тромбоемболією або без неї, а також при інфаркті міокарда з підйомом сегмента ST.
Нечасті - тромбоцитопенія профілактики венозних тромбозів у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі, і при лікуванні стенокардії, інфаркту міокарда без зубця Q.
Дуже рідкісні - аутоімунна тромбоцитопенія при інфаркті міокарда з підйомом сегмента ST.
У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток аутоімунної тромбоцитопенії у поєднанні з тромбозом. У деяких з них тромбоз ускладнювався інфарктом органа або ішемією донечности.
Інші
Дуже часто - підвищення активності печінкових трансаміназ.
Часто - алергічні реакції, кропив'янка, свербіж, почервоніння шкірних покривів, гематома і біль в місці ін'єкції.
Нечасто - шкірні (бульозні) висипання, запальна реакція в місці введення, некроз шкіри в місці введення.
Рідко - анафілактичні та анафілактоїдні реакції, гіперкаліємія.
У місці ін'єкції може розвинутися некроз шкіри, якому передує поява пурпури або болісних еритематозних папул. У цих случ��ях терапію препаратом слід припинити. Можливе утворення твердих запальних вузликів-інфільтратів у місці ін'єкцій препарату, які зникають через кілька днів і не є підставою для відміни препарату.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
При призначенні препарату в профілактичних цілях не було виявлено тенденцію до збільшення кровоточивості. При призначенні препарату в лікувальних цілях існує ризик розвитку кровотеч у пацієнтів старшого віку (особливо старше 80 років).
Рекомендується�� припинити застосування препаратів, здатних порушувати гемостаз (саліцилатів, у т. ч. ацетилсаліцилової кислоти, НПЗЗ (включаючи кеторолак), декстрану з молекулярною масою 40 кДа, тиклопідину, клопідогрелю, ГКС, тромболітиків, антикоагулянтів, антиагрегантів, включаючи антагоністи глікопротеїнові рецепторів IIb/ІІІа), до початку лікування еноксапарином натрію, за винятком випадків, коли їх застосування є строго показаним. Якщо показано комбінації еноксапарину натрію з цими препаратами, слід проводити ретельне клінічне спос��ня і моніторинг відповідних лабораторних показників.
У пацієнтів з порушенням функції нирок існує ризик розвитку кровотечі в результаті збільшення активності анти-Ха. У зв'язку з тим, що активність анти-Ха значно зростає у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КК <30 мл/хв) рекомендується проводити корекцію дози, як при профілактичному, так і при терапевтичному призначення еноксапарину натрію.
Пацієнтам з легким і помірним порушенням функції нирок (КК 30-50 мл/хв або 50-80 мл/хв) корекцію дози не потрібно, але слід ретельно контролювати стан таких пацієнтів.
Збільшення анти-Ха активності при профілактичному застосуванні препарату у жінок масою тіла менше 45 кг та в чоловіків з масою тіла менше 57 кг може призвести до підвищеного ризику розвитку кровотеч.
Ризик аутоімунної тромбоцитопенії, спричиненої гепарином, існує і при використанні низькомолекулярних гепаринів. Якщо розвивається тромбоцитопенія, то її зазвичай виявляють між 5-м і 21-м днями після початку терапії еноксапарином натрію. У зв'язку з ці�� слід регулярно контролювати кількість тромбоцитів до початку застосування препарату та його застосування.
При наявності підтвердженого вираженого зниження кількості тромбоцитів (30-50% по порівнянні з вихідним показником) необхідно негайно відмінити Эниксум® і перевести пацієнта на іншу терапію.
Спінальна/епідуральна анестезія
Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, описані випадки виникнення нейроаксиальных гематом при використанні еноксапарину натрію на тлі спінальної/епідурально�� анестезії з розвитком стійкого чи необоротного паралічу. Ризик виникнення цих явищ знижується при застосуванні еноксапарину натрію в дозі 40 мг або нижче. Ризик підвищується при збільшенні дози препарату, а також при використанні проникаючих епідуральних катетерів після операції або при одночасному використанні додаткових препаратів, що надають такий же вплив на гемостаз, як НПЗЗ. Ризик також підвищується при травматично проведеної або повторної спинномозкової пункції або у пацієнтів з наявністю в анамнезі вказівки на перенесенные операції в області хребта або його деформацію. Для зниження ризику кровотечі з спинномозкового каналу при епідуральної або спінальної анестезії необхідно враховувати фармакокінетичний профіль препарату. Встановлення або видалення катетера краще проводити при низькому антикоагулянтном ефект еноксапарину натрію.
Установка або видалення катетера повинні проводитися через 10-12 год після застосування профілактичних доз еноксапарину натрію при тромбозі глибоких вен. У тих випадках, коли пацієнти отримують більш високі�� дози еноксапарину натрію (1 мг/кг 2 рази/добу або 1,5 мг/кг 1 раз/добу), дані процедури слід відкласти на більш тривалий проміжок часу (24 год). Наступне введення препарату слід проводити не раніше, ніж через 2 год після видалення катетера.
Якщо пацієнту призначено антикоагулянтна терапія під час проведення спінальної/епідуральної анестезії, необхідно особливо ретельне постійне спостереження за пацієнтом для виявлення будь-яких неврологічних симптомів, таких як біль у спині, порушення сенсорних і моторних функцій (оніміння або слабкість у нижніх кінцівках), порушення функції кишечника та/або сечового міхура. Пацієнта слід проінструктувати про необхідність негайного інформування лікаря при виникненні вищезгаданих симптомів. При виявленні симптомів, характерних для гематоми стовбура мозку, необхідна термінова діагностика та лікування, що включає, за необхідності, декомпресію спинного мозку.
Гепарин-індукована тромбоцитопенія
З особливою обережністю Эниксум® слід призначати пацієнтам, в анамнезі яких є відомості �� тромбоцитопенії, спричиненої гепарином, у поєднанні з тромбозом або без нього. Ризик тромбоцитопенії, спричиненої гепарином може зберігатися протягом декількох років. Якщо анамнестично передбачається наявність тромбоцитопенії, спричиненої гепарином, то тести на агрегацію тромбоцитів in vitro мають обмежене значення при прогнозуванні ризику її розвитку. Рішення про призначення еноксапарину натрію в такому випадку можна приймати тільки після консультації з відповідним фахівцем.
Крізьшкірна коронарна ангіопластика
З метою зменшення ризику кровотечі, пов'язаної з інвазивної судинної маніпуляцією, при лікуванні нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q, інтродьюсер стегнової артерії не слід видаляти протягом 6-8 год після п/к введення еноксапарину натрію. Наступну розрахункову дозу слід вводити не раніше ніж через 6-8 годин після видалення катетера. За місцем введення слід вести спостереження, щоб своєчасно виявити ознаки кровотечі і утворення гематоми.
Штучні клапани серця
Дослідження, позволяющие достовірно оцінити ефективність і безпеку еноксапарину натрію в профілактиці тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів зі штучними клапанами серця, не проводилися. Застосування препарату з цією метою не рекомендовано.
Лабораторні тести
У дозах, що використовуються для профілактики тромбоемболічних ускладнень, Эниксум® суттєво не впливає на час кровотечі та загальні коагуляційні показники, а також на агрегацію тромбоцитів або на їх зв'язування з фібриногеном. При підвищенні дози може подовжуватися АЧТЧ і вчас згортання. Збільшення цих показників не знаходиться в прямій лінійній залежності від збільшення антитромботичної активності еноксапарину натрію, тому немає необхідності в їх моніторингу.
Профілактика венозних тромбозів та емболії у пацієнтів з гострими терапевтичними захворюваннями, які перебувають на постільному режимі
У разі розвитку гострої інфекції, гострих ревматичних станів профілактичне призначення еноксапарину натрію виправдано, тільки якщо вищеперелічені стану поєднуються з одним з слід��чих факторів ризику венозного тромбоутворення: вік старше 75 років, злоякісні новоутворення, тромбози та емболії в анамнезі, ожиріння, гормональна терапія, серцева недостатність, хронічна дихальна недостатність.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Немає даних, що вказують на негативний вплив еноксапарину натрію на здатність до водіння автотранспорту і занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги��анія і швидкості психомоторних реакцій.
Передозування
Симптоми: геморагічні ускладнення при випадковому передозуванні при п/к введення еноксапарину натрію. При випадковому прийомі всередину навіть у високих дозах всмоктування препарату малоймовірне.
Лікування: нейтралізують дія еноксапарину натрію повільним в/в введенням протаміну сульфату. 1 мг протаміну сульфату нейтралізує антикоагулянтний ефект 1 мг еноксапарину натрію, якщо препарат не вводився більше ніж за 8 годин до введення протаміну сульфату; 0.5 мг протамина сульфату нейтралізує антикоагулянтний ефект 1 мг еноксапарину натрію, якщо він вводився більше ніж 8 год тому або при необхідності введення другої дози протаміну сульфату. Якщо ж після введення еноксапарину натрію пройшло 12 годин і більше, введення протаміну сульфату не потрібно. Однак навіть при введенні протаміну сульфату у високих дозах, анти-Ха активність еноксапарину натрію повністю не нейтралізується (максимально на 60%).Свідчення
— профілактика венозних тромбозів та емболії при хірургічних втручаннях, особливо при ортопедическїх і загально-хірургічних операціях;
— профілактика венозних тромбозів та емболії у пацієнтів, які перебувають на постільному режимі у зв'язку з гострими терапевтичними захворюваннями (включаючи гостру серцеву недостатність та декомпенсацію хронічної серцевої недостатності (III або IV класу NYHA), гостру дихальну недостатність, гострі інфекційні захворювання, гострі стадії ревматичних захворювань в поєднанні з одним з факторів ризику венозного тромбоутворення;
— лікування тромбозу глибоких вен, який�� супроводжується або не супроводжується тромбоемболією легеневої артерії;
— лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;
— лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у пацієнтів, що підлягають медикаментозного лікування або подальшого черезшкірна коронарного втручання;
— профілактика тромбоутворення у екстракорпоральнеПротипоказання
— стани і захворювання, при яких існує високий ризик розвитку ��кровотечі (загрозливий аборт, аневризма судин головного мозку або расслаивающаяся аневризма аорти (за винятком хірургічного втручання), геморагічний інсульт, неконтрольоване кровотеча, тяжка еноксапарин - і гепарининдуцированная тромбоцитопенія);
— застосування у вагітних жінок із штучними клапанами серця;
— вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені);
— підвищена чутливість до эноксапарину натрію, гепарину або його похідних, включаючи інші низкомолекуля��ві гепарини.
З обережністю
— порушення гемостазу (у т.ч. гемофілія, тромбоцитопенія, гіпокоагуляція, хвороба Віллебранда), важкий васкуліт;
— виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки чи інші ерозивно-виразкові ураження ШКТ;
— нещодавно перенесений ішемічний інсульт;
— неконтрольована тяжка артеріальна гіпертензія;
— діабетична або геморагічна ретинопатія;
— цукровий діабет важкого перебігу;
— нещодавно перенесена або передбачувана неврол��гическая або офтальмологічна операції;
— проведення спінальної або епідуральної анестезії (потенційна небезпека розвитку гематоми), спинномозкова пункція (нещодавно перенесена);
— недавні пологи;
— гострий і підгострий інфекційний ендокардит;
— перикардит або перикардіальний випіт;
— ниркова та/або печінкова недостатність;
— внутрішньоматкова контрацепція;
— важка травма (особливо ЦНС), відкриті рани на великих поверхнях;
— одночасний прийом препаратів, оказ��ающіх вплив на систему гемостазу.
Відсутні дані щодо клінічного застосування еноксапарину натрію при активному туберкульозі і після нещодавно проведеної променевої терапії.Лікарська взаємодія
Не можна змішувати Эниксум® з іншими лікарськими препаратами в одному шприці.
Не слід чергувати застосування еноксапарину натрію з іншими низькомолекулярними гепаринами, т. к. вони відрізняються один від одного способом виробництва, молекулярною масою, специфічної анти-Ха активністю, одиницями вимірювання і дозиров��ой, внаслідок чого у препаратів різні фармакокінетика, біологічна активність (анти-ІІа активність і тромбоцитарное взаємодія).
При одночасному застосуванні з саліцилатами системної дії, в т. ч. ацетилсаліциловою кислотою, НПЗЗ (включаючи кеторолак), декстраном з молекулярною масою 40 кДа, тиклопидином і клопидогрелом, системними ГКС, тромболітиками або антикоагулянтами, іншими антиагрегантні препаратами (включаючи антагоністи рецепторів глікопротеїну IIb/ІІІа) зростає ризик розвитку кровотечі
