Дозировка
Препарат принимают внутрь, независимо от времени приема пищи. Как правило, комбинированный препарат с фиксированными дозами не подходит для начальной терапии. Эквамер® применяют в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов, которые уже получают амлодипин, лизиноприл и розувастатин в тех же дозах, что и в данном препарате, и у которых титрованные оптимальные поддерживающие дозы составляют (см. инструкцию) Рекомендуемая доза препарата составляет 1 капс./сут. Максимальная суточная доза - 1 капс. В случае если необходима коррекция дозы препарата, титрование доз следует проводить, применяя отдельно амлодипин, лизиноприл и розувастатин. У пациентов с почечной недостаточностью во время терапии препаратом Эквамер® следует контролировать функцию почек, содержание калия и натрия в плазме крови. В случае ухудшения функции почек препарат следует отменить. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных активных компонентов. Применение препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени противопоказано. Препарат противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе и пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков не установлена. У пациентов пожилого возраста препарат следует применять с осторожностью. В клинических исследованиях не получено данных об изменении профиля эффективности или безопасности амлодипина, лизиноприла или розувастатина в зависимости от возраста. При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным расам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина в плазме крови среди пациентов монголоидной расы. Следует учитывать данный факт при назначении препарата Эквамер® данной группе пациентов. При назначении розувастатина в дозе 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов монголоидной расы должна составлять 5 мг. У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC. Для пациентов-носителей генотипов c.521CC и c.421AA рекомендуемая максимальная доза розувастатина составляет 20 мг/сут. Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, c OATP1B1 и BCRP). При совместном применении розувастатина с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ (включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с траспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема розувастатина. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии розувастатином и рассмотреть возможность снижения его дозы.
Передозировка
Данные о передозировке препарата Эквамер® отсутствуют. Амлодипин Симптомы: чрезмерное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода). Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки), поддержание функции сердечно-сосудистой системы, возвышенное положение нижних конечностей, контроль функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение кальция глюконата. Гемодиализ неэффективен. Лизиноприл Симптомы: чрезмерное снижение АД, сухость во рту, сонливость, задержка мочеиспускания, запор, беспокойство, повышенная раздражительность, нарушение функции почек, водно-электролитного баланса, тахика
Лекарственная форма
Капсулы твердые желатиновые, размер №1, светло-розового цвета; содержимое капсул - 1 круглая, двояковыпуклая таблетка белого цвета (содержит лизиноприл и амлодипин) и 1 круглая, двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой желтого цвета (содержит розувастатин).
Состав
1 капс.
амлодипина безилат 6.94 мг,
что соответствует содержанию амлодипина 5 мг
лизиноприла дигидрат 10.88 мг,
?что соответствует содержанию лизиноприла 10 мг
розувастатин кальция 10.4 мг,
что соответствует содержанию розувастатина\000910 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 12 - 60.41 мг, целлюлоза микрокристаллическая, тип 101 - 45.27 мг, лактозы моногидрат - 48.1 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 9.5 мг, магния гидроксид - 7.5 мг, магния стеарат - 2 мг, опадрай II желтый - 2 мг (поливиниловый спирт 40%, титана диоксид 23.5%, макрогол-3350 20.2%, тальк 14.8%, краситель железа оксид желтый 1.5%), твердая желатиновая капсула - 76 мг (краситель синий патентованный 0.00022%, краситель азорубин 0.03684%, краситель солнечный закат желтый 0.0204%, титана диоксид 3.7037%, желатин до 100%).
Фармакологическое действие
Комбинированный антигипертензивный и гиполипидемический препарат. В состав препарата Эквамер® входят три действующих вещества - амлодипин, лизиноприл и розувастатин. Механизм действия препарата Эквамер® основан на фармакологических свойствах действующих веществ.
Амлодипин
Производное дигидропиридина - блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК), оказывает гипотензивное и антиангинальное действие. Блокирует медленные кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).
Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол:
- при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде;
- расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и в ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванный курением).
У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие приступов стенокардии и ишемической депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.
Оказывает длительный дозозависимый антигипертензивный эффект. Антигипертензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении пациента лежа и стоя).
Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко. Амлодипин не вызывает снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови, может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч.
У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3 и более артерий, атеросклероз сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ЧТКА) или у пациентов со стенокардией применение амлодипина предупреждает увеличение толщины комплекса интима–медиа сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, ЧТКА, аортокоронарного шунтирования; приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН); снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.
Не повышает риск смерти или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ. У пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.
Лизиноприл
Ингибитор АПФ, уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение концентрации ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности миокарда к физическим нагрузкам у пациентов с ХСН. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевую ренин-ангиотензиновую систему. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа.
Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.
Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у пациентов с ХСН, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.
Начало действия - через 1 ч после приема внутрь. Максимальный гипотензивный эффект определяется через 6-7 ч и сохраняется в течение 24 ч. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 мес. При резкой отмене лизиноприла не отмечено выраженного повышения АД. Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. У пациентов с гипергликемией способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия. Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.
Розувастатин
Селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (Хс) и катаболизм ЛПНП.
Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Розувастатин снижает повышенную концентрацию холестерина ЛПНП (Хс-ЛПНП), общего холестерина (Хс) и триглицеридов (ТГ) и повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП), а также снижает концентрацию аполипопротеина В (АпоВ), Хс-неЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-I (АпоА-I) (см. таблицы 1 и 2), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП, Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-I.
Терапевтический эффект появляется в течение первой недели после начала терапии розувастатином и через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4 неделе и поддерживается при регулярном применении.
Клиническая эффективность
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.
У 80% пациентов с гиперхолестеринемией тип IIа и IIb по классификации Фредриксона (средняя исходная концентрация Хc-ЛПНП около 4.8 ммоль/л) на фоне применения розувастатина в дозе 10 мг концентрация Хc-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л. У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации Хс-ЛПНП составляло 22%.
У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 мг/дл до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозах от 5 мг до 40 мг 1 раз/сут в течение 6 недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови (см. таблицу 2).
Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации триглицеридов и с никотиновой кислотой в отношении концентрации Хс-ЛПВП.
Фармакокинетика
Амлодипин
Всасывание
После приема внутрь амлодипин медленно и почти полностью абсорбируется из ЖКТ. Сmах в плазме крови достигается через 6-12 ч после приема. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.
Распределение
Средний Vd составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть амлодипина находится в тканях, а меньшая - в крови. Большая часть амлодипина, находящегося в крови (97.5%), связывается с белками плазмы крови. Css в плазме крови достигаются через 7-8 дней постоянного приема амлодипина. Амлодипин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.
Метаболизм
Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения" через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.
Выведение
После однократного приема амлодипина Т1/2 варьирует от 35 до 50 ч, при повторном применении составляет приблизительно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг). Амлодипин не удаляется при гемодиализе.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Удлинение Т1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция амлодипина в организме будет выше (увеличивается до 60 ч).
Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.
У пациентов пожилого возраста выведение амлодипина замедлено (Т1/2 - 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения.
Лизиноприл
Всасывание
После приема внутрь около 25% лизиноприла всасывается из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию лизиноприла. Абсорбция составляет в среднем 30%, биодоступность - 29%.
Распределение
После приема внутрь Сmах лизиноприла в плазме крови достигается через 6-8 ч. Слабо связывается с белками плазмы крови. Лизиноприл слабо проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.
Метаболизм
Лизиноприл не биотрансформируется в организме.
Выведение
Лизиноприл выводится почками в неизмененном виде. Т1/2 составляет 12 ч.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены, биодоступность составляет 16%.
У пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) концентрация лизиноприла в несколько раз превышает концентрации в плазме крови у здоровых добровольцев, причем отмечается увеличение времени достижения Сmах в плазме крови и увеличение Т1/2.
У пациентов пожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови и AUC в 2 раза больше, чем у пациентов молодого возраста. У пожилых пациентов концентрация лизиноприла в плазме крови повышена, в среднем, на 60%.
У пациентов с циррозом печени биодоступность лизиноприла снижена на 30%, а клиренс - на 50% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Розувастатин
Всасывание
Сmах розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.
Распределение
Vd розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном применении.
Метаболизм
Метаболизм розувастатина происходит преимущественно в печени, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма Хс-ЛПНП. Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.
Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.
Выведение
Около 90% дозы выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный Т1/2 составляет примерно 19 ч. Т1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс "печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.
Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и Cmax розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у пациентов индийской национальности исследования показали увеличение медианы AUC и Cmax в 1.3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди представителей европеоидной и негроидной рас.
У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметила существенно не меняется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Не выявлено увеличения Т1/2 розувастатина у пациентов с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Генетический полиморфизм
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. розувастатин, связываются с 10 транспортными белками OATP1B1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер).
У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1.6 и 2.4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC.
Побочные действия
Нежелательные побочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: очень часто - 1/10 назначений (?10%); часто - 1/100 назначений (?1%, но <10%); нечасто - 1/1000 назначений (?0.1%, но <1%); редко - 1/10 000 назначений (?0.01%, но <0.1%); очень редко - менее 1/10 000 назначений (<0.01%); частота неизвестна - недостаточно данных для оценки частоты развития.
В пределах каждой группы побочные реакции распределены в порядке уменьшения их значимости.
При раздельном лечении амлодипином, лизиноприлом и розувастатином сообщалось о следующих нежелательных побочных реакциях.
Амлодипин
Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, тромбоцитопения.
Аллергические реакции: нечасто - кожный зуд, сыпь (в т.ч. эритематозная и макуло-папулезная сыпь, крапивница); очень редко - ангионевротический отек, многоформная эритема.
Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипергликемия.
Психические нарушения: нечасто - лабильность настроения, необычные сновидения, повышенная возбудимость, депрессия, тревога; очень редко - апатия, ажитация, амнезия.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто - астения, недомогание, гипестезия, парестезия, периферическая невропатия, тремор, мышечная ригидность, бессонница, извращение вкуса; редко - судороги; очень редко - мигрень, повышенное потоотделение, атаксия, паросмия.
Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах, нарушение зрения.
Со стороны органа слуха: нечасто - шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - усиленное сердцебиение, периферические отеки (лодыжек и стоп), "приливы"; нечасто - выраженное снижение АД; очень редко - развитие или усугубление хронической сердечной недостаточности, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда, боль в грудной клетке, обморок, васкулит, ортостатическая гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в животе; нечасто - рвота, запор, диарея, метеоризм, диспепсия, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда; редко - гиперплазия десен, повышение аппетита; очень редко - панкреатит, гастрит, желтуха (обычно холестатическая), гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия; очень редко - дизурия, полиурия.
Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - дерматит; очень редко - алопеция, ксеродермия, "холодный" пот, нарушение пигментации кожи.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, судороги мышц, миалгия, боль в спине, артроз; редко - миастения.
Прочие: нечасто - боль неуточненной локализации, увеличение/снижение массы тела.
Лизиноприл
Со стороны системы кроветворения: редко - снижение гемоглобина и гематокрита; очень редко - угнетение функции костного мозга, лимфаденопатия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, анемия; частота неизвестна - эритропения.
Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь, зуд; редко - крапивница, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани; очень редко - ангионевротический отек кишечника, аутоиммунные заболевания, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, экссудативная многоформная эритема.
Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипогликемия.
Психические нарушения: часто - нарушение сна; нечасто - лабильность настроения; редко - спутанность сознания; частота неизвестна - растерянность, депрессия.
Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - парестезия, сонливость; редко - астенический синдром; частота неизвестна - синкопе, судорожные подергивания мышц лица и конечностей.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - чрезмерное снижение АД; нечасто - боль в груди, инфаркт миокарда (вследствие выраженного снижения АД у групп пациентов повышенного риска), нарушение мозгового кровообращения (вследствие выраженного снижения АД у групп пациентов повышенного риска), синдром Рейно; редко - тахикардия, брадикардия, усугубление течения хронической сердечной недостаточности, нарушение AV-проводимости, учащенное сердцебиение, ортостатическая гипотензия; частота неизвестна - васкулит.
Со стороны дыхательной системы: часто - сухой кашель, синусит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония; нечасто - ринит; очень редко - бронхоспазм; частота неизвестна - одышка.
Со стороны пищеварительной системы: часто - печеночная недостаточность; нечасто - диспепсия, извращение вкуса, боли в животе; редко - сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - панкреатит, гепатоцеллюлярная и холестатическая желтуха, гепатит; частота неизвестна - анорексия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек; редко - острая почечная недостаточность, уремия; очень редко - олигурия, анурия; частота неизвестна - протеинурия.
Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - снижение потенции; редко - гинекомастия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - алопеция, псориаз, фотосенсибилизация; очень редко - повышенное потоотделение, пузырчатка, псевдолимфома кожи.
Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - миалгия, артралгия/артрит.
Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови; редко - повышение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия; очень редко - повышение СОЭ, повышение титра антинуклеарных антител; частота неизвестна - эозинофилия, лейкоцитоз.
Прочие: частота неизвестна - лихорадка (имеются сообщения о развитии волчаночноподобного синдрома, который может включать в себя лихорадку, миалгию, артралгию/артрит, повышение титра антинуклеарных антител, увеличение СОЭ, эозинофилию, лейкоцитоз, возможно также развитие сыпи, реакций фоточувствительности или других кожных проявлений).
При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота для в/в введения (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту и снижение АД.
Розувастатин
Побочные эффекты, наблюдаемые при применении розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит, в основном, дозозависимый характер.
Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - тромбоцитопения.
Аллергические реакции: нечасто - кожный зуд, сыпь, крапивница; редко - реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет 2 типа (частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы натощак ?5.6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе)); частота неизвестна - нарушения функции щитовидной железы.
Психические нарушения: частота неизвестна - депрессия.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; очень редко - полиневропатия, потеря или снижение памяти; частота неизвестна - периферическая невропатия, нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения).
Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - кашель, одышка.
Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, тошнота, боли в животе; редко - панкреатит, повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко - желтуха, гепатит; частота неизвестна - диарея.
Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - гематурия; частота неизвестна - протеинурия.
Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - гинекомастия.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия; редко - миопатия (включая миозит), рабдомиолиз с развитием острой почечной недостаточности или без нее; очень редко - артралгия; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, заболевания сухожилий, в ряде случаев осложненные разрывом, временное повышение активности КФК. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапию следует прекратить.
Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: частота неизвестна - повышение концентрации билирубина, глюкозы в крови, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина, активности ГГТ, ЩФ.
Прочие: часто - астения; частота неизвестна - периферические отеки.
При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы сообщалось о следующих побочных эффектах:
- сексуальная дисфункция;
- в исключительно редких случаях интерстициальное заболевание легких, особенно при длительной терапии.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом лечащему врачу.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Если пациента госпитализировали в стационар, он должен сообщить врачу, что принимает препарат Эквамер®.
Если пациент забыл принять капсулу препарата Эквамер®, следующую капсулу следует принять в обычное время. Не следует принимать двойную дозу, чтобы восполнить пропущенный прием препарата.
При применении препарата Эквамер® следует учитывать рекомендации по применению отдельных компонентов препарата, подробно описанные ниже.
Амлодипин
Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
У пациентов пожилого возраста может увеличиваться Т1/2 и снижаться клиренс амлодипина. Изменение доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.
Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.
Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома отмены, прекращение лечения амлодипином желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата.
На фоне применения амлодипина у пациентов с ХСН неишемического генеза III и IV функционального класса по классификации NYHA отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.
Лизиноприл
Симптоматическая артериальная гипотензия
Чаще всего чрезмерное снижение АД возникает при снижении ОЦК, вызванном терапией диуретиками, уменьшением поваренной соли в пище, проведением диализа, диареей и рвотой. У пациентов с ХСН, как при наличии сопутствующей почечной недостаточности, так и при ее отсутствии, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Артериальная гипотензия чаще выявлялась у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью как следствие применения диуретика в высоких дозах, гипонатриемии или нарушенной функции почек. У таких пациентов терапию следует начинать под строгим контролем врача (с осторожностью проводить подбор дозы лизиноприла и диуретиков). Подобных правил необходимо придерживаться при назначении лизиноприла пациентам с ИБС, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.
В случае чрезмерного снижения АД пациента следует уложить и, при необходимости, восполнить потерю жидкости (в/в вливание 0.9% раствора натрия хлорида). Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием для приема следующей дозы лизиноприла.
При применении лизиноприла у некоторых пациентов с ХСН, но с нормальным или сниженным АД, может отмечаться снижение АД, что обычно не является причиной для прекращения терапии. В случае если артериальная гипотензия переходит в симптоматическую, необходимо уменьшение дозы или прекращение терапии лизиноприлом.
У пациентов, у которых существует риск развития симптоматической артериальной гипотензии (находящихся на диете с ограничением поваренной соли или бессолевой диете) с или без гипонатриемии, а также у пациентов, которые получали диуретики в высоких дозах, перед началом лечения необходимо компенсировать потерю жидкости и солей.
Необходимо контролировать антигипертензивный эффект начальной дозы лизиноприла.<
(6779)
Дозування
Препарат приймають внутрішньо незалежно від часу прийому їжі. Як правило, комбінований препарат з фіксованими дозами не підходить для початкової терапії. Эквамер® застосовують в якості замісної терапії у дорослих пацієнтів, які вже отримують амлодипін, лізиноприл і розувастатин у тих же дозах, що і в даному препараті, і у яких титрованные оптимальні підтримуючі дози складають (див. інструкцію) Рекомендована доза препарату становить 1 капс./сут. Максимальна добова доза - 1 капс. У разі якщо необ��одима корекція дози препарату, титрування доз слід проводити, застосовуючи окремо амлодипін, лізиноприл і розувастатин. У пацієнтів з нирковою недостатністю під час терапії препаратом Эквамер® слід контролювати функцію нирок, вміст калію і натрію в плазмі крові. У випадку погіршення функції нирок препарат слід відмінити. Таким пацієнтам рекомендується індивідуальний підбір доз окремих активних компонентів. Застосування препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня протипоказано. Препарат про��ивопоказан пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі та пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю). Безпека та ефективність препарату у дітей і підлітків не встановлена. У пацієнтів літнього віку препарат слід застосовувати з обережністю. У клінічних дослідженнях не отримано даних про зміну профілю ефективності або безпеки амлодипіну, лізиноприлу або розувастатина в залежності від віку. При вивченні фармакокінетичних параметрів у пацієнтів розувастатина, що належать до різних рас, відзначено збільшення системної концентрації розувастатина в плазмі крові серед пацієнтів монголоїдної раси. Слід враховувати цей факт при призначенні препарату Эквамер® цій групі пацієнтів. При призначенні розувастатина в дозі 10 мг і 20 мг рекомендована початкова доза розувастатина для пацієнтів монголоїдної раси повинна становити 5 мг. У носіїв генотипів SLCO1B1 (ОАТР1В1) c.521CC і ABCG2 (BCRP) c.421AA відзначалося збільшення експозиції (AUC) розувастатина порівняно з носіями генотипів SLC01B1 c.521TT і ABCG2 c.421CC. Для пациентов-носіїв генотипів c.521CC і c.421AA рекомендована максимальна доза розувастатина становить 20 мг/добу. Розувастатин зв'язується з різними транспортними білками (зокрема, c OATP1B1 і BCRP). При спільному застосуванні розувастатина з лікарськими препаратами (такими як циклоспорин, деякі інгібітори протеази ВІЛ (включаючи комбінацію ритонавіру з атазанавіром, лопинавиром та/або типранавиром), підвищують концентрацію розувастатина у плазмі крові за рахунок взаємодії з траспортними білками, може підвищуватися ризик міопатії (включночаю рабдоміоліз). У таких випадках слід оцінити можливість призначення альтернативної терапії або тимчасового припинення прийому розувастатина. Якщо ж застосування зазначених вище препаратів необхідно, слід оцінити співвідношення користі і ризику супутньої терапії розувастатином та розглянути можливість зниження його дози.Передозування
Дані про передозування препарату Эквамер® відсутні. Амлодипін Симптоми: надмірне зниження артеріального тиску з можливим розвитком рефлекторної тахікардії і надмірної периферичної вазодилатації (ризик розвитку вираженої і стійкої артеріальної гіпотензії, у т. ч. з розвитком шоку і летального результату). Лікування: промивання шлунка, призначення активованого вугілля (особливо в перші 2 години після передозування), підтримка функції серцево-судинної системи, підвищене положення нижніх кінцівок, контроль функцій серцево-судинної та дихальної систем, контроль об'єму циркулюючої крові та діурезу. Для відновлення тонусу судин - застосування судинозвужувальних засобів (за відсутності протипоказань до їх застосування); для усунення наслідків блокуди кальцієвих каналів - в/в введення кальцію глюконату. Гемодіаліз неефективний. Лізиноприл Симптоми: надмірне зниження артеріального тиску, сухість у роті, сонливість, затримка сечовипускання, запор, занепокоєння, підвищена дратівливість, порушення функції нирок, водно-електролітного балансу, тахика
Лікарська форма
Капсули тверді желатинові, розмір №1, світло-рожевого кольору; вміст капсул - 1 кругла, двояковыпуклая таблетка білого кольору містить лізиноприл і амлодипін) і 1 кругла, двояковыпуклая таблетка, вкрита плівковою про��олочкой жовтого кольору містить розувастатин).Склад
1 капс.
амлодипіну безилат 6.94 мг,
що відповідає змісту амлодипіну 5 мг
лізиноприлу дигідрат 10.88 мг,
?що відповідає змісту лізиноприлу 10 мг
розувастатин кальцію 10.4 мг,
що відповідає змісту розувастатина\000910 мг
Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, тип 12 - 60.41 мг, целюлоза мікрокристалічна, тип 101 - 45.27 мг, лактози моногідрат - 48.1 мг, карбоксиметилкрахмал натрію - 9.5 мг, магнію гідроксид - 7.5 мг, магнію стеарат - 2 мг, опадрай II жовтий - 2 мг (полівініловий спирт 40%, титану діоксид 23.5%, макрогол-3350 20.2%, тальк 14.8%, барвник заліза оксид жовтий 1.5%), тверда желатинова капсула - 76 мг (барвник синій патентований 0.00022%, барвник азорубін 0.03684%, барвник сонячний захід жовтий 0.0204%, титану діоксид 3.7037%, желатин до 100%).Фармакологічна дія
Комбінований антигіпертензивний та гіполіпідемічний препарат. До складу препарату Эквамер® входять три діючих речовини - амлодипін, лізиноприл і розувастатин. Механізм дії викларата Эквамер® заснований на фармакологічні властивості діючих речовин.
Амлодипін
Похідне дигідропіридину - блокатор повільних кальцієвих каналів (БМКК), надає гіпотензивну та антиангінальну дію. Блокує повільні кальцієві канали, знижує трансмембранний перехід іонів кальцію в клітину (більшою мірою в гладком'язові клітини судин, ніж в кардіоміоцити).
Антиангінальна дія обумовлена розширенням коронарних і периферичних артерій та артеріол:
- при стенокардії зменшує выраженность ішемії міокарда; розширюючи периферичні артеріоли, знижує ОПСС, зменшує постнавантаження на серце, знижує потребу міокарда у кисні;
- розширюючи коронарні артерії та артеріоли в незмінених та ішемізованих зонах міокарда, збільшує надходження кисню в міокард (особливо при вазоспастичній стенокардії); запобігає спазм коронарних артерій (у т. ч. викликаний курінням).
У пацієнтів зі стабільною стенокардію разова добова доза збільшує толерантність до фізичного навантаження, уповільнює ��розвиток нападів стенокардії та ішемічної депресії сегмента ST, знижує частоту нападів стенокардії та споживання нітрогліцерину та інших нітратів.
Надає тривалий дозозалежний антигіпертензивний ефект. Антигіпертензивна дія обумовлена прямим вазодилатирующим впливом на гладкі м'язи судин. При артеріальній гіпертензії разова доза забезпечує клінічно значуще зниження артеріального тиску протягом 24 год (у положенні пацієнта лежачи і стоячи).
Ортостатична гіпотензія при застосуванні амлодипіну зустрічається досить рідко. Амлодипін не викликає зниження толерантності до фізичного навантаження, фракції викиду лівого шлуночка. Зменшує ступінь гіпертрофії міокарда лівого шлуночка. Не чинить впливу на скоротність і провідність міокарда, не викликає рефлекторного збільшення ЧСС, гальмує агрегацію тромбоцитів, збільшує СКФ, володіє слабким натрійуретичний дією. При діабетичній нефропатії не збільшує вираженість мікроальбумінурії. Не надає будь-якого несприятливого впливу на обмін речовин і концентрацію л��пидов плазми крові, може застосовуватися при терапії пацієнтів з бронхіальною астмою, цукровим діабетом та подагрою. Значуще зниження артеріального тиску спостерігається через 6-10 год, тривалість ефекту - 24 год.
У пацієнтів із захворюваннями серцево-судинної системи (включаючи коронарний атеросклероз з ураженням однієї судини і до стенозу 3 і більше артерій, атеросклероз сонних артерій), які перенесли інфаркт міокарда, черезшкірну транслюминальную коронарну ангіопластику (ЧТКА) або у пацієнтів зі стенокардією застосування амлодипіну попереджає збільшення т��лщины комплексу інтима–медіа сонних артерій, знижує летальність від інфаркту міокарда, інсульту, ЧТКА, аортокоронарного шунтування; сприяє зниженню числа госпіталізацій з приводу нестабільної стенокардії і прогресування хронічної серцевої недостатності (ХСН); знижує частоту втручань, спрямованих на відновлення коронарного кровотоку.
Не підвищує ризик смерті або розвитку ускладнень і летальних випадків у пацієнтів з ХСН (III-IV функціональний клас за класифікацією NYHA), на тлі терапії дигоксином, діуретиківі та інгібіторами АПФ. У пацієнтів з ХСН (III-IV функціональний клас за класифікацією NYHA) неішемічною етіології при застосуванні амлодипіну існує ймовірність виникнення набряку легенів.
Лізиноприл
Інгібітор АПФ, зменшує утворення ангіотензину II з ангіотензину I. Зниження концентрації ангіотензину II веде до прямого зменшення виділення альдостерону. Зменшує деградацію брадикініну, збільшує синтез простагландинів. Знижує ОПСС, АТ, переднавантаження, тиск в легеневих капілярах, викликає збільшення хвилинного ��б'ема крові і підвищення толерантності міокарда до фізичних навантажень у пацієнтів з ХСН. Розширює артерії більшою мірою, ніж вени. Деякі ефекти пояснюються дією на тканинні ренін-ангіотензинову систему. При тривалому застосуванні зменшується гіпертрофія міокарда і стінок артерій резистивного типу.
Покращує кровопостачання ішемізованого міокарда.
Інгібітори АПФ подовжують тривалість життя у пацієнтів з ХСН, уповільнюють прогресування дисфункції лівого шлуночка у пацієнтів, які перенесли инфаркт міокарда без клінічних проявів серцевої недостатності.
Початок дії - через 1 год після прийому всередину. Максимальний гіпотензивний ефект визначається через 6-7 год і зберігається протягом 24 год. При артеріальній гіпертензії ефект відзначається в перші дні після початку лікування, стабільна дія розвивається через 1-2 міс. При різкій відміні лізиноприлу не зазначено вираженого підвищення артеріального тиску. Крім зниження АТ лізиноприл зменшує альбумінурію. У пацієнтів з гіперглікемією сприяє нормалізації функції пошкодженого гломерулярного ендотелію. Лізиноприл не впливає на концентрацію глюкози в крові у пацієнтів з цукровим діабетом не призводить до почастішання випадків гіпоглікемії.
Розувастатин
Селективний, конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил коензим А у мевалонат, попередник холестерину. Основною мішенню дії розувастатина є печінка, де відбувається синтез холестерину (Хс) та катаболізм ЛПНЩ.
Розувастатин збільшує число рецепторів ЛПНЩ на поверхні гепатоцитів, ��овышая захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що, у свою чергу, призводить до інгібування синтезу ЛПДНЩ, зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ.
Розувастатин зменшує підвищену концентрацію холестерину ЛПНЩ (Хс-ЛПНЩ), загального холестерину (Хс) і тригліцеридів (ТГ) і підвищує концентрацію холестерину ліпопротеїнів високої щільності (Хс-ЛПВЩ), а також знижує концентрацію аполіпопротеїну В (АпоВ), Хс-неЛПВП, Хс-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та збільшує концентрацію аполіпопротеїну А-І (АпоА-I) (див. таблиці 1 і 2), зменшує співвідношення Хс-ЛПНЩ/Хс-ЛПВЩ, загальний Хз/Хс-ЛПВЩ, Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-І.
Терапевтичний ефект з'являється протягом першого тижня після початку терапії розувастатином та через 2 тижні лікування досягає 90% від максимально можливого. Максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається через 4 тижні і підтримується при регулярному застосуванні.
Клінічна ефективність
Розувастатин ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією з або без гіпертригліцеридемії, незалежно від расової приналежності, статі або віку, у т. ч. у пацієнтів з цукровим діабетом і сімейною гіперхолестеринемією.
У 80% пацієнтів з гіперхолестеринемією тип ІІа і IIb за класифікацією Фредріксона (середня вихідна концентрація Хс-ЛПНЩ близько 4.8 ммоль/л) на тлі застосування розувастатина в дозі 10 мг концентрація Хс-ЛПНЩ досягає значень менше 3 ммоль/л У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймали розувастатин у дозі 20 мг та 40 мг, середнє зниження концентрації Хс-ЛПНЩ становило 22%.
У пацієнтів з гіпертригліцеридемією з початковою концентрацією ТГ від 273 мг/дл до 817 мг/дл, які отримували розувастатин у дозах від 5 мг до 40 мг 1 раз/добу протягом 6 тижнів, значно знижувалася концентрація ТГ в плазмі крові (див. таблицю 2).
Адитивний ефект спостерігається у комбінації з фенофибратом щодо концентрації тригліцеридів та з нікотиновою кислотою щодо концентрації Хс-ЛПВЩ.Фармакокінетика
Амлодипін
Всмоктування
Після прийому внутрішньо амлодипін повільно та майже повністю абсорбується з ШКТ. Смах в плазмі крові досягається через 6-12 год після прийому. Середня абсолютна биодоступность становить 64-80%. Одночасний прийом їжі не впливає на абсорбцію амлодипіну.
Розподіл
Середній Vd становить 21 л/кг маси тіла, що вказує на те, що більша частина амлодипіну перебуває в тканинах, а менша - у крові. Велика частина амлодипіну, що перебуває в крові (97.5%), зв'язується з білками плазми крові. Css в плазмі крові досягається через 7-8 днів постійного приймання амлодипіну. Амлодипін проникає через ГЕБ і плацентарний бар'єр.
Метаболізм
Амлодипін піддається повільному, але активного метаболізму в печені при відсутності значущого ефекту "першого проходження" через печінку. Метаболіти не мають суттєвої фармакологічною активністю.
Виведення
Після одноразового прийому амлодипіну Т1/2 варіює від 35 до 50 год, при повторному застосуванні становить приблизно 45 ч. Близько 60% прийнятої внутрішньо дози виводиться нирками переважно у вигляді метаболітів, 10% у незмінному виді, а 20-25% - через кишечник з жовчю. Загальний кліренс амлодипіну становить 0.116 мл/с/кг (7 мл/хв/кг, 0.42 л/год/кг). Амлодипін не видаляється при гемодіалізі.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Подовження Т1/2 у пацієнтів з печінковою недостатністю передбачає, що при тривалому застосуванні кумуляція амлодипіну в організмі буде вище (збільшується до 60 год).
Ниркова недостатність не чинить істотного впливу на фармакокінетику амлодипіну.
У пацієнтів літнього віку виведення амлодипіну сповільнене (Т1/2 - 65 год) у порівнянні з молодими пацієнтами, однак ця різниця не має клінічного значення.
Лізиноприл
Всмоктування
Після пр��ема всередину близько 25% лізиноприлу всмоктується з ШКТ. Одночасний прийом їжі не впливає на абсорбцію лізиноприлу. Абсорбція становить у середньому 30%, біодоступність - 29%.
Розподіл
Після прийому всередину Смах лізиноприлу в плазмі крові досягається через 6-8 год. Слабко зв'язується з білками плазми крові. Лізиноприл слабко проникає через ГЕБ і плацентарний бар'єр.
Метаболізм
Лізиноприл не біотрансформується в організмі.
Виведення
Лізиноприл виводиться нирками у незміненому вигляді. Т1/2 становить 12 год. />
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
У пацієнтів з ХСН абсорбція і кліренс лізиноприлу знижені, біодоступність становить 16%.
У пацієнтів з нирковою недостатністю (КК менше 30 мл/хв) концентрація лізиноприлу в кілька разів перевищує концентрації в плазмі крові у здорових добровольців, причому відзначається збільшення часу досягнення Смах в плазмі крові і збільшення Т1/2.
У пацієнтів літнього віку концентрація лізиноприлу в плазмі крові та AUC у 2 рази більше, ніж у пацієнтів молодого віку. У літніх пацієнтів концентрація лізиноприлу в плазмі крові підвищена, в середньому, на 60%.
У пацієнтів з цирозом печінки біодоступність лізиноприлу знижена на 30%, а кліренс - на 50% порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки.
Розувастатин
Всмоктування
Смах розувастатина в плазмі крові досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20%.
Розподіл
Vd розувастатина становить приблизно 134 л. Приблизно 90% розувастатина зв'язується з білками плазми крові, в основному з альбуміном.
Системна експозиція розувастатина збільшується пропорційно дозі. Фармакокінетичні параметри не змінюються при щоденному застосуванні.
Метаболізм
Метаболізм розувастатина відбувається переважно у печінці, яка є основним місцем синтезу холестерину і метаболізму Хс-ЛПНЩ. Піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10%). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ізоферментами системи цитохрому Р450. Основним ізоферментом, беру участь��їм у метаболізмі розувастатина, є ізофермент CYP2C9. Ізоферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 залучені до метаболізму в меншій мірі.
Основними виявленими метаболітами розувастатина є N-десметил та лактоновые метаболіти. N-десметил приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактоновые метаболіти фармакологічно не активні. Більше 90% фармакологічної активності по інгібуванню циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази забезпечується розувастатином, решта - його метаболітами.
Виведення
Близько 90% дози виводиться незмененном вигляді через кишечник (включаючи абсорбований та неабсорбированный розувастатин). Частина, що залишилася, виводиться нирками. Плазмовий Т1/2 становить приблизно 19 ч. Т1/2 не змінюється при збільшенні дози препарату. Середній геометричний плазмовий кліренс становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21.7%). Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у процес "печінкового" захоплення розувастатина залучений мембранний переносник холестерину, який виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатина.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.
Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и Cmax розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у пациентов индийской национальности исследования показали увеличение медианы AUC и Cmax в 1.3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий у фармакокінетиці серед представників європеоїдної та негроїдної рас.
У пацієнтів з легким і помірно вираженою нирковою недостатністю величина плазмової концентрації розувастатина або N-десметила істотно не змінюється. У пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня (КК менше 30 мл/хв) концентрація розувастатина в плазмі крові в 3 рази вища, а концентрація N-десметила в 9 разів вище, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатина в плазмі крові у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, була приблизно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Не выявлено увеличения Т1/2 розувастатина у пациентов с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Генетический полиморфизм
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. розувастатин, связываются с 10 транспортными белками OATP1B1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами)
