Дозировка
Таблетки принимают внутрь, проглатывая целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида. Лечение лефлуномидом должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного и псориатического артрита. Лечение лефлуномидом начинают с однократного приема ударной дозы 100 мг в течение 3 дней. В качестве поддерживающей дозы при ревматоидном артрите рекомендуется прием 10-20 мг 1 раз/, при псориатическом артрите - 20 мг 1 раз/ Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем до 4-6 мес. Нет никаких рекомендаций относительно дозировки препарата для больных с почечной недостаточностью легкой степени. Не требуется никакой корректировки дозы для больных старше 65 лет.
Передозировка
в случае передозировки или токсичности рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с односторонней риской.
Состав
лефлуномид 20 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 160 мг, гипролоза низкозамещенная - 10 мг, винная кислота - 6 мг, натрия лаурилсульфат - 1 мг, магния стеарат - 3 мг.
Состав оболочки: поливиниловый спирт - 2.7312 мг, титана диоксид - 1.92 мг, тальк - 1.2 мг, лецитин - 120 мкг, камедь ксантановая - 28.8 мкг.
Фармакологическое действие
Элафра является базовым противоревматическим препаратом, модифицирующим течение болезни, с антипролиферативным действием. Активный метаболит лефлуномида - А771726 - ингибирует фермент дигидрооротатдегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.
Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.
Фармакокинетика
Абсорбция препарата составляет 82 - 95% и не зависит от приема пищи. Период достижения стабильной концентрации препарата в плазме крови составляет приблизительно 2 месяца ежедневного приема, при условии, что в начале лечения не применяется ударная доза. Из-за длительного периода полувыведения (Tl/2) А771726 использовалась нагрузочная доза 100 мг в течение 3 дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость при дозах от 5 мг до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой
лефлуномида. При дозе 20 мг/ средние плазменные концентрации All'1726 при стационарном состоянии имели значение 35 мкг/мл. Концентрация препарата в плазме крови при многократном приеме повышается в 33-35 раз по сравнению с однократным приемом.
В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0,62 %. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.
Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях.
В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение А771726 медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. Т1/2 — около 2 недель.
Побочные действия
Наиболее частые побочные эффекты (1-10%): лейкопения; аллергические реакции; потеря аппетита, снижение массы тела (как правило, незначительное); усталость (слабость), головная боль, головокружение, парестезия; умеренное повышение АД; диарея, тошнота, рвота, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, боли в животе, повышение показателей печеночных проб; усиленное выпадение волос, экзема, сухость кожи, сыпь, зуд; тендовагинит, увеличение некоторых ферментов в крови (креатинфосфокиназы).
Нетипичные побочные эффекты (0.1-1%): уменьшение числа эритроцитов в крови, тромбоцитопения; снижение уровня калия в крови; беспокойство; нарушение вкусовых ощущений; крапивница; повышение уровня жиров в крови (холестерин и триглицериды), снижение уровня фосфатов в крови.
Редкие побочные эффекты (0.01-0.1%): эозинофилия, лейкопения, панцитопения; резкое увеличение АД; нарушения функции печени в виде гепатита, холестаза, желтухи; сепсис (возможно с летальным исходом).
Очень редкие побочные эффекты (0.001% и менее): агранулоцитоз, тяжелые аллергические реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, васкулит, периферическая невропатия, панкреатит.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Элафра может назначаться пациентам только после тщательного медицинского обследования.
Перед началом лечения препаратом Элафра необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, ранее получавших другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическими действиями.
Активный метаболит лефлуномида - А771726 - характеризуется длительным Т1/2, обычно составляющим 1-4 недели. Вследствие длительного Т1/2 активного метаболита лефлуномида - A771726, даже при прекращении лечения лефлуномидом могут возникнуть или сохраняться серьезные нежелательные эффекты (например, гепатотоксичность, гематоксичность или аллергические реакции). В этом случае следует проводить процедуру "отмывания" (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 в течение 11 дней). Процедуру можно повторить по клиническим показаниям.
При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции типа синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла проведение полной процедуры "отмывания" обязательно.
При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата (например, метотрексата) после лечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру "отмывания".
Поскольку активный метаболит лефлуномида, А771726, связан с белками и выводится посредством печеночного метаболизма и секреции желчи, предполагается, что уровень содержания А771726 в плазме крови может повышаться у больных с гипопротеинемией.
Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых шести месяцев лечения. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом, и в большинстве случаев имелось несколько дополнительных подозрительных факторов, точное выполнение рекомендаций контроля лечения считается обязательным.
Уровень АЛТ должен проверяться перед началом терапии лефлуномидом, а затем каждые 2 недели в течение первых 6 мес лечения, с последующей проверкой 1 раз каждые 6-8 недель.
Имеются следующие рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения уровня АЛТ.
При подтвержденном 2-3-кратном превышении ВГН АЛТ, снижение дозы с 20 мг до 10 мг/ может позволить продолжить прием лефлуномида при условии тщательного контроля этого показателя. Если 2-3-кратное превышение ВГН АЛТ сохраняется, или если имеется подтвержденный подъем уровня АЛТ, превышающий ВГН более чем в 3 раза, прием лефлуномида должен быть прекращен и следует начать процедуру "отмывания".
Из-за возможных дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется воздержаться от приема алкоголя при лечении лефлуномидом.
Показания
— активная форма ревматоидного артрита;
Противопоказания
— печеночная недостаточность;
— тяжелые иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД);
— выраженные нарушения функции костного мозга или анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения вследствие других причин (кроме ревматоидного или псориатического артрита);
— тяжелые инфекции;
— умеренная или тяжелая почечная недостаточность;
— тяжелая гипопротеинемия (в т.ч. при нефротическом синдроме);
— беременность (необходимо исключить беременности перед началом лечения лефлуномидом);
— грудное вскармливание;
— дети в возрасте до 18 лет;
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Лекарственное взаимодействие
Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры "отмывания".
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг/) и метотрексатом (10-25 мг в неделю).
Не установлено клинически значимого взаимодействия при одновременном применении лефлуномида и трехфазных пероральных контрацептивов, НПВП, циметидина, рифампицина.
Исследования in vitro показали, что метаболит лефлуномида А771726 угнетает активность цитохрома Р450 2С9. С осторожностью следует назначать лефлуномид с препаратами, метаболизирующимися данной ферментной системой (фенитоин, варфарин, толбутамид).
(2104)
Дозування
Таблетки приймають внутрішньо, ковтаючи цілими, запиваючи достатньою кількістю рідини. Прийом їжі не впливає на всмоктування лефлуномида. Лікування лефлуномидом повинно починатися під наглядом лікаря, який має досвід лікування ревматоїдного і псоріатичного артриту. Лікування лефлуномидом починають з одноразового прийому ударної дози 100 мг протягом 3 днів. В якості підтримуючої дози при ревматоїдному артриті рекомендується прийом 10-20 мг 1 раз/, при псоріатичному артриті - 20 мг 1 раз/ Терапевтичний ефект зазвичай проявляється через 4-6 тижнів і може наростати в подальшому до 4-6 міс. Немає ніяких рекомендацій щодо дозування препарату для хворих з нирковою недостатністю легкого ступеня. Не потрібно ніякого коригування дози для хворих старше 65 років.Передозування
у разі передозування або токсичності рекомендується приймати колестирамін або активоване вугілля, щоб прискорити очищення організму
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, круглі, двоопуклі, з рискою однобічною.Склад
лефлуномід 20 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат - 160 мг, гипролоза низкозамещенная - 10 мг, винна кислота - 6 мг, натрію лаурилсульфат - 1 мг, магнію стеарат - 3 мг.
Склад оболонки: полівініловий спирт - 2.7312 мг, титану діоксид - 1.92 мг, тальк - 1.2 мг, лецитин - 120 мкг, камедь ксантанова - 28.8 мкг.Фармакологічна дія
Элафра є базовим протиревматичних препаратом, модифицирующим перебіг хвороби, з антипроліферативну дію. Активний метаболіт лефлуномида - А771726 - інгібує фермент дигид��ооротатдегидрогеназу і має антипролиферативной активністю. А771726 in vitro гальмує викликану мітогенами проліферацію і синтез ДНК Т-лімфоцитів. Антипроліферативна активність А771726 проявляється, мабуть, на рівні біосинтезу піримідину, оскільки додавання в клітинну культуру уридина усуває гальмівну дію метаболіту А771726. З використанням радіоізотопних лігандів показано, що А771726 вибірково зв'язується з ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чим пояснюється його властивість гальмувати цей фермент і проліферацію чимфоцитов на стадії G1. Одночасно А771726 гальмує експресію рецепторів до інтерлейкіну-2 і антигенів ядра Ki-67 та PCNA, пов'язаних з клітинним циклом.
Терапевтична дія лефлуномида було показано на декількох експериментальних моделях аутоімунних захворювань, включаючи ревматоїдний артрит.Фармакокінетика
Абсорбція препарату становить 82 - 95% і не залежить від прийому їжі. Період досягнення стабільної концентрації препарату у плазмі крові становить приблизно 2 місяці щоденного прийому, за умови, що на початку лікування ��е застосовується ударна доза. Через тривалий період напіввиведення (Tl/2) А771726 використовувалася навантажувальна доза 100 мг протягом 3 днів. Це дозволило швидко досягти рівноважного стану плазмової концентрації А771726. Фармакокінетичні параметри А771726 мають лінійну залежність при дозах від 5 мг до 25 мг. У цих дослідженнях клінічний ефект тісно пов'язаний з плазмовою концентрацією А771726 і добовою дозою
лефлуномида. При дозі 20 мг/ середні плазмові концентрації All'1726 при стаціонарному стані мали значення 35 мкг/мл Концентр��ція препарату в плазмі крові при багаторазовому прийомі підвищується у 33-35 разів у порівнянні з одноразовим прийомом.
А771726 у плазмі швидко зв'язується з альбуміном. Незв'язана фракція А771726 становить 0,62 %. Зв'язування А771726 більш вариабельно і дещо знижується у хворих на ревматоїдний артрит або хронічною нирковою недостатністю.
Лефлуномід швидко метаболізується в кишковій стінці і печінки до одного головного (А771726) метаболіту і кілька другорядних метаболітів, включаючи 4-трифлуорометилаланин. Біотрансформація лефлуномида в А771726 і подальший метаболізм самого А771726 контролюються декількома ферментами і відбуваються в мікросомальних і інших клітинних фракціях.
У плазмі, сечі та калі визначаються слідові кількості лефлуномида. Виведення А771726 повільне і характеризується кліренсом 31 мл/год. Т1/2 — близько 2 тижнів.Побічні дії
Найбільш часті побічні ефекти (1-10%): лейкопенія; алергічні реакції; втрата апетиту, зниження маси тіла (як правило, незначне); втома (слабкість), головний біль, запаморочення, парестезія; помірне підвищення АТ; діарея, нудота, блювання, ерозивно-виразкові ураження слизової оболонки порожнини рота, болі в животі, підвищення показників печінкових проб; посилене випадання волосся, екзема, сухість шкіри, висип, свербіж; тендовагініт, збільшення деяких ферментів в крові (креатинфосфокінази).
Нетипові побічні ефекти (0.1-1%): зменшення кількості еритроцитів у крові, тромбоцитопенія; зниження рівня калію в крові; занепокоєння; порушення смакових відчуттів; кропив'янка; підвищення рівня жирів у крові (холестерин і тригліцериди), зниження рівня фосфатів у крові.
Рідкі побічні ефекти (0.01-0.1%): еозинофілія, лейкопенія, панцитопенія; різке збільшення АТ; порушення функції печінки у вигляді гепатиту, холестазу, жовтяниці; сепсис (можливо з летальним результатом).
Дуже рідкісні побічні ефекти (0.001% і менше): агранулоцитоз, тяжкі алергічні реакції, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, багатоформна еритема, васкуліт, периферична невропатія, панкреатит.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Элафра може призначатися пацієнтам ��тільки після ретельного медичного обстеження.
Перед початком лікування препаратом Элафра необхідно пам'ятати про можливе збільшення кількості побічних ефектів у пацієнтів, які раніше отримували інші базисні засоби для лікування ревматоїдного артриту, які мають гепато - і гематотоксичними діями.
Активний метаболіт лефлуномида - А771726 - характеризується тривалим Т1/2, зазвичай становить 1-4 тижні. Внаслідок тривалого Т1/2 активного метаболіту лефлуномида - A771726, навіть при припиненні лікування лефлуномидом можуть виникнути або зберігатися серйозні небажані ефекти (наприклад, гепатотоксичність, гематоксичность або алергічні реакції). В цьому випадку слід проводити процедуру "відмивання" (після припинення лікування лефлуномидом призначають колестирамін у дозі 8 г 3 протягом 11 днів або 50 г активованого вугілля, подрібненого в порошок, 4 протягом 11 днів). Процедуру можна повторити за клінічними показаннями.
При підозрі на тяжкі імунологічні/алергійні реакції типу синдрому Стівенса-Джонсона або синдрому Лайєлла проведение повної процедури "відмивання" обов'язково.
При виникненні подібних випадків токсичності або при переході на приймання іншого базисного препарату (наприклад, метотрексату) після лікування лефлуномидом необхідно проводити процедуру "відмивання".
Оскільки активний метаболіт лефлуномида, А771726, пов'язаний з білками і виводиться шляхом печінкового метаболізму і секреції жовчі, передбачається, що рівень вмісту А771726 в плазмі крові може підвищуватися у хворих з гіпопротеїнемією.
Повідомлялося про рідкісні звипадках розвитку тяжкого ураження печінки, в окремих випадках із смертельними наслідками, при лікуванні лефлуномидом. Більшість цих випадків спостерігалось протягом перших шести місяців лікування. Хоча не встановлено причинний взаємозв'язок цих небажаних явищ з лефлуномидом, і в більшості випадків було декілька додаткових підозрілих факторів, точне виконання рекомендацій контролю лікування вважається обов'язковим.
Рівень АЛТ повинен перевірятися перед початком терапії лефлуномидом, а потім кожні 2 тижні протягом перших 6 місяців лікування, з подальшою перевіркою 1 раз кожні 6-8 тижнів.
Є наступні рекомендації з корекції режиму дозування або припинення прийому препарату залежно від вираженості та стійкості підвищення рівня АЛТ.
При підтвердженому 2-3-кратному перевищенні ВМН АЛТ, зниження дози з 20 мг до 10 мг/ може дозволити продовжити прийом лефлуномида за умови ретельного контролю цього показника. Якщо 2-3-кратне перевищення ВМН АЛТ зберігається, або якщо є підтверджений підйом рівня АЛТ, що перевищує ВМН більш ніж у 3 рази, прийом лефлуномида повинен бути припинений і слід почати процедуру "відмивання".
З-за можливих додаткових гепатотоксичних ефектів рекомендується утриматися від прийому алкоголю при лікуванні лефлуномидом.Свідчення
— активна форма ревматоїдного артриту;Протипоказання
— печінкова недостатність;
— тяжкі імунодефіцитні стани (в т. ч. СНІД);
— виражені порушення функції кісткового мозку або анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія внаслідок інших причин (окрім ре��матоидного або псоріатичного артриту);
— тяжкі інфекції;
— помірна або тяжка ниркова недостатність;
— тяжка гіпопротеїнемія (у т.ч. при нефротичному синдромі);
— вагітність (необхідно виключити вагітності перед початком лікування лефлуномидом);
— грудне вигодовування;
— діти віком до 18 років;
— підвищена чутливість до компонентів препарату.Лікарська взаємодія
Посилення побічних реакцій може мати місце у разі недавнього або супутнього ��рименение гепатотоксичних або гематотоксичных препаратів або коли прийом цих препаратів починають після лікування лефлуномидом без процедури "відмивання".
Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між лефлуномидом (10-20 мг/) і метотрексатом (10-25 мг на тиждень).
Не встановлено клінічно значущої взаємодії при одночасному застосуванні лефлуномида і трифазних пероральних контрацептивів, НПЗП, циметидину, рифампіцину.
Дослідження in vitro показали, що метаболіт лефлуномида А771726 пригнічує активність цитохрому Р450 2С9. З обережністю лефлуномід слід призначати з препаратами, які метаболізуються даної ферментної системою (фенітоїн, варфарин, толбутамід).
