Дозировка
Внутрь, вне зависимости от приема пищи, однократно - 5-20 мг/сут. При шизофрении у взрослых рекомендуемая начальная доза - 10 мг/сут. При острой мании связанной с биполярными расстройствами у взрослых - 15 мг/сут (1 раз) в качестве монотерапии или 10 мг/сут (1раз) в комбинации с препаратами Li+ или вальпроевой кислотой (поддерживающая терапия в той же дозе). Профилактика рецидивов биполярного расстройства: рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в день. Пациентам, ранее получавшим оланзапин для лечения маниакального эпизода, следует продолжать лечение в той же дозе для профилактики рецидива. При наличии нового маниакального, смешанного или депрессивного эпизода прием оланзапина следует продолжать (при необходимости уточняя дозу); при наличии клинических показаний следует дополнительно назначить препараты для устранения расстройств настроения. При лечении шизофрении, маниакального эпизода, а также для профилактики рецидивов биполярного расстройства, суточную дозу можно впоследствии корректировать в пределах от 5 до 20 мг с учетом клинического состояния конкретного пациента. Коррекция дозы сверх значения, рекомендованного в качестве начальной дозы, рекомендуется только после тщательного клинического анализа, и должно, как правило, происходить с интервалами не менее 24 ч. Перед прекращением приема оланзапина следует постепенно снижать дозу. Максимальная суточная доза оланзапина 20 мг. Пожилые пациенты Более низкая начальная доза (5 мг в день) не обязательна для всех пациентов, но возможна для пациентов в возрасте 65 лет и старше при наличии клинических показаний. Нарушение функции почек и/или печени Для таких пациентов может потребоваться снижение начальной дозы (до 5 мг в сутки). При умеренной печеночной недостаточности (цирроз, класс А или В по Чайлд-Пью) следует назначать начальную дозу 5 мг и повышать ее с осторожностью. Пол Женщинам следует назначать препарат в тех же дозах, что и мужчинам. Курильщики Курильщикам следует назначать препарат в тех же дозах, что и некурящим пациентам. При наличии более чем одного фактора, способного вызвать замедление метаболизма (женский пол, пожилой возраст, некурящие пациенты), следует рассмотреть необходимость снижения начальной дозы до 5 мг/сут. При необходимости возможно дальнейшее увеличение дозы с осторожностью.
Лекарственная форма
Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, без или почти без запаха, с риской на одной стороне и гравировкой Е 402 на другой стороне таблетки
Состав
: Действующее вещество: 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг и 20 мг оланзапина (в форме 7,03 мг, 10,55 мг, 14,06 мг, 21,09 мг и 28,12 мг оланзапина дигидрохлорида тригидрата, соответственно, в каждой таблетке покрытой пленочной оболочкой). Вспомогательные вещества: ядро: целлюлоза микрокристаллическая (40,99/61,48/81,97/122,96/163,94 мг), лактозы моногидрат (40,98/61,47/81,97/122,95/163,94 мг), гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) (5,0/7,5/10,0/15,0/20,0 мг), кросповидон (5,0/7,5/10,0/15,0/20,0 мг), магния стеарат (1,0/1,5/2,0/3,0/4,0 мг). Оболочка: гипромеллоза (1,4/1,9/2,4/3,1/3,8 мг), краситель хинолиновый желтый (0,014/0,019/0,023/0,031/0,038 мг), опадрай Y-1-7000 белый (2,79/3,78/4,68/6,27/7,66 мг): гипромеллоза (62,5 %), титана диоксид (31,25 %), макрогол 400 (6,25 % мг).
Фармакологическое действие
Оланзапин является антипсихотическим средством (нейролептиком) c широким фармакологическим спектром влияния на ряд рецепторных систем.
Обладает сродством с серотониновыми (5-HT2A/C, 5HT3, 5HT6), дофаминовыми (D1, D2, D3, D4, D5), мускариновыми (M1-5), адренергическими (альфа1) и гистаминовыми (H1) рецепторами.
Выявлен антагонизм к серотониновым (5HT), дофаминовым и холинергическим рецепторам. Обладает более выраженным сродством и активностью в отношении серотониновых 5HT2 рецепторов, в сравнении с дофаминовыми D2 рецепторами.
Селективно снижает возбудимость мезолимбических (A10) дофаминергических нейронов, оказывает незначительное действие на стриарные (A9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Снижает условный защитный рефлекс в более низких дозах, чем дозы вызывающие каталепсию. Усиливает противотревожный эффект при проведении «анксиолитического» теста. Достоверно снижает продуктивную (в т.ч. бред, галлюцинации) и негативную симптоматику
Фармакокинетика
Оланзапин хорошо всасывается после приема внутрь. Cmax после перорального приема достигается через 5-8 ч. Пища не влияет на всасывание препарата.
При приеме в диапазоне доз 1-20 мг концентрация в плазме изменяется линейно, пропорционально дозе.
При концентрации в плазме - 7-1000 нг/мл связь с белками - 93%; в основном с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином.
Mетаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основной циркулирующий метаболит - 10-N-глюкуронид, не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 цитохрома Р450 участвуют в образовании N-дезметил и 2-гидроксиметил метаболитов оланзапина.
Основная фармакологическая активность препарата обусловлена оланзапином, активность его метаболитов выражена менее значительно.
Выводится почками - 57% (в основном в виде метаболитов).
У здоровых добровольцев после приема внутрь время полувыведения T1/2 оланзапина составляет 33 ч (21-54 ч), а средний плазменный клиренс - 26 л/ч (12-47 л/ч).
Время полувыведения оланзапина может меняться в зависимости от возраста и пола, а так же статуса курения: некурящие (клиренс – 18,6 л/ч, T1/2 – 38,6 ч), курящие (клиренс – 27,7 л/ч, T1/2 - 30.4 ч), женщины (клиренс – 18,9 л/ч, T1/2 – 36,7 ч), мужчины (клиренс – 27,3 л/ч, T1/2 – 32,3 ч), пациенты 65 лет и старше (клиренс – 17,5 л/ч, T1/2 – 51,8 ч), пациенты до 65 лет (клиренс – 18,2 л/ч, T1/2 – 33,8 ч).
Степень изменений T1/2 и плазменного клиренса под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени индивидуальных различий этих показателей.
Достоверных различий между средними значениями T1/2 и плазменного клиренса оланзапина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и у лиц с нормальной функцией почек не установлено.
Побочные действия
Частота побочных эффектов, отмеченных при приеме препарата, приведена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (>1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10000 и < 1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.
Со стороны нервной системы: очень часто – сонливость; часто – головокружение, акатизия, паркинсонизм, астения, дискинезия; редко - судорожный синдром (чаще на фоне судорожного синдрома в анамнезе); очень редко - дистония (включая окулогирный криз) и позднюю дискинезию. Очень редко может развиться злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Клиническими проявлениями ЗНС являются повышение температуры, ригидность мышц, изменение психического состояния, нестабильность вегетативных функций (непостоянные уровни частоты сердечных сокращений и артериального давления, тахикардия, потливость, сердечная аритмия). Дополнительными признаками могут быть повышение уровней креатинфосфокиназы, миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При развитии у пациента симптомов и признаков ЗНС или появлении необъяснимой лихорадки без дополнительных клинических проявлений ЗНС следует отменить все антипсихотические средства, в том числе оланзапин.
При резкой отмене препарата очень редко отмечены такие симптомы, как повышенное потоотделение, бессонница, тремор, тревога, тошнота или рвота.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – артериальная гипотензия (в том числе ортостатическая); нечасто – брадикардия с коллапсом или без; очень редко - увеличение интервала QTc на ЭКГ, желудочковая тахикардия/фибрилляция и внезапная смерть, очень редко - тромбоэмболия (включая эмболию легочных артерий и тромбоз глубоких вен).
Со стороны пищеварительной системы: часто – транзиторные антихолинергические эффекты, в том числе запор и сухость слизистой оболочки полости рта; редко – гепатит; очень редко – панкреатит.
Со стороны обмена веществ: очень часто – увеличение массы тела; часто - повышение аппетита, гипертриглицеридемия; очень редко – гипергликемия и/или декомпенсация сахарного диабета, иногда проявляющаяся кетоацидозом или комой, включая летальный исход; гиперхолестеринемия, гипотермия.
Со стороны пищеварительной системы: часто – транзиторное, бессимптомное повышение активности «печеночных» трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), особенно в начале терапии; редко – гепатит (в том числе гепатоклеточное, холестатическое или смешанное поражение печени).
Со стороны органов кроветворения: часто – эозинофилия; редко – лейкопения; очень редко – тромбоцитопения, нейтропения.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко – рабдомиолиз.
Со стороны мочеполовой системы: очень редко – задержка мочи, приапизм.
Со стороны кожных покровов: редко – кожная сыпь, нечасто – реакции фотосенсибилизации; очень редко – алопеция.
Аллергические реакции: редко – кожная сыпь; очень редко – анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, кожный зуд или крапивница.
Прочие: часто – астения, периферические отеки; очень редко – синдром «отмены».
Лабораторные показатели: очень часто – гиперпролактинемия, но клинические проявления (например, гинекомастия, галакторея и увеличение молочных желез) - редко. У большинства пациентов уровень пролактина спонтанно нормализовывался без отмены терапии. Редко - транзиторное, асимптоматическое повышение активности АЛТ, АСТ. Нечасто – повышение активности креатинфосфокиназы (КФК); очень редко – повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) и общего билирубина. В единичных случаях наблюдалось повышение концентрации глюкозы в плазме крови, триглицеридов, холестерина, асимптоматическая эозинофилия.
У пожилых пациентов с деменцией зарегистрирована в исследованиях большая частота смертей и цереброваскулярных нарушений (инсульт, транзиторные ишемические атаки). Очень частыми у этой категории пациентов были нарушения походки и падения. Также часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.
Среди пациентов с лекарственными (на фоне приема агонистов дофамина) психозами на фоне болезни Паркинсона часто регистрировались ухудшение паркинсонической симптоматики и развитие галлюцинаций.
Есть данные о развитии нейтропении (4,1 %) на фоне комбинированной терапии с вальпроевой кислотой у пациентов с биполярной манией. Одновременная терапия с вальпроевой кислотой или литием способствует увеличению частоты (более 10 %) тремора, сухости слизистой оболочки полости рта, повышения аппетита или увеличение массы тела. Также регистрировались нарушения речи (от 1 до 10 %).
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Во время приема антипсихотических препаратов улучшение клинического состояния пациентов может произойти в течение нескольких дней или недель. На протяжении этого периода пациенты нуждаются в тщательном наблюдении.
Психоз и/или нарушения поведения, связанные с деменцией
Оланзапин не разрешен к применению для лечения психоза и/или нарушений поведения, связанных с деменцией, и этот препарат не рекомендуется применять у таких пациентов из-за повышенной смертности и риска нарушения мозгового кровообращения.
При приеме оланзапина у пожилых пациентов с психозом на фоне деменции отмечались цереброваскулярные нарушения (инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая летальные исходы. Данные пациенты имели предшествующие факторы риска (цереброваскулярные нарушения (в анамнезе), транзиторные ишемические атаки, артериальную гипертензию, курение), а также сопутствующие заболевания и/или прием ЛС, по времени связанные с церебро-васкулярными нарушениями.
Применение оланзапина не рекомендуется для лечения психозов, связанных с приемом агонистов дофамина, у пациентов с болезнью Паркинсона.
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)
При лечении нейролептиками (в т.ч. оланзапином) может развиться злокачественный нейролептический синдром. Клиническими проявлениями ЗНС являются повышение температуры, ригидность мышц, изменение психического состояния, нестабильность вегетативных функций (непостоянные уровни частоты сердечных сокращений и артериального давления, тахикардия, потливость, сердечная аритмия). Дополнительными признаками могут быть повышение уровней креатинфосфокиназы, миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При развитии у пациента симптомов и признаков ЗНС или появлении необъяснимой лихорадки без дополнительных клинических проявлений ЗНС следует отменить все антипсихотические средства, в том числе оланзапин.
Гипергликемия и сахарный диабет
Отмечается более высокая распространенность сахарного диабета у пациентов с шизофренией. Очень редко отмечались случаи гипергликемии, развития сахарного диабета или обострения ранее существовавшего сахарного диабета, кетоацидоза и диабетической комы. Не установлена причинная взаимосвязь между антипсихотическими ЛС и этими состояниями. Рекомендуется клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом или с факторами риска его развития.
Изменения уровня липидов
При изменении уровней липидов на фоне приема оланзапина следует назначать соответствующее лечение, особенно у пациентов с дислипидемией или факторами риска развития нарушений жирового обмена.
Антихолинергическая активность\0009
Несмотря на то, что оланзапин in vitro имеет антихолинергическую активность, вследствие ограниченности клинического опыта применения оланзапина у пациентов с сопутствующими заболеваниями, рекомендуется осторожность при назначении этого препарата пациентам с гипертрофией предстательной железы, паралитической кишечной непроходимостью и другими аналогичными состояниями.
Функция печени
Особая осторожность необходима при повышении активности печеночных трансаминаз, АЛТ и/или АСТ у пациентов с печеночной недостаточностью или получающих лечение потенциально гепатотоксичными ЛС. Требуется наблюдение за пациентом и, при необходимости, снижение дозы. При выявлении гепатита (в том числе гепатоцеллюлярного, холестатического или смешанного поражения печени) прием оланзапина следует прекратить.
Нейтропения
Оланзапин следует применять с осторожностью у пациентов со снижением числа лейкоцитов в том числе нейтрофилов; с признаками угнетения или токсического нарушения функции костного мозга под воздействием ЛС (в анамнезе); с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, радио- или химиотерапией (в анамнезе); с гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием. Нейтропения часто наблюдается при сочетанном применении оланзапина и вальпроата.
Применение оланзапина у больных с клозапинзависимой нейтропенией или агранулоцитозом (в анамнезе) не сопровождалось рецидивами указанных нарушений.
Прекращение приема препарата
При резком прекращении приема оланзапина в очень редких случаях (<0,01%) были зарегистрированы острые симптомы, например, бессонница, тремор, тревога, тошнота или рвота.
Интервал QT
Как и в случае применения других антипсихотических препаратов, во время курса лечения оланзапином следует соблюдать осторожность, если этот препарат назначается одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QTc, особенно у пожилых пациентов, пациентов с синдромом врожденного удлинения QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией, гипомагнезиемией или удлинением QT в семейном анамнезе.
Следует избегать одновременного применения других нейролептиков или лекарственных средств, также удлиняющих интервал QT или вызывающих гипокалиемию.
Тромбоэмболия
Совпадение во времени приема оланзапина и тромбоэмболии вен зарегистрировано в редких случаях (менее 0,01%). Причинная связь симптомов тромбоэмболии вен и приемом оланзапина не установлена. Однако поскольку больные шизофренией часто имеют приобретенные факторы риска тромбоэмболии вен, следует выявлять все возможные факторы риска тромбоэмболии вен, например, неподвижность пациентов, и принимать профилактические меры.
Судорожные припадки
Оланзапин следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе судорожные припадки или подвергающихся воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности. Судорожные припадки у пациентов, получающих оланзапин, наблюдаются редко. В большинстве этих случаев зарегистрированы судорожные припадки в анамнезе или факторы риска судорожных припадков.
Поздняя дискинезия
При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется снижение дозы или отмена оланзапина. Симптомы поздней дискинезии могут нарастать или манифестировать после отмены препарата.
Ортостатическая гипотензия
В клинических испытаниях оланзапина ортостатическая гипотензия нечасто наблюдалась у пожилых пациентов. Как и в случае приема других антипсихотических препаратов, рекомендуется периодически измерять АД пациентам старше 65 лет.
Применение в педиатрии
Оланзапин не рекомендуется применять при лечении детей и подростков. Исследования, проведенные у пациентов в возрасте 13-17 лет, выявили различные нежелательные реакции, в том числе увеличение массы тела, изменение параметров метаболизма и повышение уровня пролактина. Долгосрочные исходы этих явлений не были изучены и остаются неизвестными.
Лактоза
Этот препарат содержит лактозу, поэтому его не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, наследственным дефицитом лактазы саами или глюкозо-галактозная мальабсорбции.
Следует соблюдать осторожность при применении оланзапина в сочетании с другими препаратами центрального действия и этанолом.
Влияние на управление транспортными средствами и механизмами
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Передозировка
Симптомы: тахикардия, возбуждение/агрессивность, расстройство артикуляции, экстрапирамидные нарушения, угнетение сознания различной степени тяжести (от седативного эффекта до комы), делирий, судороги, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирация, повышение или снижение АД, аритмии, остановка сердца и дыхания.
Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза с благоприятным исходом (выживание) - 1500 мг.
Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, симптоматическое лечение, поддержание функции дыхания.
Не следует применять симпатомиметики (в т.ч. норадреналин, допамин), которые являются агонистами бета-адренорецепторов (стимуляция этих рецепторов может усугублять снижение АД). Тщательное медицинское наблюдение и мониторирование следует продолжать до выздоровления пациента.
Показания
Шизофрения (обострение, поддерживающая и длительная противорецидивная терапия).
Биполярное аффективное расстройство (монотерапия или в комбинации с препаратами Li+ или вальпроевой кислотой): острые маниакальные или смешанные эпизоды с/без психотических проявлений и с/без быстрой смены фаз.
Рецидив биполярного расстройства и профилактика рецидивов биполярного расстройства (при эффективности препарата при лечении маниакальной фазы).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из компонентов препарата. Закрытоугольная глаукома. Психозы и/или нарушения поведения связанные с деменцией. Период лактации. Детский возраст (до 18 лет из-за недостаточности клинических данных). Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).
С осторожностью
Печеночная недостаточность, почечная недостаточность, гиперплазия предстательной железы, эпилепсия, судорожный синдром в анамнезе, миелосупрессия (в т.ч. лейкопения, нейтропения), миелопролиферативные заболевания, гиперэозинофильный синдром, паралитическая кишечная непроходимость, беременность, кардиоваскулярные и цереброваскулярные заболевания или другие состояния, предрасполагающие к артериальной гипотензии, врожденное увеличение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) (увеличение корригированного-интервала QT (QTc) на ЭКГ), или при наличии условий, потенциально способных вызвать увеличение интервала QT (например, одновременное назначение препаратов, удлиняющих интервал QT, застойная сердечная недостаточность, гипокалиемия, гипомагниемия), пожилой возраст, а также одновременный прием других лекарственных средств центрального действия; иммобилизация.
Беременность и период лактации
Строго контролируемых клинических исследований безопасности применения оланзапина при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери значительно превышает потенциальный риск для плода.
Оланзапин может выделяться с грудным молоком. Не рекомендуется кормление грудью на фоне терапии препаратом ЭГОЛАНЗА
Лекарственное взаимодействие
Индукторы или ингибиторы изофермента CYP1A2 могут изменять метаболизм оланзапина.
Индукторы изофермента CYP1A2: клиренс оланзапина повышается у курящих пациентов и при одновременном применении карбамазепина, что приводит к снижению концентрации оланзапина в плазме крови. Может потребоваться повышение дозы препарата.
Ингибиторы изофермента CYP1А2: флувоксамин значительно подавляет метаболизм оланзапина. Снижая клиренс оланзапина, повышает Cmax оланзапина у некурящих женщин на 54% и на 77% - у курящих мужчин, AUC - на 52% и 108% соответственно, поэтому у пациентов принимающих флувоксамин или любой другой ингибитор изофермента CYP1А2 (например, ципрофлоксацин) следует рассмотреть возможность применения более низкой начальной дозы оланзапина.
Активированный уголь снижает биодоступность оланзапина на 50-60% и его следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после оланзапина.
Флуоксетин (ингибитор CYP2D6), а также однократный прием антацидных препаратов (алюминия или магния) или циметидина, не оказывали значительного влияния на фармакокинетику оланзапина.
Этанол не влиял на фармакокинетику оланзапина в равновесном состоянии, однако, прием этанола совместно с оланзапином может сопровождаться усилением фармакологических эффектов оланзапина (седативного действия).
Оланзапин незначительно подавляет процесс образования глюкуронида вальпроевой кислоты (основной путь метаболизма). Вальпроевая кислота незначительно влияет на метаболизм оланзапина. Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между оланзапином и вальпроевой кислотой маловероятно.
Необходима осторожность при применении оланзапина с препаратами, удлиняющими интервал QTc (амитриптилином, хлорпромазином, дроперидолом, тиоридазином, пимозидом, хинидином, прокаинамидом, соталолом, эфедрином, адреналином, тербуталином, эритромицином, триметопримом/сульфаметоксазолом, кетоконазолом, флуконазолом и др.), нарушающими электролитный баланс или тормозящими метаболизм оланзапина в печени.
Одновременное применение оланзапина и антипаркинсонических препаратов у пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется.
Оланзапин проявляет антагонизм в отношении дофамина и, теоретически, может подавлять действие леводопы и агонистов дофамина.
Оланзапин не подавляет основные изоферменты CYP450 in vitro (например, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4), клинически значимое взаимодействие маловероятно. Не обнаружено подавления метаболизма следующих активных веществ: трициклических антидепрессантов (представляющих в основном путь CYP2D6), варфарина (CYP2C9), теофиллина (CYP1A2) или диазепама (CYP3A4 и 2C19).
Не выявлено взаимодействия при одновременном применении с литием или бипериденом
(8037)
Дозування
Внутрішньо, незалежно від прийому їжі, одноразово - 5-20 мг/добу. При шизофренії у дорослих рекомендована початкова доза - 10 мг/добу. При гострої манії пов'язаної з біполярними розладами у дорослих - 15 мг/добу (1 раз) в якості монотерапії або 10 мг/добу (1раз) в комбінації з препаратами Li+ або вальпроєвою кислотою (підтримуюча терапія в тій же дозі). Профілактика рецидивів біполярного розладу: рекомендована початкова доза становить 10 мг на день. Пацієнтам, які раніше отримували оланзапін для лікування маніакального епізоду, слід��ует продовжувати лікування в тій же дозі для профілактики рецидиву. При наявності нового маніакального, змішаного або депресивного епізоду прийом оланзапина слід продовжувати (при необхідності уточнюючи дозу); при наявності клінічних показань слід додатково призначити препарати для усунення розладів настрою. При лікуванні шизофренії, маніакального епізоду, а також для профілактики рецидивів біполярного розладу, добову дозу можна згодом коригувати в межах від 5 до 20 мг з урахуванням клінічного стану виз��етног пацієнта. Корекція дози понад значення, рекомендованого в якості початкової дози рекомендується лише після ретельного клінічного аналізу, і має, як правило, відбуватися з інтервалами не менше 24 год. Перед припиненням прийому оланзапина слід поступово знижувати дозу. Максимальна добова доза оланзапина 20 мг. Літні пацієнти Більш низька початкова доза (5 мг в день) не обов'язкова для всіх пацієнтів, але можлива для пацієнтів у віці 65 років і старше при наявності клінічних показань. Порушення функції нирок і/або печінки Для таких пацієнтів може знадобитися зниження початкової дози (до 5 мг на добу). При помірній печінковій недостатності (цироз, клас А або В за Чайлд-П'ю) слід призначати початкову дозу 5 мг і підвищувати її з обережністю. Підлогу Жінкам слід призначати препарат у тих же дозах, що і чоловікам. Курці Курцям слід призначати препарат у тих же дозах, що і некурящим пацієнтам. При наявності більш ніж одного фактора, здатного викликати уповільнення метаболізму (жіноча стать, літній вік, некурящі пацієнти), слід��ует розглянути необхідність зниження початкової дози до 5 мг/добу. При необхідності можливе подальше збільшення дози з обережністю.
Лікарська форма
Довгасті двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, без або майже без запаху, з рискою на одному боці і гравіруванням Е 402 на іншій стороні таблеткиСклад
: Діюча речовина: 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг і 20 мг оланзапина (у формі 7,03 мг, 10,55 мг, 14,06 мг, 21,09 мг і 28,12 мг оланзапина дигідрохлориду тригідрату, відповідно, у кожній таблетці, вкритій плівковою оболонкою). Допоміжні речовини: ядро: целюлоза мікрокристалічна (40,99/61,48/81,97/122,96/163,94 мг), лактози моногідрат (40,98/61,47/81,97/122,95/163,94 мг), гипролоза (гідроксипропілцелюлоза) (5,0/7,5/10,0/15,0/20,0 мг), кросповідон (5,0/7,5/10,0/15,0/20,0 мг), магнію стеарат (1,0/1,5/2,0/3,0/4,0 мг). Оболонка: гіпромелоза (1,4/1,9/2,4/3,1/3,8 мг), барвник хіноліновий жовтий (0,014/0,019/0,023/0,031/0,038 мг), опадрай Y-1-7000 білий (2,79/3,78/4,68/6,27/7,66 мг): гіпромелоза (62,5 %), титану діоксид (31,25 %), макрогол 400 (6,25 % мг).Фармакологічна дія
Оланзапін є антипсихотичним засобом (нейролептиком) з широким спектром фармакологічних впливу на ряд рецепторних систем.
Має спорідненість з серотониновыми (5-HT2A/C, 5HT3, 5HT6), дофаміновими (D1, D2, D3, D4, D5), мускариновими (M1-5), з адренергічними (альфа1) та гістаміновими (H1) рецепторами.
Виявлений антагонізм до серотонінових (5HT), дофаминовым і холінергічними рецепторами. Володіє більш вираженою спорідненістю і активністю відносно 5HT2 серотонінових рецепторів, порівняно з дофаміновими D2 рецепторами.
Селективно зменшує збудливість мезолімбічних (A10) дофамінергічних ній��онів, чинить незначну дію на стриарные (A9) нервові шляхи, які беруть участь у регуляції моторних функцій. Знижує умовний захисний рефлекс у більш низьких дозах, ніж дози, що спричиняють каталепсію. Посилює противотревожный ефект при проведенні «анксіолітичного» тесту. Достовірно знижує продуктивну (у т. ч. марення, галюцинації) і негативну симптоматикуФармакокінетика
Оланзапін добре всмоктується після прийому всередину. Cmax) після перорального прийому досягається через 5-8 ч. Їжа не впливає на всмоктування препарату.
При��мо в діапазоні доз 1-20 мг концентрація в плазмі змінюється лінійно, пропорційно дозі.
При концентрації в плазмі - 7-1000 нг/мл зв'язок з білками - 93%; в основному з альбуміном і альфа1-кислим глікопротеїном.
Метаболізується в печінці шляхом кон'югації і окислення. Основний циркулюючий метаболіт - 10-N-глюкуронід, який не проникає через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ).
Ізоферменти CYP1A2 і CYP2D6 цитохрому Р450 беруть участь в утворенні N-дезметил і 2-гідроксиметил метаболітів оланзапина.
Основна фармакологічна активність препарата обумовлена оланзапином, активність його метаболітів виражена значно менше.
Виводиться нирками - 57% (в основному у вигляді метаболітів).
У здорових добровольців після прийому всередину час напіввиведення T1/2 оланзапина становить 33 год (21-54 год), а середній плазмовий кліренс - 26 л/год (12-47 л/год).
Час напіввиведення оланзапина може змінюватися в залежності від віку та статі, а так само статусу куріння: некурці (кліренс – 18,6 л/год, T1/2 – 38,6 год), що палять (кліренс – 27,7 л/год, T1/2 - 30.4 год), жінки (кліренс – 18,9 л/год, T1/2 – 36,7 год), чоловіки (клиренз – 27,3 л/год, T1/2 – 32,3 год), пацієнти 65 років і старше (кліренс – 17,5 л/год, T1/2 – 51,8 год), пацієнти до 65 років (кліренс – 18,2 л/год, T1/2 – 33,8 год).
Ступінь змін T1/2 і плазмового кліренсу під впливом кожного з зазначених факторів значно поступається ступеня індивідуальних відмінностей цих показників.
Достовірних відмінностей між середніми значеннями T1/2 і плазмового кліренсу оланзапина у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок і у осіб з нормальною функцією нирок не встановлено.Побічні дії
Частота побічних ефектів, зазначених при прийом препарату, наведена у відповідності з класифікацією ВООЗ: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100 і < 1/10), нечасто (>1/1000 і < 1/100), рідко (> 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (<1/10000), включаючи окремі повідомлення.
З боку нервової системи: дуже часто – сонливість; часто – запаморочення, акатизія, паркінсонізм, астенія, дискінезія; рідко - судомний синдром (частіше на тлі судомного синдрому в анамнезі); дуже рідко - дистонія (включаючи окулогирний криз) і пізню дискінезію. Дуже рідко може розвинутися злоякісний нейролептичний сінд��ом (ЗНС). Клінічними проявами ЗНС є підвищення температури, ригідність м'язів, зміна психічного стану, нестабільність вегетативних функцій (непостійні рівні частоти серцевих скорочень і артеріального тиску, тахікардія, пітливість, серцева аритмія). Додатковими ознаками можуть бути підвищення рівнів креатинфосфокінази, міоглобінурія (рабдоміоліз) і гостра ниркова недостатність. При розвитку у пацієнта симптомів і ознак ЗНС або появі незрозумілою лихоманки без додаткових клінічних проявів ЗНС необхідно відмінити всі антипсихотичні засоби, в тому числі оланзапін.
При різкій відміні препарату дуже рідко відзначені такі симптоми, як підвищене потовиділення, безсоння, тремор, тривога, нудота або блювання.
З боку серцево-судинної системи: часто – артеріальна гіпотензія (у тому числі ортостатична); нечасто – брадикардія з колапсом або без; дуже рідко - збільшення інтервалу QTc на ЕКГ, шлуночкова тахікардія/фібриляція і раптова смерть, дуже рідко - тромбоемболія (включаючи емболію легоч��х артерій, тромбоз глибоких вен).
З боку травної системи: часто – транзиторні антихолінергічні ефекти, у тому числі запор і сухість слизової оболонки порожнини рота; рідко – гепатит; дуже рідко – панкреатит.
З боку обміну речовин: дуже часто – збільшення маси тіла; часто - підвищення апетиту, гіпертригліцеридемія; дуже рідко – гіперглікемія та/або декомпенсація цукрового діабету, іноді виявляється кетоацидозом або комою, включаючи летальний результат; гіперхолестеринемія, гіпотермія.
Зі сторіни травної системи: часто – транзиторне, безсимптомне підвищення активності «печінкових» трансаміназ (аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), особливо на початку терапії; рідко – гепатит (у тому числі гепатоклеточное, холестатическое чи змішане ураження печінки).
З боку органів кровотворення: часто – еозинофілія; рідко – лейкопенія; дуже рідко – тромбоцитопенія, нейтропенія.
З боку опорно-рухового апарату: дуже рідко – рабдоміоліз.
З боку сечостатевої системи: оч��нь рідко – затримка сечі, пріапізм.
З боку шкірних покривів: рідко – шкірний висип, рідко – реакції фотосенсибілізації; дуже рідко – алопеція.
Алергічні реакції: рідко – шкірний висип; дуже рідко – анафілактоїдні реакції, ангіоневротичний набряк, шкірний свербіж або кропив'янка.
Інші: часто – астенія, периферичні набряки; дуже рідко – синдром «відміни».
Лабораторні показники: дуже часто – гіперпролактинемія, але клінічні прояви (наприклад, гінекомастія, галакторея та збільшення молочних залоз) - рідко. У більшості пацієнтів рівень пролактину спонтанно нормализовывался без відміни терапії. Рідко - транзиторне, асимптоматическое підвищення активності АЛТ, АСТ. Нечасто – підвищення активності креатинфосфокінази (КФК); дуже рідко – підвищення активності лужної фосфатази (ЛФ) і загального білірубіну. В поодиноких випадках спостерігалося підвищення концентрації глюкози в плазмі крові, тригліцеридів, холестерину, асимптоматична еозинофілія.
У літніх пацієнтів з деменцією зареєстрована в дослідженнях велика частота смер��їй і цереброваскулярних порушень (інсульт, транзиторні ішемічні атаки). Дуже частими в цієї категорії пацієнтів були порушення ходи та падіння. Також часто спостерігалися пневмонія, підвищення температури тіла, летаргія, еритема, зорові галюцинації та нетримання сечі.
Серед пацієнтів з лікарськими (на тлі прийому агоністів дофаміну) психозами на фоні хвороби Паркінсона часто реєструвалися погіршення паркинсонической симптоматики і розвиток галюцинацій.
Є дані про розвиток нейтропенії (4,1 %) на тлі комбікомбінованої терапії з вальпроєвою кислотою у пацієнтів з біполярною манією. Одночасна терапія з вальпроєвою кислотою або літієм сприяє збільшенню частоти (більше 10 %) тремору, сухості слизової оболонки порожнини рота, підвищення апетиту або збільшення маси тіла. Також реєструвалися порушення мовлення (від 1 до 10 %).Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Під час прийому антипсихотичних препаратів поліпшення клінічного стану пацієнтів може відбутися протягом декількох днів або тижнів. Протягом цього периода пацієнти потребують ретельного спостереження.
Психоз та/або порушення поведінки, пов'язані з деменцією
Оланзапін не дозволений до застосування для лікування психозу і/або порушень поведінки, пов'язаних з деменцією, цей препарат не рекомендується застосовувати у таких пацієнтів з-за підвищеної смертності та ризику порушення мозкового кровообігу.
При прийомі оланзапина у літніх пацієнтів з психозом на тлі деменції відзначалися цереброваскулярні порушення (інсульт, транзиторна ішемічна атака), включаючи летальні ісходи. Дані пацієнти мали попередні фактори ризику (цереброваскулярні порушення (в анамнезі), транзиторні ішемічні атаки, артеріальну гіпертензію, паління), а також супутні захворювання та/або прийом ЛЗ, з часу пов'язані з церебро-васкулярными порушеннями.
Застосування оланзапина не рекомендується для лікування психозів, пов'язаних з прийомом агоністів дофаміну, у пацієнтів з хворобою Паркінсона.
Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС)
При лікуванні нейролептиками (у т. ч. оланзапином) може раз��иться злоякісний нейролептичний синдром. Клінічними проявами ЗНС є підвищення температури, ригідність м'язів, зміна психічного стану, нестабільність вегетативних функцій (непостійні рівні частоти серцевих скорочень і артеріального тиску, тахікардія, пітливість, серцева аритмія). Додатковими ознаками можуть бути підвищення рівнів креатинфосфокінази, міоглобінурія (рабдоміоліз) і гостра ниркова недостатність. При розвитку у пацієнта симптомів і ознак ЗНС або появі незрозумілою ��ихорадки без додаткових клінічних проявів ЗНС необхідно відмінити всі антипсихотичні засоби, в тому числі оланзапін.
Гіперглікемія і цукровий діабет
Відзначається більш висока поширеність цукрового діабету у пацієнтів з шизофренією. Дуже рідко відмічались випадки гіперглікемії, розвитку цукрового діабету або загострення раніше існуючого цукрового діабету, кетоацидозу та діабетичної коми. Не встановлено причинний взаємозв'язок між антипсихотичними ЛЗ і цими станами. Рекомендується клинический моніторинг пацієнтів з цукровим діабетом або з факторами ризику його розвитку.
Зміни рівня ліпідів
При зміні рівнів ліпідів на тлі прийому оланзапина слід призначати відповідне лікування, особливо у пацієнтів з дислипидемией або факторами ризику розвитку порушень жирового обміну.
Антихолинергическая активність\0009
Незважаючи на те, що оланзапін in vitro має антихолинергическую активність, внаслідок обмеженості клінічного досвіду застосування оланзапина у пацієнтів з супутніми заболеваниями, рекомендується обережність при призначенні цього препарату пацієнтам з гіпертрофією простати, паралітичною кишковою непрохідністю та іншими аналогічними станами.
Функція печінки
Особлива обережність необхідна при підвищенні активності печінкових трансаміназ, АЛТ і/або АСТ у пацієнтів з печінковою недостатністю або отримують лікування потенційно гепатотоксичними ЛЗ. Потрібен нагляд за пацієнтом та, при необхідності, зниження дози. При виявленні гепатиту (в тому числі гепатоцелл��лярного, холестатичного або змішаного ураження печінки) прийом оланзапина слід припинити.
Нейтропенія
Оланзапін слід застосовувати з обережністю у пацієнтів зі зниженням числа лейкоцитів у тому числі нейтрофілів; з ознаками пригнічення або токсичного порушення функції кісткового мозку під впливом ЛЗ (в анамнезі); з пригніченням функції кісткового мозку, обумовленого супутнім захворюванням, радіо - або хіміотерапією (в анамнезі); з гиперэозинофилией або миелопролиферативным захворюванням. Нейтропенія часто ��аблюдается при одночасному застосуванні оланзапина і вальпроату.
Застосування оланзапина у хворих з клозапинзависимой нейтропенією або агранулоцитозом (в анамнезі) не супроводжувалося рецидивами зазначених порушень.
Припинення прийому препарату
При різкому припиненні прийому оланзапина в дуже рідкісних випадках (<0,01%) були зареєстровані гострі симптоми, наприклад, безсоння, тремор, тривога, нудота або блювання.
Інтервал QT
Як і в разі застосування інших антипсихотичних препаратів, під час курсу варт��ня оланзапином слід дотримуватися обережності, якщо препарат призначається одночасно з препаратами, що подовжують інтервал QTc, особливо у літніх пацієнтів, пацієнтів з синдромом вродженої подовження QT, застійною серцевою недостатністю, гіпертрофією серця, гіпокаліємією, гипомагнезиемией або подовженням QT в сімейному анамнезі.
Слід уникати одночасного застосування інших нейролептиків або лікарських засобів, також подовжують інтервал QT або викликають гіпокаліємію.
Тромбоемболія
Збіг у�� часу прийому оланзапина і тромбоемболії вен зареєстровано в поодиноких випадках (менше 0,01%). Причинний зв'язок симптомів тромбоемболії вен і прийомом оланзапина не встановлена. Однак оскільки хворі шизофренією часто мають набуті фактори ризику тромбоемболії вен, слід виявляти всі можливі фактори ризику тромбоемболії вен, наприклад, нерухомість пацієнтів, і приймати профілактичні заходи.
Судомні напади
Оланзапін слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які мають в анамнезі судомні напади ічи піддаються впливу факторів, що знижують поріг судомної готовності. Судомні напади у пацієнтів, які отримують оланзапін, спостерігаються рідко. У більшості цих випадків зареєстровані судомні напади в анамнезі або фактори ризику судомних нападів.
Пізня дискінезія
При розвитку ознак пізньої дискінезії рекомендується зниження дози або відміна оланзапина. Симптоми пізньої дискінезії можуть наростати або маніфестувати після відміни препарату.
Ортостатична гіпотензія
У клинич��ських випробуваннях оланзапина ортостатична гіпотензія, нечасто спостерігалася у літніх пацієнтів. Як і у разі прийому інших антипсихотичних препаратів, рекомендується періодично вимірювати АТ пацієнтам старше 65 років.
Застосування в педіатрії
Оланзапін не рекомендується застосовувати при лікуванні дітей і підлітків. Дослідження, проведені у пацієнтів у віці 13-17 років, виявили різні небажані реакції, в тому числі збільшення маси тіла, зміна параметрів метаболізму і підвищення рівня пролактину. Долгосрочні наслідки цих явищ не були вивчені та залишаються невідомими.
Лактоза
Цей препарат містить лактозу, тому його не слід призначати пацієнтам з рідкісними спадковими порушеннями толерантності до галактози, спадковим дефіцитом лактази саамі або глюкозо-галактозна мальабсорбції.
Слід дотримуватися обережності при застосуванні оланзапина в поєднанні з іншими препаратами центральної дії і етанолом.
Вплив на керування транспортними засобами і механізмами
У період лечения необхідно дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом і заняттях потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.
Передозування
Симптоми: тахікардія, збудження/агресивність, розлад артикуляції, екстрапірамідні порушення, пригнічення свідомості різного ступеня тяжкості (від седації до коми), делірій, судоми, злоякісний нейролептичний синдром, пригнічення дихання, аспірація, підвищення або зниженняня артеріального тиску, аритмії, зупинка серця і дихання.
Мінімальна доза при гострому передозуванні з летальним результатом становила 450 мг, максимальна доза із сприятливим результатом (виживання) - 1500 мг.
Лікування: промивання шлунка, призначення активованого вугілля, симптоматичне лікування, підтримка функції дихання.
Не слід застосовувати симпатоміметики (у т. ч. норадреналін, допамін), які є агоністами бета-адренорецепторів (стимуляція цих рецепторів може посилювати зниження артеріального тиску). Ретельне медичне спостереження і мон��торирование слід продовжувати до одужання пацієнта.Свідчення
Шизофренія (загострення, підтримуюча та тривала протирецидивна терапія).
Біполярний афективний розлад (монотерапія або у комбінації з препаратами Li+ або вальпроєвою кислотою): гострі маніакальні або змішані епізоди з/без психотичних проявів та з/без швидкої зміни фаз.
Рецидив біполярного розладу і профілактика рецидивів біполярного розладу (при ефективності препарату при лікуванні маніакальної фази).Противопоказа��ія
Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якого з компонентів препарату. Закритокутова глаукома. Психози та/або порушення поведінки пов'язані з деменцією. Період лактації. Дитячий вік (до 18 років через недостатність клінічних даних). Непереносимість лактози, дефіциту лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція (препарат містить лактозу).
З обережністю
Печінкова недостатність, ниркова недостатність, гіперплазія передміхурової залози, епілепсія, судомний синдром в анамнезе, мієлосупресія (у т. ч. лейкопенія, нейтропенія), мієлопроліферативні захворювання, гиперэозинофильный синдром, паралітична кишкова непрохідність, вагітність, кардіоваскулярні та цереброваскулярні захворювання або інші стани, що призводять до артеріальної гіпотензії, вроджене подовження інтервалу QT на електрокардіограмі (ЕКГ) (збільшення корригированного-інтервалу QT (QTc) на ЕКГ), або при наявності умов, потенційно здатних викликати збільшення інтервалу QT (наприклад, одночасне призначення препаратів, подовжующих інтервал QT, застійна серцева недостатність, гіпокаліємія, гіпомагніємія), літній вік, а також одночасний прийом інших лікарських засобів центральної дії; іммобілізація.
Вагітність і період лактації
Суворо контрольованих клінічних досліджень безпеки застосування оланзапина при вагітності не проводилося. Застосування можливе тільки у випадках, коли очікувана користь для матері значно перевищує потенційний ризик для плода.
Оланзапін може виділятися з грудным молоком. Не рекомендується годування груддю на фоні терапії препаратом ЭГОЛАНЗАЛікарська взаємодія
Індуктори або інгібітори ізоферменту CYP1A2 можуть змінювати метаболізм оланзапина.
Індуктори ізоферменту CYP1A2: кліренс оланзапина підвищується у пацієнтів-курців та при одночасному застосуванні карбамазепіну, що призводить до зниження концентрації оланзапина в плазмі крові. Може знадобитися підвищення дози препарату.
Інгібітори ізоферменту CYP1A2: флувоксамін значно пригнічує метаболізм оланзапина. Снижа кліренс оланзапина, підвищує Cmax оланзапина у некурящих жінок на 54% і на 77% у чоловіків-курців, AUC - на 52% та 108% відповідно, тому у пацієнтів приймають флувоксамін або будь-який інший інгібітор ізоферменту CYP1A2 (наприклад, ципрофлоксацин) слід розглянути можливість застосування більш низької початкової дози оланзапина.
Активоване вугілля знижує біодоступність оланзапина на 50-60% і його слід приймати не менш ніж за 2 години до або через 2 години після оланзапина.
Флуоксетин (інгібітор CYP2D6), а також одноразовий прийом антацидных препаратів (алюмінію або магнію) або циметидину, не чинили значного впливу на фармакокінетику оланзапина.
Етанол не впливав на фармакокінетику оланзапина в рівноважному стані, однак, прийом етанолу спільно з оланзапином може супроводжуватися посиленням фармакологічних ефектів оланзапина (седативної дії).
Оланзапін незначно пригнічує процес утворення глюкуроніду вальпроєвої кислоти (основний шлях метаболізму). Вальпроєва кислота незначно впливає на метаболізм оланзапина. Клинич��скі значуще фармакокінетична взаємодія між оланзапином і вальпроєвою кислотою малоймовірно.
Необхідна обережність при застосуванні оланзапина з препаратами, що подовжують інтервал QTc (амітриптиліном, хлорпромазином, дроперидолом, тиоридазином, пімозидом, хінідином, прокаїнамідом, соталолом, ефедрином, адреналіном, тербуталином, еритроміцином, триметопримом/сульфаметоксазолом, кетоконазолом, флуконазолом та ін), що порушують електролітний баланс або гальмують метаболізм оланзапина в печінці.
Одночасне п��именение оланзапина і антипаркинсонических препаратів у пацієнтів з хворобою Паркінсона та деменцією не рекомендується.
Оланзапін виявляє антагонізм щодо дофаміну і, теоретично, може пригнічувати дію леводопи та агоністів дофаміну.
Оланзапін не пригнічує основні ізоферменти CYP450 in vitro (наприклад, 1А2, 2D6, 2C9, 2С19, 3A4), клінічно значуща взаємодія малоймовірно. Не виявлено пригнічення метаболізму таких активних речовин: трициклічних антидепресантів (які представляють, в основному, шлях CYP2D6), варфарину (CYP2C9), теофіліну (CYP1A2) або діазепаму (CYP3A4 та 2С19).
Не виявлено взаємодії при одночасному застосуванні з літієм або бипериденом
