Эликвис 0,0025 n20 табл п/плен/оболоч (Эликвис 0,0025 n20 табл п/плен/оболоч)

Дозування

Препарат Эликвис® приймають внутрішньо, незалежно від прийому їжі. У разі пропуску прийому препарат слід прийняти якомога швидше, а в подальшому продовжити прийом 2 рази/добу відповідно з вихідною схемою. Після планового ендопротезування кульшового або колінного суглоба призначають по 2.5 мг 2 рази/добу (перший прийом через 12-24 год після оперативного втручання). У пацієнтів, що перенесли ендопротезування кульшового суглоба, рекомендована тривалість терапії становить від 32 до 38 днів, колінного суглоба - від 10 до 14 днів. Пацієнтам з фібриляцією передсердь призначають по 5 мг 2 рази/добу. Дозування 2.5 мг (таблетка 2.5 мг) застосовують при наявності поєднання двох або більше з таких характеристик: вік 80 років і старше, маса тіла 60 кг і менше або концентрація креатиніну в плазмі крові ? 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л). Для лікування тромбозу глибоких вен, тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) призначають по 10 мг 2 рази/добу протягом 7 днів, потім 5 мг 2 рази/добу. Тривалість лікування визначається індивідуально з урахуванням співвідношення очікуваної користі та ризику виникнення клинически значущих кровотеч. Рішення про тривалість терапії повинно ґрунтуватися на оцінці наявності та оборотності факторів, що привертають до рецидивування (тобто попереднє хірургічне втручання, травма, період іммобілізації тощо), а також проявів ТГВ та/або ТЕЛА, складаючи, як мінімум, 3 місяці. Для профілактики рецидивів тромбозу глибоких вен, тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) призначають по 2.5 мг 2 рази/добу після як мінімум 6 місяців лікування тромбозу глибоких вен або ТЕЛА. При порушенні функції нирок легкого, середньої або тяжкого ступеня з КК ? 15 мл/хв коригування дози апиксабана не потрібно. У пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня з КК < 15 мл/хв, а також у пацієнтів, які перебувають на діалізі, застосування препарату Эликвис® не рекомендується. Слід дотримуватися обережності при прийомі препарату Эликвис® пацієнтами з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (класу A або B за класифікацією Чайлд-П'ю), при цьому корекції дози не потрібно. Застосування препарату у хворих з тяжкою печінковою недостатністю не рекомендуєся. Корекції дози препарату у пацієнтів похилого віку не потрібно (виняток становлять пацієнти з фібриляцією передсердь). Корекції дози залежно від маси тіла пацієнта не потрібно (виняток становлять пацієнти з фібриляцією передсердь). Корекції дози препарату залежно від статі пацієнта не потрібно. Корекції дози препарату залежно від раси або етнічного походження пацієнта не потрібно. Перехід на терапію парентеральними антикоагулянтами Переклад з парентеральних антикоагулянтів на препарат Эликвис® і навпаки можна проводити в момент наступного запланованого прийому отменяемого препарату (при цьому чергова доза отменяемого препарату не приймається). Перехід на варфарин або інші антагоністи вітаміну К Переведення пацієнтів з терапії варфарином або іншими антагоністами вітаміну К на терапію препаратом Эликвис® слід проводити при значенні МНО у пацієнта нижче 2.0. При переведенні пацієнтів з терапії препаратом Эликвис® на варфарин або інші антагоністи вітаміну К, слід продовжувати терапію препаратом Эликвіс® протягом 48 год після прийому першої дози варфарину або інших антагоністів вітаміну К. Через 48 год слід проконтролювати МНО перед прийомом наступної дози препарату Эликвис®. Спільний прийом варфарину (або іншого антагоніста вітаміну К) і препарату Эликвис® слід продовжувати до досягнення МНО ? 2.0. При досягненні МНО ? 2.0 прийом препарату Эликвис® слід припинити. Хірургічні та інвазивні процедури Эликвис® слід відмінити щонайменше за 48 год до планової операції або інвазивної процедури з імовірним середнім або високимїм ризиком розвитку загрозливого для життя або клінічно значущої кровотечі. Эликвис® слід відмінити щонайменше за 24 год до планової операції або інвазивної процедури у випадку, якщо передбачається низький ризик розвитку кровотечі або можлива кровотеча некритичною локалізації, яке можливо легко контролювати. У разі якщо відкласти процедури неможливо, слід дотримуватися особливої обережності, враховуючи підвищений ризик кровотечі. Також слід оцінити співвідношення ризиків кровотечі і віддалення термінів операції. При неклапанной фібриляції передсердь звичайно не потрібно застосування "терапії мосту" протягом 24-48 год після скасування апиксабана перед хірургічними втручаннями. Терапія апиксабаном після втручання повинна бути відновлена негайно по досягненні адекватного гемостазу. Пацієнти можуть продовжувати прийом препарату Эликвис® під час проведення кардиоверсии. При тимчасовій перерві в лікуванні препаратом (випадковому або навмисному) зростає ризик тромбозу. Пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність уникати пер��рывов у лікуванні препаратом. При тимчасовій зупинці антикоагуляционной терапії з будь-яких причин вона повинна бути відновлена як можна швидше.

Передозування

При передозуванні зростає ризик кровотеч. У межах контрольованих клінічних досліджень апиксабан приймався перорально здоровими добровольцями в дозах до 50 мг/добу протягом від 3 до 7 днів (25 мг, 2 рази/добу, протягом 7 днів або 50 мг, 1 раз/добу, протягом 3 днів); клінічно значущих небажаних ефектів при цьому не спостерігалось. Лікування: у разі передозування цього препарата можна розглянути питання про застосування активованого вугілля. При введенні здоровим добровольцям активованого вугілля через 2 і 6 год після прийому апиксабана в дозі 20 мг, AUC для апиксабана зменшувалася на 50% і 27% відповідно (Cmax не змінювалося). T1/2 апиксабана зменшувався з 13.4 до 5.3 і 4.9 год відповідно. Антидот не відомий. Не очікується, що застосування гемодіалізу при передозуванні апиксабана буде ефективною мірою.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору, круглі, двоопуклі, з гравіюванням "893"на одній стороні і "2 1/2" - на іншій.

Склад

апиксабан \00092.5 мг

Допоміжні речовини: лактоза - 50.25 мг, целюлоза мікрокристалічна - 41 мг, кроскармелоза натрію - 4 мг, натрію лаурилсульфат - 1 мг, магнію стеарат - 1.25 мг.

Склад плівкової оболонки: Опадрай II Жовтий 4,0 мг (гіпромелоза 15 cps1,48 мг, лактози моногідрат 1,24 мг, титану діоксид 0,8 мг, триацетин 0,32 мг, барвник заліза оксид жовтий 0,16 мг)

Фармакологічна дія

Антикоагулянт прямої дії - селективний інгібітор фактора Xa згортання крові.

М��ханизм дії апиксабана полягає в інгібуванні активності FXa. В результаті цього апиксабан змінює значення показників системи згортання крові: подовжує протромбіновий час, MHO і активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ). Зміни цих показників при застосуванні препарату в терапевтичній дозі незначні і індивідуальні. Тому використання їх з метою оцінки фармакодинамической активності апиксабана не рекомендується.

Інгібування апиксабаном активності FXa доведено за допомогою хромогенного ��еста з використанням гепарину Rotachrom. Зміна анти-FXa активності прямо пропорційно підвищенню концентрації апиксабана в плазмі крові, при цьому максимальні значення активності спостерігаються при досягненні Cmax апиксабана в плазмі крові. Лінійна залежність між концентрацією і анти-FXa активністю апиксабана реєструється в широкому діапазоні терапевтичних доз препарату. Зміни анти-FXa активності при зміні дози і концентрації апиксабана більш виражені і менш варіабельні, ніж показники згортання крові. Очікувана максі��соціальна та мінімальна анти-FXa активність апиксабана в рівноважному стані при застосуванні в дозі 2.5 мг 2, становить 1.ЗМЕ/мл (5/95 процентилі - 0.67 МО/мл - 2.4 МО/мл) і 0.84 МО/мл (5/95 процентилі -0.37 МО/мл - 1.8 МО/мл), відповідно, що корелює з коливаннями цього показника в інтервалі між прийомом доз препарату (менш ніж в 1.6 рази). На тлі терапії апиксабаном не вимагається проведення рутинного моніторингу його концентрації в плазмі крові, однак виконання тесту анти-FXaа ктивности Rotachrom може бути корисним для прийняття рішення про продовження тірапии.

Механізм дії

Апиксабан являє собою потужний прямий інгібітор FXa, оборотно і селективно блокує активний центр ферменту, призначений для перорального застосування. Для реалізації антитромботичного ефекту апиксабана не вимагається наявності антитромбіну III. Апиксабан інгібує вільний та зв'язаний FXa, а також активність протромбінази. Апиксабан не має безпосереднього прямого впливу на агрегацію тромбоцитів, але опосередковано інгібує агрегацію тромбоцитів, індуковану тромбином. За рахунок інгібування активності FXa апиксабан запобігає утворенню тромбіну і тромбів.

Фармакокінетика

Всмоктування

Абсолютна біодоступність апиксабана досягає 50% при його застосуванні у дозах до 10 мг. Апиксабан швидко всмоктується з шлунково-кишкового тракту, Cmax досягається протягом 3-4 год після перорального прийому. Прийом їжі не впливає на значення показників площі під кривою «концентрація-час» (AUC) або Cmax апиксабана. Фармакокінетика апиксабана для доз до 10мг має лінійний характер. При прийомі апиксабана в ��озах вище 25 мг відзначається обмеження всмоктування препарату, що супроводжується зниженням його біодоступності. Показники метаболізму апиксабана характеризуються низькою або помірною між - і внутрииндивидуальной варіабельністю (відповідні значення коефіцієнта варіації становлять 20% та 30%, відповідно).

Розподіл

Зв'язок апиксабана з білками плазми крові людини становить приблизно 87 %, об'єм розподілу (Vss) - приблизно 21 л

Метаболізм і виведення

Приблизно 25% прийнятої дози вихід��ится у вигляді метаболітів, більша частина - через кишечник. Ниркова екскреція апиксабана становить приблизно 27% від його загального кліренсу.

Загальний кліренс апиксабана становить приблизно 3.3 л/год, T1/2 — близько 12 ч. О-деметилювання та гідроксилювання з 3-оксопиперидиниловому залишку є основними шляхами біотрансформації апиксабана. Апиксабан переважно метаболізується за участі ізоферменту CYP3A4/5, меншою мірою - ізоферментів CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 і 2J2. Незмінений апиксабан є основною речовиною, циркулирующ��м у плазмі крові людини, активні циркулюють в кровотоці метаболіти відсутні. Крім того, апиксабан є субстратом транспортних білків, Р-глікопротеїну 70 і білка резистентності раку молочної залози (BCRP).

Порушення функції нирок

Порушення функції нирок не впливає на Cmax апиксабана. Однак відзначалося підвищення концентрації апиксабана, коррелировавшее зі ступенем зниження функції нирок, оценивавшейся за значеннями кліренсу креатиніну(КК). У осіб з порушенням функції нирок легкого (КК - від 51 мл/хв до 80 мл/мін), середній (КК - від 30 мл/хв до 50 мл/хв) та тяжкого ступеня (КК - від 15 мл/хв до 29 мл/хв), значення AUC апиксабана в плазмі крові зростали на 16%, 29% і 44%, відповідно, порівняно з особами, які мали нормальні значення КК. При цьому порушення функції нирок не чинило суттєвого впливу на взаємозв'язок між концентрацією апиксабана в плазмі крові і його анти-FXa активністю.

Дослідження апиксабана у пацієнтів з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв або перебувають на діалізі не проводилися.

Порушення функції печінки

Дослідження�� апиксабана при тяжкій печінковій недостатності та активної патології гепатобіліарної системи не проводилися.

У дослідженні фармакокінетики і фармакодинаміки апиксабана при його одноразовому прийомі в дозі 5 мг у хворих з печінковою недостатністю легкого і середнього ступеня вираженості (класи А і В за Чайлд-П'ю, відповідно) і здорових добровольців було показано, що печінкова недостатність не чинить впливу на ці показники. Зміни анти-FXa активності і MHO у хворих з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості і здорових добровольців були співставні.

Застосування у пацієнтів літнього віку

У пацієнтів літнього віку (старше 65 років) відзначалися більш високі значення концентрації препарату в плазмі крові, ніж у більш молодих пацієнтів: середнє значення AUC було приблизно на 32% вище. Корекції дози препарату у пацієнтів літнього віку не потрібна.

Підлога

Експозиція апиксабана у жінок була на 18% вище, ніж у чоловіків. Корекції дози препарату залежно від статі пацієнта не потрібно.

Раса і этниісторичне походження

Результати, отримані в рамках досліджень I фази, свідчать про відсутність значущих розбіжностей фармакокінетики апиксабана між представниками європеоїдної, монголоїдної та негроїдної рас. Результати аналізів фармакокінетики у різних популяціях, виконаних в рамках досліджень, що включали пацієнтів, які отримували апиксабан після планового ендопротезування кульшового або колінного суглоба, відповідають результатам досліджень I фази. Корекції дози препарату залежно від раси або поворганічного походження пацієнта не потрібно.

Маса тіла

У пацієнтів з масою тіла понад 120 кг концентрація апиксабана в плазмі крові була приблизно на 30% нижче, ніж у пацієнтів з масою тіла 65 кг, до 85 кг; у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг даний показник був приблизно на 30% вище. Корекції дози залежно від маси тіла пацієнта не потрібно.

Залежність параметрів фармакокінетики і фармакодинаміки

Залежність між параметрами фармакокінетики і фармакодинаміки (у тому числі анти-FXa активностіти, MHO, протромбінового часу, АЧТЧ) апиксабана та його концентрацією в плазмі крові була вивчена для широкого діапазону доз препарату (від 0.5 мг до 50 мг). Було показано, що залежність між концентрацією апиксабана і активністю FXa найкращим чином описується з використанням лінійної моделі. Залежність параметрів фармакокінетики і фармакодинаміки апиксабана, що оцінювалася у пацієнтів, які перенесли планове ендопротезування кульшового або колінного суглоба, відповідала такої, що спостерігалася у здорових добровольців.

Побочние дії

Визначення частоти побічних реакцій: часто (?1/100, <1/10), нечасто (?1/1000, <1/100), рідко (?1/10 000, <1/1000).

Профілактика венозної тромбоемболії у пацієнтів після планового ендопротезування кульшового або колінного суглоба

Небажані реакції були відзначені у 11% пацієнтів, які отримували апиксабан в дозі 2.5 мг 2 рази/добу. Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, кровотеча може виникнути у пацієнтів з факторами ризику, такими як органічні ураження, які можуть супроводжуватися кровотечею. Найбільш год��стыми побічними ефектами були анемія, кровотеча, гематоми, нудота. Небажані реакції, що розвинулися у пацієнтів, які перенесли ортопедичне оперативне втручання, на тлі терапії апиксабаном представлені нижче.

З боку крові та лімфатичної системи: часто - анемія (у т. ч. післяопераційна й постгеморагічна, що супроводжується відповідними змінами результатів лабораторних досліджень), кровотеча (у т. ч. гематома, вагінальні і уретральні кровотечі); нечасто - тромбоцитопенія (у т. ч. зниження кількостітва тромбоцитів).

З боку імунної системи: рідко - гіперчутливість.

З боку органу зору: рідко - крововиливи у тканини очного яблука (у т. ч. крововилив у кон'юнктиву).

З боку серцево-судинної системи: нечасто - артеріальна гіпотензія (у т. ч. гіпотензія під час процедури).

З боку дихальної системи: нечасто - носова кровотеча; рідко - кровохаркання.

З боку травної системи: часто - нудота; нечасто - шлунково-кишкова кровотеча (в т.ч. блювання з домішкою крові та мелена), наявність незміненої крові в калі; рідко - ректальна кровотеча, кровотеча з ясен.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто - підвищення активності трансаміназ, в т. ч. підвищення активності АЛТ, АСТ, ГГТ, патологічні зміни функціональних проб печінки, підвищення активності ЛФ у крові, підвищення концентрації білірубіну в крові.

З боку кістково-м'язової системи: рідко - м'язова крововилив.

З боку сечовидільної системи: нечасто - гематурія (у т. ч. відповідні зміни результат аналізу кровіьтатов лабораторних досліджень).

Інші: часто - закрита травма; нечасто - крововиливи і кровотеча після виконання інвазивних процедур (у т. ч. гематома після процедури, кровотеча з післяопераційної рани, гематома в області пункції судини і у місці встановлення катетера), наявність виділень з рани, крововилив в області розрізу (у т. ч. гематома в області розрізу), кровотеча під час оперативного втручання.

Профілактика інсультів та системної емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь

З боку імунної системи: нечасто - гіперчутливість (включаючи реакції лікарської гіперчутливості, такі як шкірний висип, анафілактичні реакції, алергічний набряк).

З боку нервової системи: нечасто - внутрішньочерепні крововиливи, субарахноїдальні крововиливи, субдуральні гематоми, крововиливи в спинномозковий канал, спінальна гематома.

З боку органу зору: часто - крововиливи у тканини очного яблука (у т. ч. крововилив у кон'юнктиву).

З боку серцево-судинної системи: часто - дру��ие види кровотеч, гематоми; нечасто - кровотеча в черевну порожнину.

З боку дихальної системи: часто - носова кровотеча; рідко - кровохаркання; рідко - кровотечі в органи дихальної системи (в т. ч. легеневий альвеолярний кровотеча, гортанний та глотковий кровотеча).

З боку травної системи: часто - шлунково-кишкова кровотеча (в т.ч. блювання з домішкою крові та мелена), ректальна кровотеча, кровотеча з ясен; нечасто - гемороїдальна кровотеча, наявність незміненої крові в калі, ��ровотечение в ротову порожнину; рідко - ретроперитонеальний крововилив.

З боку сечовидільної системи: часто - гематурія.

З боку репродуктивної системи: нечасто - міжменструальні вагінальні кровотечі, урогенітальні кровотечі.

Реакції у місці введення: нечасто - кровотеча в місці введення.

Лабораторні показники: нечасто - позитивна реакція при аналізі калу на приховану кров.

Інші: часто - закрита травма; нечасто - травматична кровотеча, кровотеча після проведення медич��ня процедури, крововилив в області розрізу.

Лікування тромбозу глибоких вен, тромбоемболії легеневої артерії

З боку крові та лімфатичної системи: рідко – геморагічна анемія, геморагічний діатез, спонтанне виникнення гематом.

З боку нервової системи: рідко – черепно-мозкові крововиливи, геморагічний інсульт.

З боку органа зору: нечасто - крововилив у кон'юнктиву; рідко - крововиливи у тканини очного яблука, крововиливи в сітківку, склеру, склоподібне тіло.

З ��якщо сторони органів слуху: рідко – вушні кровотечі.

З боку серцево-судинної системи: часто – гематоми; рідко – перикардиальное кровотеча, інші види кровотеч, кровотеча в черевну порожнину, геморагічний шок.

З боку дихальної системи: часто – носова кровотеча; рідко - кровохаркання; рідко - легенева альвеолярне кровотеча.

З боку ШКТ: часто - кровотеча з ясен; нечасто - ректальна кровотеча, наявність незміненої крові в калі, гемороїдальна кровотеча, шлунково-кишечне кровотеча, криваве блювання; рідко – мелена, анальна кровотеча, кровотеча з виразки шлунка і дванадцятипалої кишки, кровотеча в ротову порожнину, гематоми черевної стінки, синдром Мелорі-Вейса, шлункова кровотеча, кровотеча в тонкому кишечнику.

З боку шкірних покривів: нечасто – синець, кровотеча з шкірних покривів; рідко – петехия, пурпура, підвищена схильність до кровотеч, кров'яна мозоль, кровотеча з шкірних виразок.

З боку опорно-рухової системи: рідко – крововилив у ми��біття.

З боку сечовидільної системи: часто – гематурія; рідко – кровотечі сечовивідної системи.

З боку репродуктивної системи: часто – гіперменорея; нечасті – вагінальні кровотечі, метрорагія; рідко - менометрорагія, маткова кровотеча, генітальні кровотечі, крововиливи в молочну залозу, гематоспермия, маткові кровотечі після настання менопаузи.

Реакції в місці введення і інші реакції: нечасто – гематома у місці проведення ін'єкції, гематома в місці проведення пункції смокчутак, кровотеча з рани, травматична гематома; рідко - кровотеча у місці ін'єкції, гематома в місці проведення інфузії, периорбитальная гематома, судинна псевдоаневризма, підшкірна гематома, гематома під час і після проведення процедури, гематурія після проведення процедури, экстрадуральная гематома, субдуральное кровотеча, гематома нирки.

Лабораторні показники: нечасто – наявність крові в сечі, позитивна реакція при аналізі калу на приховану кров; рідко – прихована кров, наявність еритроцитів у сечі.

Особливості продажу

рецептурні

Особливі умови

Ризик кровотеч

У пацієнтів з фібриляцією передсердь і станами, що вимагають застосування монотерапії або терапії комбінацією з двох антиагрегантных препаратів, слід провести ретельну оцінку співвідношення користь/ризик до початку одночасного застосування з препаратом Эликвис®.

Эликвис® не рекомендується застосовувати у пацієнтів із захворюванням печінки, що супроводжується порушеннями в системі згортання крові і клінічно значущим ризиком розвитку кровотеч.

У пацієнтів й індустріальнтов високого ризику після гострого коронарного синдрому, з наявністю множинних як кардіальних, так і некардіальних супутніх захворювань, було показано значне підвищення ризику кровотечі при одночасному застосуванні апиксабана і ацетилсаліцилової кислоти або комбінації ацетилсаліцилової кислоти і клопідогрелю порівняно з плацебо.

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, необхідно ретельне спостереження за пацієнтами, які приймають Эликвис®, на предмет розвитку кровотеч. При розвитку тяжких кровотечентретій прийом препарату Эликвис® слід відмінити.

При розвитку геморагічних ускладнень необхідно відмінити лікування препаратом і виконати обстеження на предмет виявлення джерела кровотечі. При необхідності призначають відповідне лікування, зокрема, хірургічну зупинку кровотечі або трансфузію свіжозамороженої плазми крові.

Скасування терапії антикоагулянтами, в т. ч. апиксабаном, при активній кровотечі, перед плановим оперативним втручанням або інвазивною процедурою, може призводити до підвищений��ому ризику тромбозів. Слід уникати тривалого припинення терапії і, якщо необхідно тимчасово припинити терапію апиксабаном, то її необхідно відновити якомога швидше.

Оперативні втручання, пов'язані з переломом шийки стегна

У рамках клінічних досліджень Эликвис® не використовувався у пацієнтів, які перенесли невідкладні оперативні втручання з приводу перелому шийки стегна, таким чином, ефективність і безпека у даної категорії пацієнтів не вивчалися.

Виконання спінальної, епідуральної анестезії або пункцій у пацієнтів, які отримують Эликвис®

При виконанні спінальної або епідуральної анестезії або діагностичної пункції даних областей у пацієнтів, які отримують антитромботичні засоби з метою профілактики тромбоемболії, є ризик розвитку епідуральних чи спінальних гематом, які, в свою чергу, можуть бути причиною стійких або необоротних паралічів. Даний ризик може ще більше зростати при використанні встановленого епідурального катетера в післяопераційному періоді або при паралельному застосування інших лікарських засобів, що впливають на гемостаз. Встановлені епідуральні або субарахноїдальні катетери повинні бути видалені як мінімум за 5 год до введення першої дози препарату Эликвис®. Клінічний досвід застосування апиксабана у пацієнтів з встановленим интратекальным або эпидуральным катетером відсутня. У разі необхідності даної ситуації, ґрунтуючись на фармакокінетичних особливості апиксабана, слід дотримуватись інтервалу 20-30 год (тобто 2 періоду напіввиведення) між останньою прийнятою дозою апиксабана і уд��ленням катетера, таким чином, як мінімум одна доза апиксабана повинна бути пропущена до видалення катетера. Аналогічне підвищення ризику може відзначатися при виконанні травматичних або багаторазових пункцій епідурального або субарахноїдального простору. Необхідний частий моніторинг пацієнтів на предмет розвитку проявів порушень функції нервової системи (зокрема, оніміння або слабкість нижніх кінцівок, порушення функції кишечника або сечового міхура). При розвитку таких порушень необхідно виконання екстреного обследования і лікування. Перед виконанням втручань на епідуральних чи субарахноїдальних просторах у пацієнтів, які отримують антикоагулянти, у т. ч. з метою профілактики тромбозів, необхідна оцінка співвідношення потенційної користі та ризику.

Пацієнти з штучними клапанами серця

Безпека та ефективність препарату у пацієнтів з штучними клапанами серця з фібриляцією передсердь і без неї не вивчалася. Застосування препарату Эликвис® для цієї групи пацієнтів не рекомендується.

Лікування тромбозу глибоке��їх вен та ТЕЛА

Не рекомендується замінювати терапію нефракционированным гепарином на Эликвис® у період ініціації терапії пацієнтів з ТЕЛА з нестабільною гемодинамікою, можливим проведенням тромболізису або тромбэктомии легеневої артерії.

Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами

Эликвис® не чинить суттєвого впливу на здатність до керування автотранспортом і роботи з механізмами.

Свідчення

— профілактика венозної тромбоемболії у пацієнтів після планового ендопротез��вання кульшового або колінного суглоба;

— профілактика інсульту та системної тромбоемболії у дорослих пацієнтів з неклапанной фібриляцією передсердь, що мають один або кілька факторів ризику (таких, як інсульт або транзиторна ішемічна атака в анамнезі, вік 75 років і старше, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, що супроводжується симптомами хронічна серцева недостатність (функціональний клас II і вище за класифікацією NYHA)). Виняток становлять пацієнти з важким і помірно вираженим мітральним стінозом або зі штучними клапанами серця;

— лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ), тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА.

Протипоказання

— клінічно значуща кровотеча;

— стани, що характеризуються підвищеним ризиком кровотеч: вроджені або набуті порушення згортання крові; загострення виразкової хвороби ШКТ; бактеріальний ендокардит; тромбоцитопенія; тромбоцитопатії; геморагічний інсульт в анамнезі; нещодавно перенесене оперативне втручання на головному або спинному мозку, а також на органі зору; тяжка неконтрольована артеріальна гіпертензія;

— тяжкі порушення функції печінки, захворювання печінки, що супроводжуються порушеннями в системі згортання крові і клінічно значущим ризиком розвитку кровотеч;

— порушення функції нирок з КК менше 15 мл/хв, а також застосування у пацієнтів, що перебувають на діалізі;

— одночасне застосування з препаратами, дія яких може бути пов'язано з розвитком серйозних кровотеч, такими як будь-які антикоагу��янтные препарати, нефракционированные гепарини, низькомолекулярні гепарини (еноксапарин, далтепарин), похідні гепарину (фондапаринукс), пероральні антикоагулянти (варфарин, ривароксабан, дабигатран), за винятком тих ситуацій, коли пацієнт переводиться на терапію або з терапії апиксабаном або якщо нефракціонований гепарин призначається в дозах, необхідних для підтримання прохідності центрального венозного або артеріального катетера (див. розділ "Лікарська взаємодія");

— вагітність (дані про применениі препарату відсутні);

— грудне вигодовування (дані щодо застосування препарату відсутні);

— дитячий та підлітковий вік до 18 років (дані щодо застосування препарату відсутні);

— вроджений дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція;

— підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату.

З обережністю

Досвід застосування препарату з тромболітичними засобами для купірування гострого ішемічного інсульту обмежений.

Апиксабан слід пр��змінювати з обережністю у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього та легкого ступеня тяжкості (класи А або В за класифікацією Чайлд-П'ю).

Апиксабан повинен застосовуватися з обережністю при виконанні спінальної/епідуральної анестезії чи спінальної/епідуральної пункції, а також у пацієнтів, які отримують системну терапію потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 та P-глікопротеїну, такими як азолові протигрибкові засоби (зокрема, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол і позаконазол), інгібітори протеази ВІЛ (наприклад, ритонавир). Також слід дотримуватись обережності при застосуванні апиксабана з потужними індукторами ізоферменту CYP3A4 та P-глікопротеїну (зокрема, рифампіцином, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або препаратами звіробою звичайного).

Не рекомендується застосування препарату при захворюваннях печінки, що супроводжуються порушеннями в системі згортання крові і клінічно значущим ризиком розвитку кровотеч. Необхідно припинити застосування препарату при появі тяжкої кровотечі.

При виникненні ускладнення �� вигляді кровотечі, терапія препаратом повинна бути зупинена; також необхідно встановити джерело кровотечі. Серед можливих варіантів зупинки кровотечі можуть бути розглянуті хірургічний гемостаз трансфузія або свіжозамороженої плазми, при життєзагрожуючих станах, які неможливо контролювати за допомогою перерахованих вище методів, можна розглянути можливість введення рекомбінантного фактора зсідання крові VIIа, хоча досвіду застосування цього фактора згортання крові у пацієнтів, які отримують терапію апикса��аном, на даний момент немає.

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні апиксабана з НПЗП (у т. ч. з ацетилсаліциловою кислотою), у зв'язку з тим, що дані препарати збільшують ризик розвитку кровотеч.

У рамках клінічних досліджень Эликвис® не застосовували у пацієнтів, які перенесли невідкладні оперативні втручання з приводу перелому шийки стегна, тому його ефективність і безпека у даної категорії пацієнтів не вивчалася.

Застосування при вагітності і годуванні грудьми

Применение при вагітності

Під час доклінічних досліджень не виявлено токсичності препарату щодо репродуктивної функції. Є обмежені відомості про застосування препарату Эликвис® у період вагітності. Застосування апиксабана при вагітності не рекомендується.

Застосування у період грудного вигодовування

У дослідженнях на щурах, концентрація препарату в грудному молоці була у багато разів вищою такої в плазмі крові (Cmax приблизно в 8 разів вище, AUC приблизно в 30 разів вище), що може свідчити про активне ��ранспорте препарату в грудне молоко. Ризик для немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні, не може бути виключений. Немає відомостей про виведення апиксабана або його метаболіти з грудним молоком у людини. При необхідності застосування препарату Эликвис® в період лактації грудне вигодовування слід припинити.

Вплив на фертильність

Апиксабан не впливав на фертильність у дослідженнях на тваринах.

Застосування при порушеннях функції печінки

Слід дотримуватися обережності при прийомі препарату Эликвис паці��нтами з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (класу А або В за Чайлд-П'ю), при цьому корекції дози не потрібно. Застосування препарату у хворих з тяжкою печінковою недостатністю не рекомендується.

Застосування при порушеннях функції нирок

У хворих з порушенням функції нирок легкого, середнього або тяжкого ступеня зі зниженням КК до 15 мл/хв коригування дози препарату не потрібно. Дані щодо застосування препарату у пацієнтів, що мають КК< 15 мл/хв, а також у пацієнтів, які знаходяться на діалізі, відсутні. П��именение препарату Эликвис у даної категорії пацієнтів не рекомендується

Застосування у дітей

Протипоказаний дітям до 18 років

Застосування у літніх пацієнтів

Корекції дози препарату у пацієнтів літнього віку не потрібна.

Лікарська взаємодія

Вплив інших препаратів на фармакокінетику апиксабана

Інгібітори ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну

Комбінація апиксабана з кетоконазолом (в дозі 400 мг, 1 раз/добу), що є потужним інгібітором як ізоферменту CYP3A4, так і Р-глікопротеїну, призводила до підвищення середнього значення AUC апиксабана в 2 рази і середнього значення Cmax - у 1.6 рази. Корекції дози апиксабана при його комбінації з кетоконазолом не потрібно, однак апиксабан слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які отримують системну терапію азоловими протигрибковими засобами, зокрема кетоконазолом або іншими потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну.

Препарати, що не відносяться до потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 та P-глікопротеїну (наприклад, дилтіазем, напроксен, аміодарон, верапаміл, хінідин), очевидно, приведуть до підвищення концентрації апиксабана в плазмі крові в меншій мірі. Наприклад, дилтіазем (слабкий інгібітор ізоферменту CYP3A4 і слабкий інгібітор P-глікопротеїну) в дозі 360 мг 1 раз/добу, призводив до підвищення середніх значень AUC апиксабана в 1.4 рази і середніх значень Cmax – в 1.3 рази. Напроксен (інгібітор Р-глікопротеїну) при застосуванні в дозі 500 мг у здорових добровольців спричиняв підвищення середніх значень AUC та Cmax апиксабана в 1.5 і 1.6 рази відповідно. При цьому відзначалося підвищення значень показників свертывающей системи крові (протромбіновий час, МНО і АЧТЧ). Однак при цьому не спостерігалося впливу напроксену на агрегацію тромбоцитів, індуковану арахідонової кислотою, і клінічно значущого подовження часу кровотечі.

Корекції дози апиксабана при комбінуванні з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну не потрібно.

Індуктори ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну

Поєднання апиксабана з рифампіцином (потужним індуктором ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну) призводило до зниження середніх значенняй AUC і Cmax апиксабана приблизно на 54% і 42% відповідно. Мабуть, поєднання апиксабана з іншими потужними індукторами ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну (зокрема, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або препаратами звіробою звичайного) може також призводити до зниження концентрації апиксабана в плазмі крові (приблизно на 50%). Корекції дози апиксабана при його комбінуванні з засобами даної групи не вимагається при призначенні за показаннями: профілактика тромбоемболії після ендопротезування суглобів, профіл��ка інсультів та системної тромбоемболії при неклапанной фібриляції передсердь і профілактика рецидивів тромбозу глибоких вен, тромбоемболії легеневої артерії, однак комбінувати дані засоби слід з обережністю. Під час застосування для лікування тромбозу глибоких вен та ТЕЛА спільне застосування апиксабана і потужних індукторів ізоферменту CYP3A4 та P-глікопротеїну не рекомендується.

Антикоагулянти, інгібітори агрегації тромбоцитів та НПЗП

Після спільного введення еноксапарину (одноразово, в дозі 40 мг) і апиксабана (проразово, в дозі 5 мг) відзначався адитивний ефект даних коштів на активність FXa.

Ознак фармакокінетичної або фармакодинамічної взаємодії апиксабана з ацетилсаліциловою кислотою (у дозі 325 мг 1 раз/добу) у здорових людей відзначено не було.

Незважаючи на результати, отримані у здорових добровольців, деякі чутливі пацієнти можуть мати більш виражене фармакокінетична взаємодія між апиксабаном та інгібіторами агрегації тромбоцитів.

Комбінування апиксабана з клопидогрелом (дозе 75 мг 1 раз/добу) або комбінацією клопідогрелю (75 мг) і ацетилсаліцилової кислоти (162 мг 1 раз/добу) або прасугрела (60 мг з наступною дозою 10 мг 1 раз/добу) у I фазі клінічного дослідження не призводило до збільшення часу кровотечі або більш вираженого пригнічення агрегації тромбоцитів порівняно із застосуванням цих антиагрегантів в монотерапії. Підвищення показників системи згортання крові (протромбінового часу, MHO і АЧТЧ) відповідали ефектів апиксабана при застосуванні у монотерапії.

Не рекомендується одночасно применять препарати, дія яких може бути пов'язано з розвитком серйозних кровотеч, таких як нефракціонований гепарин або похідні гепарину (включаючи низькомолекулярні гепарини), олігосахариди, інгібуючі FXa (наприклад, фондапаринукс), прямі інгібітори тромбіну II (наприклад, дезирудин), тромболітичні лікарські засоби, антагоністи рецепторів до гликопротеинам IIb/IIIa, дипіридамол, декстран, сульфінпіразон, антагоністи вітаміну К та інші пероральні антикоагулянти. Необхідно відзначити, що нефракціонований гепарин можливо застосовувати в дозах, необхідних для підтримання прохідності венозного або артеріального катетера. У пацієнтів після планового ендопротезування кульшового або колінного суглоба спільне призначення апиксабана з іншими антиагрегантами або іншими антитромботическими препаратами не рекомендується.

Відмічалося статистично значуще підвищення ризику кровотеч при застосуванні комбінації апиксабана з ацетилсаліциловою кислотою або потрійний антитромботичної терапії (комбінації апиксабана, ацетилсаліцилової кислоти і клопідогрелю) у пацієнтів з гострим коронарним синдромом, які мають численні кардіальні та некардиальные супутні захворювання.

При застосуванні за показаннями фібриляція передсердь спільне застосування апиксабана з одним або двома антиагрегантами призводило до підвищеного ризику кровотеч, тому необхідно проводити як аналіз користь-ризик при призначенні такої терапії, так і забезпечувати моніторинг пацієнтів.

Застосування препарату разом з потужними індукторами CYP3A4 та P-глікопротеїну (такими як рифумпицин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал і препарати звіробою звичайного) може призводити до 50% зниження концентрації препарату в плазмі крові, тому такі комбінації слід застосовувати з обережністю. Не рекомендується спільне застосування апиксабана з потужними індукторами CYP3A4 та P-глікопротеїну при застосуванні апиксабана для лікування тромбозу глибоких вен і тромбоемболії легеневої артерії.

Комбінування з іншими лікарськими засобами

Не було виявлено клінічно значущої фармакокінетичної або фармакодинамического взаємодії апиксабана з атенололом або фамотидином. Комбінування апиксабана (в дозі 10 мг) з атенололом (у дозі 100 мг) не призводило до розвитку клінічно значущих змін параметрів фармакокінетики апиксабана, однак воно супроводжувалося зниженням середніх значень AUC та Cmax апиксабана на 15% і 18%, відповідно, порівняно з режимом монотерапії. Призначення апиксабана (в дозі 10 мг) з фамотидином (у дозі 40 мг) не чинило впливу на значення AUC або Cmax апиксабана.

Вплив апиксабана на фармакокінетику інших ліківенных коштів

У дослідженнях in vitro апиксабан не ингибировал активність ізоферментів CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4 (інгібуюча концентрація (IC50) > 45 мкмоль/л), однак було виявлено слабке пригнічення активності ізоферменту CYP2C19 (IC50 > 20 мкмоль/л) апиксабаном в концентрації, що значно перевищує Cmax препарату в плазмі крові при його клінічному застосуванні. Апиксабан не є індуктором ізоферментів CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 в концентраціях до 20 мкмоль/л. У зв'язку з цим очікується, що при спільному застосуванні він не чинитиме впливстану на кліренс препаратів, що метаболізуються цими ізоферментами. Крім того, апиксабан не інгібує в значній мірі активність Р-глікопротеїну.

У дослідженнях у здорових добровольців апиксабан не зраджував в значній мірі фармакокінетику дигоксину, напроксену або атенололу.