Дозировка
Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи. Эменд назначают в течение 3 дней в комбинации с ГКС и антагонистами серотониновых 5-HT3-рецепторов. Рекомендуемая доза Эменда составляет 125 мг за 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1 день и 80 мг 1 раз/ утром во 2 и 3 дни.
Лекарственная форма
капсулы
Состав
Апрепитант125мг и 80мг; Вспомогательные в-ва: гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат микронизированный, сахароза, МКЦАпрепитант 125мг; Вспомогательные в-ва: гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат микронизированный, сахароза, МКЦ
Фармакологическое действие
Противорвотный препарат, селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина-1 (NK1) субстанции Р. Избирательность связывания апрепитанта с NK1-рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем для других ферментов, переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая допаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих в настоящее время препаратов, применяющихся для лечения тошноты и рвоты, связанной с химиотерапией.
В доклинических исследованиях было показано, что антагонисты NK1-рецепторов предупреждают развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими препаратами, (например, цисплатином) за счет центрального механизма действия.
Апрепитант проникает в головной мозг и связывается с мозговыми NK1-рецепторами. Обладая длительным центральным действием, апрепитант ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также усиливает при этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь Cmax в плазме крови достигается приблизительно через 4 ч. Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 60-65%. Прием капсулы одновременно с приемом пищи не оказывает клинического значимого влияния на биодоступность апрепитанта.
Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз является нелинейной.
Распределени
После приема внутрь Эменда в дозе 125 мг в 1 день и затем в дозе 80 мг/ во 2 и 3 дни AUC в течение 24 ч составляла приблизительно 19.5 мкг х ч/мл в 1 день и 20.1 мкг х ч/мл на 3 день. Cmax составила 1.5 мкг/мл и 1.4 мкг/мл в 1 и 3 дни соответственно и достигалась приблизительно через 4 ч после приема препарата.
Связывание с белками плазмы составляет более 95%.
Апрепитант проникает через ГЭБ.
Метаболизм
Апрепитант подвергается интенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием CYP3A4 и лишь небольшая часть препарата метаболизируется при участии CYP1A2 и CYP2C19 (CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 в метаболизме апрепитанта не участвуют).
Выведение
T1/2 составляет приблизительно от 9 до 13 ч.
Апрепитант выводится главным образом в виде метаболитов с калом (86%) и с мочой (5%).
Плазменный клиренс апрепитанта составляет приблизительно от 60 до 84 мл/мин.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика Эменда у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена.
У пациентов в возрасте 65 лет и старше после приема внутрь Эменда в разовой дозе 125 мг в 1 день и затем в дозе 80 мг/ во 2 и 5 дни AUC в течение 24 ч была на 21% больше в 1 день и на 36% больше на 5 день, чем у лиц моложе 65 лет. Cmax при этом была на 10% выше в 1 день и на 24% выше на 5 день. Данные различия не являлись клинически значимыми.
У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после приема внутрь Эменда в дозе 125 мг в 1 день и затем в дозе 80 мг/ во 2 и 3 дни AUC в течение 24 ч была на 11% меньше в 1 день и на 36% меньше на 3 день, чем у здоровых добровольцев, получивших те же дозы препарата. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC в течение 24 ч была на 10% больше в 1 день и на 18% больше на 3 день, чем у здоровых добровольцев, получивших те же дозы. Данные различия не признаны клинически значимыми.
Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) и пациенты в терминальной стадии почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе, получали Эменд однократно в дозе 240 мг. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени AUC для суммарного апрепитанта (как связанного, так и не связанного с белками) была снижена на 21%, а Cmax была снижена на 32% по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC для суммарного апрепитанта была меньше на 42%, а Cmax на 32%. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками п
Побочные действия
Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, фебрильная нейтропения.
Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение; редко - патологические сновидения, когнитивные нарушения, дезориентация, эйфория, тревожность.
Со стороны органов чувств: редко - конъюнктивит, шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - брадикардия.
Со стороны дыхательной системы: редко - фарингит, чиханье, кашель, постназальный синдром, раздражение глотки.
Со стороны пищеварительной системы: часто - анорексия, икота, запор, диарея, диспепсия, отрыжка; редко - тошнота, кислотный рефлюкс, извращение вкуса, дискомфорт в эпигастрии, стойкий запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, боли в животе, сухость во рту, энтероколит, вздутие живота, стоматит.
Дерматологические реакции: редко - сыпь, акне, фотосенсибилизация, повышенная потливость, жирная кожа, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечные спазмы, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: редко - полиурия, дизурия, поллакиурия.
Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение уровня АЛТ и АСТ; редко - повышение активности ЩФ, гипергликемия, гипонатриемия, микрогематурия.
Аллергические реакции: в 1 случае при применении апрепитанта на фоне химиотерапии отмечен синдром Стивенса-Джонсона и еще в 1 случае при применении только апрепитанта наблюдался ангионевротический отек и крапивница.
Прочие: часто - слабость/повышенная утомляемость;
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
C осторожностью следует применять Эменд у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (в т.ч. некоторые химиотерапевтические препараты), т.к. ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Одновременное назначение Эменда с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 недель при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7-10 дней после начала приема Эменда по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения Эмендом. Во время лечения Эмендом и в течение 1 месяца после приема последней дозы Эменда следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.
У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется.
Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы не требуется.
Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности не требуется.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность применения Эменда у детей не изучалась.
Показания
— для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).
Противопоказания
— тяжелая печеночная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
— одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом;
— повышенная чувствительность к апрепитанту или другим компоненту препарата.
Лекарственное взаимодействие
Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором CYP2C9.
При одновременном назначении апрепитант может повышать концентрацию в плазме лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4.
Эменд не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом. Ингибирование CYP3A4 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям.
Апрепитант индуцирует метаболизм варфарина и толбутамида. Одновременное назначение Эменда с этими или другими препаратами, которые метаболизируются CYP2C9 (например, с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния Эменда на AUC R(+)- или S(-)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-варфарина, которое сопровождалось снижением МНО на 14% через 5 дней после окончания
(4288)
Дозування
Препарат приймають внутрішньо незалежно від прийому їжі. Эменд призначають протягом 3 днів у поєднанні з ГКС та антагоністами серотонінових 5-HT3-рецептори. Рекомендована доза Эменда становить 125 мг за 1 год до прийому хіміотерапевтичних препаратів в 1 день і 80 мг 1 раз/ вранці у 2 і 3 дні.
Лікарська форма
капсулиСклад
Апрепитант125мг і 80мг; Допоміжні в-ва: гідроксипропілцелюлоза, натрію лаурилсульфат мікронізований, сахароза, МКЦАпрепитант 125мг; Допоміжні в-ва: гідроксипропілцелюлоза, натрію лаурилсу��ьфат мікронізований, сахароза, МКЦФармакологічна дія
Протиблювотний препарат, селективний высокоаффинный антагоніст рецепторів нейрокинина-1 (NK1) субстанції Р. Вибірковість зв'язування апрепитанта з NK1-рецепторами принаймні у 3000 разів вище, ніж для інших ферментів, переносників іонних каналів і ділянок рецепторів, включаючи допамінові і серотонінові рецептори, які є мішенями існуючих в даний час препаратів, що застосовуються для лікування нудоти і блювоти, пов'язаної з хіміотерапією.
У доп��технічних дослідженнях було показано, що антагоністи NK1-рецепторів попереджають розвиток блювоти, викликаної хіміотерапевтичними препаратами (наприклад, цисплатином) за рахунок центрального механізму дії.
Апрепитант проникає в головний мозок і зв'язується з мозковими NK1-рецепторами. Володіючи тривалим центральним дією, апрепитант інгібує як гостру, так і відстрочену фази блювоти, спричиненою цисплатином, а також підсилює при цьому протиблювотну дію ондансетрону і дексаметазону.Фармакокінетика
Всмоктування>
Після прийому всередину Cmax в плазмі крові досягається приблизно через 4 год. Абсолютна біодоступність у середньому становить близько 60-65%. Прийом капсули одночасно з прийомом їжі не чинить клінічного значущого впливу на біодоступність апрепитанта.
Фармакокінетика апрепитанта в діапазоні клінічних доз є нелінійною.
Распределени
Після прийому всередину Эменда в дозі 125 мг в 1 день і потім в дозі 80 мг/ у 2 і 3 дні AUC протягом 24 год становила приблизно 19.5 мкг х год/мл у 1 день і 20.1 мкг х год/мл на 3 день. Cmax соста��мулу 1.5 мкг/мл і 1,4 мкг/мл в 1 і 3 дні відповідно і досягалася приблизно через 4 год після прийому препарату.
Зв'язування з білками плазми становить більше 95%.
Апрепитант проникає через ГЕБ.
Метаболізм
Апрепитант піддається інтенсивному метаболізму в печінці шляхом окислення в морфолиновом кільці і його бокових ланцюгах в основному під дією CYP3A4 і лише невелика частина препарату метаболізується за участю CYP1A2 і CYP2C19 (CYP2D6, CYP2C9 або CYP2E1 у метаболізмі апрепитанта не беруть участь).
Виведення
T1/2 становить приблизно від 9 до 13 год.
Апрепитант виводиться головним чином у вигляді метаболітів з калом (86%) і з сечею (5%).
Плазмовий кліренс апрепитанта становить приблизно від 60 до 84 мл/хв.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Фармакокінетика Эменда у дітей та підлітків віком до 18 років не вивчена.
У пацієнтів віком 65 років і старше після прийому всередину Эменда в разовій дозі 125 мг у день 1 і потім в дозі 80 мг/ у 2 та 5 дні AUC протягом 24 год була на 21% більше в 1 день і на 36% більше на 5 день, ніж у л��ц молодше 65 років. Cmax при цьому була на 10% вище в 1 день і на 24% вище на 5 день. Дані відмінності не були клінічно значущими.
У пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю) після прийому всередину Эменда в дозі 125 мг в 1 день і потім в дозі 80 мг/ у 2 і 3 дні AUC протягом 24 год була на 11% менша у 1 день і на 36% менша на 3 день, ніж у здорових добровольців, які отримали ті ж дози препарату. У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) AUC протягом 24 год була на 10% більша у 1 день і на 18% більше, ніж на 3 день, ніж у здорових добровольців, які отримали ті ж дози. Дані відмінності не визнані клінічно значущими.
Пацієнти з нирковою недостатністю важкого ступеня (КК менше 30 мл/хв) і пацієнтів у термінальній стадії ниркової недостатності, які потребують гемодіалізу, отримували Эменд одноразово в дозі 240 мг. У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня AUC для сумарного апрепитанта (як пов'язаного, так і не пов'язаного з білками) була знижена на 21%, а Cmax була знижена на 32% у порівнянні зі здоровими людьми. У пацієнтів терміна��ьной стадії ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, AUC для сумарного апрепитанта була менше на 42%, а Cmax на 32%. У зв'язку з невеликим зниженням зв'язування апрепитанта з білками пПобічні дії
З боку системи кровотворення: рідко - анемія, фебрильна нейтропенія.
З боку ЦНС: часто - головний біль, запаморочення; рідко - патологічні сновидіння, когнітивні порушення, дезорієнтація, ейфорія, тривожність.
З боку органів чуття: рідко - кон'юнктивіт, шум у вухах.
З боку серцево-сосудистієї системи: рідко - брадикардія.
З боку дихальної системи: рідко - фарингіт, чхання, кашель, постназальный синдром, подразнення глотки.
З боку травної системи: часто - анорексія, гикавка, запор, діарея, диспепсія, відрижка; зрідка - нудота, кислотний рефлюкс, збочення смаку, дискомфорт в епігастрії, стійкий запор, гастроезофагеальний рефлюкс, перфоративна виразка дванадцятипалої кишки, біль у животі, сухість у роті, ентероколіт, здуття живота, стоматит.
Дерматологічні реакції: рідко - висип, акне, фо��осенсибилизация, підвищена пітливість, жирна шкіра, свербіж.
З боку кістково-м'язової системи: рідко - м'язові спазми, міалгія.
З боку сечовидільної системи: рідко - поліурія, дизурія, полакіурія.
З боку лабораторних показників: часто - підвищення рівня АЛТ і АСТ; рідко - підвищення активності ЛФ, гіперглікемія, гіпонатріємія, мікрогематурія.
Алергічні реакції: в 1 випадку при застосуванні апрепитанта на тлі хіміотерапії відзначений синдром Стівенса-Джонсона і ще в 1 випадку при застосуванні тільки апрепитанта спостерігався ангіоневротичний набряк і кропив'янка.
Інші: часто - слабкість/підвищена втомлюваність;Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
C обережністю слід застосовувати Эменд у пацієнтів, які одночасно отримують лікарські препарати, які метаболізуються головним чином за участю ізоферменту CYP3A4 (у т. ч. деякі хіміотерапевтичні препарати), оскільки інгібування CYP3A4 апрепитантом може призвести до підвищення концентрації цих препаратів у плазмі крові. Одночасне призначення Эменда з варфарином може призвести до клінічно значимого зниження МНО. У пацієнтів, які отримують тривалу терапію варфарином, слід ретельно моніторувати значення МНВ протягом 2 тижнів при кожному циклі хіміотерапії і особливо через 7-10 днів після початку прийому Эменда по 3-денний схемою. Ефективність гормональних контрацептивів може знизитися під час і протягом 28 днів після лікування Эмендом. Під час лікування Эмендом і протягом 1 місяця після прийому останньої дози Эменда слід використовувати альтернативні та резервні методи контрацепції.
У пацієнтів з легкою або помірною печінковою недостатністю (від 5 до 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) корекція дози не потрібна. Клінічні дані щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (>9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) немає.
У пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня (КК менше 30 мл/хв), а також у пацієнтів у термінальній стадії ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, коригування дози не потрібно.
Пацієнтам літнього віку (65 років і старше) корекції доз�� не потрібно.
Корекції дози залежно від статі та раси не потрібно.
Використання в педіатрії
Безпека та ефективність застосування Эменда у дітей не вивчалася.Свідчення
— для попередження гострої та відстроченої нудоти та блювання, спричинених високо - або умеренноэметогенными протипухлинними препаратами (у комбінації з іншими протиблювотними препаратами).Протипоказання
— тяжка печінкова недостатність (>9 балів за шкалою Чайлд-П'ю);
— одночасне застосування з ��имозидом, терфенадином, астемізолом і цизапридом;
— підвищена чутливість до апрепитанту або іншим компонента препарату.Лікарська взаємодія
Апрепитант є субстратом, помірним інгібітором і індуктором ізоферменту CYP3A4, а також індуктором СУР2С9.
При одночасному призначенні апрепитант може підвищувати концентрацію в плазмі лікарських препаратів, метаболізм яких відбувається за участі CYP3A4.
Эменд не слід застосовувати одночасно з пімозидом, терфенадином, астемізолом і цизапридом. Інгибирование CYP3A4 під впливом апрепитанта може призвести до підвищення концентрації цих препаратів у плазмі та до потенційно серйозних і небезпечних для життя реакцій.
Апрепитант індукує метаболізм варфарину і толбутаміду. Одночасне призначення Эменда з цими або іншими препаратами, які метаболізуються CYP2C9 (наприклад, фенітоїн), може призвести до зниження їх концентрації в плазмі. Не відзначено впливу Эменда на AUC R (+) або S(-)-варфарину, однак при спільному застосуванні спостерігалося зниження мінімальної концентрації S(-)-вар��аріна, яке супроводжувалося зниженням МНО на 14% через 5 днів після закінчення
